• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    骨肉瘤相關(guān)分子機(jī)制研究進(jìn)展

    2017-02-27 01:51:20張明胡向陽(yáng)杜遠(yuǎn)立
    海南醫(yī)學(xué) 2017年11期
    關(guān)鍵詞:癌基因成骨細(xì)胞分化

    張明,胡向陽(yáng),杜遠(yuǎn)立

    (三峽大學(xué)人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院骨科,湖北宜昌443000)

    骨肉瘤相關(guān)分子機(jī)制研究進(jìn)展

    張明,胡向陽(yáng),杜遠(yuǎn)立

    (三峽大學(xué)人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院骨科,湖北宜昌443000)

    骨肉瘤是臨床常見(jiàn)的骨科惡性腫瘤之一,其侵襲力強(qiáng),可早期轉(zhuǎn)移,預(yù)后差。近年來(lái),對(duì)于骨肉瘤的相關(guān)信號(hào)通路及分子機(jī)制研究愈發(fā)收到學(xué)者的重視,且對(duì)于信號(hào)通路、分子機(jī)制的研究也為骨肉瘤的治療提供了更多的可能。本文主要從細(xì)胞信號(hào)通路,抑癌基因、癌基因表達(dá)失衡,成骨細(xì)胞分化缺陷三部分介紹骨肉瘤相關(guān)分子機(jī)制研究進(jìn)展。

    骨肉瘤;分子機(jī)制;信號(hào)通路;癌基因

    骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是青少年中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。隨著新輔助化療、手術(shù)治療及綜合治療的不斷進(jìn)步,骨肉瘤5年生存率已達(dá)到60%~70%,但由于骨肉瘤細(xì)胞侵襲力強(qiáng),早期就可經(jīng)血運(yùn)轉(zhuǎn)移,且易產(chǎn)生耐藥,其5年生存率僅為50%,預(yù)后較差,病死率較高。雖然導(dǎo)致骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制尚未完全闡明,但不斷有報(bào)道顯示胞內(nèi)信號(hào)通路異常,癌基因、抑癌基因表達(dá)失衡及成骨細(xì)胞分化缺陷在骨肉瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用,本文就上述內(nèi)容做一綜述。

    1 細(xì)胞信號(hào)通路異常

    當(dāng)細(xì)胞受到某種胞外刺激后,需要將這一刺激產(chǎn)生的信息傳入胞內(nèi),致使細(xì)胞依據(jù)刺激產(chǎn)生的信息做出一定反應(yīng),這一傳遞信息的路徑稱之為細(xì)胞信號(hào)通路。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常在骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到了非常重要的作用。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)信號(hào)軸在青少年時(shí)期骨發(fā)育階段與骨肉瘤關(guān)系密切。正常的IGF信號(hào)軸由胰島素樣生長(zhǎng)因子配體激活I(lǐng)GF-1受體(IGF-1R)后,激活的IGF-1R可以刺激細(xì)胞增殖、蛋白合成、葡萄糖代謝,同時(shí)還能抑制細(xì)胞凋亡[1]。最近研究發(fā)現(xiàn)IGF信號(hào)軸調(diào)控缺失與腫瘤的轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)聯(lián)[2]。Jentzsch等[3]和Wang等[4]研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后較差的骨肉瘤患者中,其IGF-1與IGF-1R表達(dá)量增高。此外,Shimizu等[5]在研究中還發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長(zhǎng)因子2 (IGF-2)可以通過(guò)一種自噬休眠狀態(tài)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥,使細(xì)胞不被化療藥物殺傷。IGF信號(hào)軸下游媒介,如IGF、胰島素信號(hào)通路、胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)的分化都非常重要。報(bào)道顯示,在OS中,IGF結(jié)合蛋白(IGF binding proteins,IGFBPs)通過(guò)IGF依賴、IGF非依賴性機(jī)制調(diào)節(jié)IGF信號(hào)軸。Contaldo等[6]發(fā)現(xiàn)下調(diào)上述調(diào)控媒介可導(dǎo)致OS細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。IGF結(jié)合蛋白5(IGF binding proteins 5,IGFBP-5)在許多細(xì)胞系中明顯下調(diào)。Luther等[7]和Su等[8]研究顯示,外源性給予IGFBP-5可以通過(guò)多種機(jī)制抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。

    IGF-1R下游信號(hào)經(jīng)由磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)、Ras/MAPK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)通路(reticular activating system,Ras,網(wǎng)狀激活系統(tǒng);mitogen-activated protein kinases,MAPK,絲裂原活化蛋白激酶;extracellular regulated protein kinases,ERK,細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶)傳遞[9]。PI3K/AKT與OS發(fā)病機(jī)制已被證實(shí)有顯著關(guān)聯(lián)。Zhang等[10]研究證實(shí)上調(diào)PI3K/AKT表達(dá),可以促進(jìn)OS細(xì)胞增殖、增強(qiáng)侵襲力,并減少腫瘤細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn),多種分子可促使OS細(xì)胞產(chǎn)生上述改變,包括長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,LncRNA)、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子4(tumor necrosis factor receptor-associated factor 4,TRAF4)、自噬相關(guān)蛋白6(autophagy related protein 6,Beclin-1)[11]。抑制PI3K/AKT活性不僅可減弱腫瘤侵襲力,還可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性[12-13]。陳倩竹等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)下調(diào)異質(zhì)核核糖核蛋白A2/B1(heterogeneous-nuclear ribonucleoprotein A2/ B1,hnRNPA2/B1)表達(dá)能夠抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),其機(jī)制可能涉及Akt信號(hào)通路的調(diào)控。Niu等[15]和Zhu等[16]研究表明Aurora-A、Aurora-B激酶抑制劑可抑制PI3K/AKT活性。周云飛等[17]研究發(fā)現(xiàn)Let-7a/g/i可負(fù)向調(diào)控Aurora-B在骨肉瘤細(xì)胞中的表達(dá)。TAp73抑癌基因p53家族的成員之一。許遵營(yíng)等[18]研究發(fā)現(xiàn)人骨肉瘤中抑癌基因TAp73可與骨肉瘤中自噬相關(guān)因子Beclin1依賴的腫瘤自噬活性上調(diào)有關(guān),檢測(cè)TAp73和Beclin1在人骨肉瘤中的表達(dá)水平可有助于患者臨床預(yù)后判斷。

    Bianchi等[19]研究顯示炎癥及細(xì)胞因子信號(hào)通路與OS發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β,TGF-β)不僅在OS細(xì)胞向腫瘤干細(xì)胞分化中起重要作用,且與腫瘤侵襲、放化療、預(yù)后呈密切關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)研究顯示,腫瘤細(xì)胞中通常能夠發(fā)現(xiàn)自分泌信號(hào)途徑,TGF-β還能通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路增加OS細(xì)胞的遷移能力[21]。同樣,腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)與OS播散有密切關(guān)聯(lián),盡管最近有報(bào)道TNF-α的單克隆抗體抑制劑英夫利昔單抗(Infliximab)在小鼠模型中可以抑制OS細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和肺轉(zhuǎn)移[22]。

    白細(xì)胞介素(IL)是另一類在OS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有重要作用的細(xì)胞因子。Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子IL-32,呈劑量依賴性激活A(yù)KT信號(hào)通路及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶13(matrix metalloproteinase 13,MMP13)的表達(dá),從而增強(qiáng)細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力。TNF-α、IL-1β調(diào)節(jié)OS細(xì)胞中IL-34的表達(dá),IL-34通過(guò)促進(jìn)腫瘤新生血管的形成及召集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生更多TGF-β并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[24-25]。研究也發(fā)現(xiàn),IL-11受體是多種腫瘤患者長(zhǎng)期預(yù)后不良的指標(biāo),其在骨肉瘤患者亦呈過(guò)表達(dá)[26]。

    單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1或CCL2)是可以刺激巨噬細(xì)胞釋放小分子的一類趨化因子,而后者可以召集更多的炎性細(xì)胞來(lái)此維持腫瘤的侵襲性。研究顯示,MCP-1在單核細(xì)胞穿過(guò)血管內(nèi)皮進(jìn)入組織的過(guò)程中發(fā)揮作用[27]。也有學(xué)者研究表明在OS中,MCP-1表達(dá)明顯上調(diào),且能激活A(yù)KT信號(hào)通路。敲除MCP-1基因后,OS細(xì)胞增殖及侵襲能力明顯受限。白細(xì)胞介素、JAK2/STAT3信號(hào)通路等在OS發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了一定作用[28]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明使用JAK2/STAT3抑制劑能夠阻滯OS細(xì)胞生長(zhǎng),Yan等[29]和Liu等[30]在研究中通過(guò)抑制STAT3短發(fā)夾RNA也得到了相類似的結(jié)果。

    2 抑癌基因、癌基因表達(dá)失衡

    癌基因(oncogene)是指其激活后會(huì)引起細(xì)胞癌變的基因,抑癌基因是指在正常細(xì)胞中存在,激活后具有細(xì)胞增殖作用,但缺失或被抑制后期抑癌作用減弱或消失的基因。與其他腫瘤相類似,癌基因、抑癌基因表達(dá)失衡是骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一。與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)的c-Myc是骨肉瘤中研究最廣泛和深入的癌基因之一,其在骨肉瘤中過(guò)表達(dá)量超過(guò)10%。Han等[31]和Wu等[32]在研究中已經(jīng)確認(rèn)c-Myc可以通過(guò)激活MEK-ERK通路和減少細(xì)胞凋亡、增加OS細(xì)胞的侵襲力。有文獻(xiàn)報(bào)道,c-Myc活性被抑制后,OS細(xì)胞增殖、侵襲及細(xì)胞活性減弱[33]。與c-Myc類似,c-Fos也是一種癌基因,其在原發(fā)腫瘤中表達(dá)上調(diào)與腫瘤轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)。Liu等[34]研究表明,在OS等細(xì)胞中通過(guò)下調(diào),c-Fos可以抑制OS細(xì)分化。Walter等[35]在另一項(xiàng)研究中下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的癌基因S100A4,也可以抑制OS細(xì)胞凋亡及分化。

    史繼德等[36]在研究中證實(shí)IRX2(iroquois homebox 2)基因可部分通過(guò)JAK3/STAT5信號(hào)通路調(diào)控骨肉瘤細(xì)胞的增殖。仇超等[37]在研究中發(fā)現(xiàn)抑制ID1基因表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)骨肉瘤的惡性生物學(xué)行為并誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞發(fā)生骨轉(zhuǎn)化。沉默多聚核苷酸激酶/磷酸酶(polynucleotide kinase/phosphatase,PNKP)不僅可以增加骨肉瘤細(xì)胞放射治療的敏感性,使細(xì)胞周期停滯在S期,還能促進(jìn)細(xì)胞凋亡、降低線粒體膜電位水平[38]。癌基因Eag在MG-63細(xì)胞中高表達(dá),其參與骨肉瘤細(xì)胞增殖,且受到p38 MAPK/p53信號(hào)通路的調(diào)控[39];另有報(bào)道特異性沉默Eag1基因、過(guò)表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)可產(chǎn)生協(xié)同抗骨肉瘤作用[40]。

    Yu等[41]研究表明轉(zhuǎn)錄因子MEF2D過(guò)表達(dá)時(shí)可以通過(guò)miRNA作用于細(xì)胞周期G2/M從而抑制細(xì)胞增殖。近期實(shí)驗(yàn)表明,編碼Aurora-A激酶的基因AURKA是一致癌基因,同時(shí)亦是重要的有絲分裂調(diào)節(jié)因子[42]。沉默AURKA或抑制Aurora-A激酶活性不僅通過(guò)引起細(xì)胞超倍體和凋亡,而且在OS耐藥細(xì)胞株中能與傳統(tǒng)化療藥物協(xié)同作用,起到良好的協(xié)同殺傷效果[43]。而OS分子生物學(xué)機(jī)制真正的復(fù)雜性在于,在OS中起作用的癌基因、抑癌基因被不斷報(bào)道。這些新發(fā)現(xiàn)的癌基因、抑癌基因包括:PAK7(p21-activated kinase 7,p21活化激酶7)、E2F2(E2F transcription factor 2,E2F轉(zhuǎn)錄因子2)、SATB1(special AT-rich sequence-binding Protein-1,富含AT序列結(jié)合蛋白1)及一些microRNA(如miRNA-301a)。上述新發(fā)現(xiàn)的癌基因、抑癌基因在OS發(fā)病機(jī)制中的具體作用仍有待深入研究。

    3 成骨細(xì)胞分化缺陷

    骨組織的成型與生長(zhǎng)其實(shí)是骨祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡。而骨肉瘤好發(fā)于青少年原因之一可能是,青少年時(shí)期骨轉(zhuǎn)化水平高,成骨相關(guān)的細(xì)胞分化缺陷容易被放大[44]。成骨細(xì)胞來(lái)源于MSCs,而未分化的骨髓基質(zhì)細(xì)胞具有自我更新及向骨、肌肉、肌腱、脂肪分化的潛力。內(nèi)源性或外源性環(huán)境因素可以影響MSCs向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化。內(nèi)、外微環(huán)境失調(diào)或受到其他刺激(如促腫瘤炎癥細(xì)胞因子)引起細(xì)胞增殖與分化失衡,最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。

    成骨細(xì)胞與骨肉瘤細(xì)胞不僅在細(xì)胞增生性、抗凋亡及其基因表達(dá)譜上有高度相似性,且二者都能表達(dá)堿性磷酸酶(ALP)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)。成骨細(xì)胞系、未分化或侵襲性較小的腫瘤細(xì)胞中存在細(xì)胞分化缺陷。研究發(fā)現(xiàn),在高度侵襲性的OS細(xì)胞中,骨鈣素(OCN)、骨橋蛋白(OPN)表達(dá)量較低,但二者在成熟的成骨細(xì)胞中表達(dá)量較高[45]。OS細(xì)胞可以通過(guò)通過(guò)端粒的替代延長(zhǎng)(alternative lengthening of telomeres,ALT)抗衰老晚期成骨細(xì)胞,而成骨細(xì)胞則不具備這一能力。大多數(shù)終末分化的成骨細(xì)胞因復(fù)制次數(shù)增多而導(dǎo)致端??s短,OS細(xì)胞通過(guò)ALT方式使其保持類干細(xì)胞狀態(tài)及應(yīng)對(duì)外源性刺激。

    骨形成蛋白(BMPs)代表了一類對(duì)OS細(xì)胞刺激因子。一般認(rèn)為BMPs能夠促進(jìn)MSCs向成骨細(xì)胞系分化?,F(xiàn)有報(bào)道證實(shí)BMPs不僅能夠誘導(dǎo)OS細(xì)胞的分化,更能夠增強(qiáng)OS細(xì)胞侵襲性。這主要是因?yàn)檗D(zhuǎn)錄因子Rnux2的低表達(dá)。Runx2能能夠通過(guò)調(diào)節(jié)BMP活性來(lái)阻滯細(xì)胞周期及促進(jìn)細(xì)胞終末分化。然而Martin等[46]研究表明RUNX2基因的過(guò)表達(dá)與骨肉瘤患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān),提示RNUX2的表達(dá)對(duì)成骨細(xì)胞的調(diào)控有密切關(guān)聯(lián)。

    BMPs是通過(guò)Wnt糖蛋白信號(hào)通路發(fā)揮作用。Wnt糖蛋白信號(hào)通路已經(jīng)被證實(shí)能夠發(fā)揮抑制成骨細(xì)胞分化的作用[47]。Wnt信號(hào)通路異常可通過(guò)典型與非典型的β-catenin通路致使細(xì)胞分化及遷移能力增加[48]。除BMPs、Runx2及Wnt外,又不斷發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)OS細(xì)胞分化的蛋白。這些蛋白包括核受體家族的超級(jí)蛋白PPARγ、視黃醇、雌激素等,研究證實(shí)上述蛋白可以抑制細(xì)胞增殖、提高OS細(xì)胞對(duì)凋亡易感性[49]。p21是一種促凋亡細(xì)胞周期調(diào)控因子,調(diào)控成骨細(xì)胞分化及凋亡,核受體激動(dòng)劑-1,25-二羥維生素D3(D3[1,25(OH) 2D3]),通過(guò)上調(diào)能夠p21表達(dá)水平[50]。總結(jié)上述研究不難發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分化缺失在骨肉瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    4 小結(jié)

    綜上所述,骨肉瘤發(fā)病機(jī)制的研究在分子生物學(xué)領(lǐng)域愈發(fā)廣泛和深入,使得未來(lái)對(duì)于骨肉瘤治療有更多的可能。隨著研究的深入,可以更好的理解不同信號(hào)通路與細(xì)胞分化途徑之間的聯(lián)系,也就為發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用的信號(hào)通路、分子提供了可能,進(jìn)而也就能針對(duì)這些信號(hào)通路、分子設(shè)計(jì)出更加高效低毒的抗腫瘤藥物,提高骨肉瘤患者生活質(zhì)量,改善預(yù)后。

    [1]Denduluri SK,Idowu O,Wang Z,et al.Insulin-like growth factor (IGF)signaling in tumorigenesis and the development of cancer drug resistance[J].Genes&Diseases,2015,2(1):13-25.

    [2]Weroha SJ,Haluska P.The insulin-like growth factor system in cancer[J].Endocrinology and metabolism clinics of North America, 2012,41(2):335-350.

    [3]Jentzsch T,Robl B,Husmann M,et al.Worse prognosis of osteosarcoma patients expressing IGF-1 on a tissue microarray[J].Anticancer Research,2014,34(8):3881-3889.

    [4]Wang YH,Han XD,Qiu Y,et al.Increased expression of insulin-like growth factor-1 receptor is correlated with tumor metastasis and prognosis in patients with osteosarcoma[J].Journal of Surgical Oncology,2012,105(3):235-243.

    [5]Shimizu T,Sugihara E,Yamaguchi-Iwai S,et al.IGF2 preserves osteosarcoma cell survival by creating an autophagic state of dormancy that protects cells against chemotherapeutic stress[J].Cancer Research,2014,74(22):6531-6541.

    [6]Contaldo C,Myers TJ,Zucchini C,et al.Expression levels of insulin receptor substrate-1 modulate the osteoblastic differentiation of mesenchymal stem cells and osteosarcoma cells[J].Growth Factors, 2014,32(1):41-52.

    [7]Luther GA,Lamplot J,Chen X,et al.IGFBP5 domains exert distinct inhibitory effects on the tumorigenicity and metastasis of human osteosarcoma[J].Cancer Letters,2013,336(1):222-230.

    [8]Su Y,Wagner ER,Luo Q,et al.Insulin-like growth factor binding protein 5 suppresses tumor growth and metastasis of human osteosarcoma[J].Oncogene,2011,30(37):3907-3917.

    [9]Denduluri SK,Idowu O,Wang Z,et al.Insulin-like growth factor (IGF)signaling in tumorigenesis and the development of cancer drug resistance[J].Genes&Diseases,2015,2(1):13-25.

    [10]Zhang J,Yu XH,Yan YG,et al.PI3K/Akt signaling in osteosarcoma [J].Clin ChimActa,2015,444:182-192.

    [11]Dong Y,Liang G,Yuan B,et al.MALAT1 promotes the proliferation and metastasis of osteosarcoma cells by activating the PI3K/Akt pathway[J].Tumor Biology,2015,36(3):1477-1486.

    [12]Zhang W,Li Q,Song C,et al.Knockdown of autophagy-related protein 6,Beclin-1,decreases cell growth,invasion,and metastasis and has a positive effect on chemotherapy-induced cytotoxicity in osteosarcoma cells[J].Tumor Biology,2015,36(4):2531-2539.

    [13]Gupte A,Baker EK,Wan S,et al.Systematic screening identifies dual PI3K and mTOR inhibition as a conserved therapeutic vulnerability in osteosarcoma[J].Clinical Cancer Research,2015,21(14):3216-3229.

    [14]陳倩竹,馬磊,陳歡,等.下調(diào)hnRNP A2/B1基因表達(dá)對(duì)骨肉瘤MG-63細(xì)胞生長(zhǎng)的影響及其機(jī)制[J].腫瘤,2015,35(12):1287-1295.

    [15]Niu NK,Wang ZL,Pan ST,et al.Pro-apoptotic and pro-autophagic effects of the Aurora kinase A inhibitor alisertib(MLN8237)on human osteosarcoma U-2 OS and MG-63 cells through the activation of mitochondria-mediated pathway and inhibition of p38 MAPK/ PI3K/Akt/mTOR signaling pathway[J].Drug Des Devel Ther,2015, 9:1555-1584.

    [16]Zhu LB,Jiang J,Zhu XP,et al.Knockdown of Aurora-B inhibits osteosarcoma cell invasion and migration via modulating PI3K/Akt/ NF-kappaB signaling pathway[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(7):3984-3991.

    [17]周云飛,劉家明,陳宣銀,等.Let-7a/g/i在骨肉瘤細(xì)胞中靶向調(diào)控Aurora-B表達(dá)[J].中國(guó)癌癥雜志,2015,25(12):966-971.

    [18]許遵營(yíng),呂海,史本超,等.TAp73和Beclin1在人骨肉瘤中表達(dá)及其臨床意義[J].中國(guó)臨床解剖學(xué)雜志,2016,23(1):68-72.

    [19]Bianchi E,Artico M,Di Cristofano C,et al.Growth factors,their receptor expression and markers for proliferation of endothelial and neoplastic cells in human osteosarcoma[J].International Journal of Immunopathology and Pharmacology,2013,26(3):621-632.

    [20]Zhang H,Wu H,Zheng J,et al.Transforming growth factor β1signal is crucial for dedifferentiation of cancer cells to cancer stem cells in osteosarcoma[J].Stem Cells,2013,31(3):433-446.

    [21]Chen J,Song Y,Yang J,et al.The up-regulation of cysteine-rich protein 61 induced by transforming growth factor beta enhances osteosarcoma cell migration[J].Molecular and Cellular Biochemistry, 2013,384(1-2):269-277.

    [22]Kato H,Wakabayashi H,Naito Y,et al.Anti-tumor necrosis factor therapy inhibits lung metastasis in an osteosarcoma cell line[J].Oncology,2014,88(3):139-146.

    [23]Zhou Y,Hu Z,Li N,et al.Interleukin-32 stimulates osteosarcoma cell invasion and motility via AKT pathway-mediated MMP-13 expression[J].International Journal of Molecular Medicine,2015,35 (6):1729-1733.

    [24]Ségaliny A I,Mohamadi A,Dizier B,et al.Interleukin-34 promotes tumor progression and metastatic process in osteosarcoma through induction of angiogenesis and macrophage recruitment[J].International Journal of Cancer,2015,137(1):73-85.

    [25]Martinez FO,Gordon S.The M1 and M2 paradigm of macrophage activation:time for reassessment[J].Prime Rep,2014,6:13.

    [26]Liu T,Ma Q,Zhang Y,et al.Interleukin-11 receptor α is overexpressed in human osteosarcoma,and near-infrared-labeled IL-11Rα imaging agent could detect osteosarcoma in mouse tumor xenografts [J].Tumor Biology,2015,36(4):2369-2375.

    [27]Deshmane SL,Kremlev S,Amini S,et al.Monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1):an overview[J].Journal of Interferon&Cytokine Research,2009,29(6):313-326.

    [28]Kamran MZ,Patil P,Gude RP.Role of STAT3 in Cancer Metastasis and Translational Advances[J].BioMed Research International, 2013,6:1533-1537.

    [29]Yan J,Wang Q,Zou K,et al.Inhibition of the JAK2/STAT3 signaling pathway exerts a therapeutic effect on osteosarcoma[J].Molecular medicine reports,2015,12(1):498-502.

    [30]Liu Y,Wang L,Wu Y,et al.Pterostilbene exerts antitumor activity against human osteosarcoma cells by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway[J].Toxicology,2013,304(3):120-131.

    [31]Han G,Wang Y,Bi W.c-Myc Overexpression Promotes osteosarcoma cell invasion via activation of MEK-ERK pathway[J].Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics, 2012,20(4):149-156.

    [32]Wu X,Cai Z,Lou L,et al.Expressions of p53,c-MYC,BCL-2 and apoptotic index in human osteosarcoma and their correlations with prognosis of patients[J].Cancer Epidemiology,2012,36(2):212-216.

    [33]He N,Zhang Z.Baicalein suppresses the viability of MG-63 osteosarcoma cells through inhibiting c-MYC expression via Wnt signaling pathway[J].Molecular and Cellular Biochemistry,2015,405 (1-2):187-196.

    [34]Liu Z,Zhang G,Li J,et al.The tumor-suppressive microRNA-135b targets c-myc in osteoscarcoma[J].PLoS One,2014,9(7):e102621.

    [35]Walter I,Wolfesberger B,Miller I,et al.Human osteosarcoma cells respond to sorafenib chemotherapy by downregulation of the tumor progression factors S100A4,CXCR4 and the oncogene FOS[J].Oncology Reports,2014,31(3):1147-1156.

    [36]史繼德,李宏維,周斌,等.siRNA干擾IRX2對(duì)骨肉瘤細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2015,37(24):2448-2452.

    [37]仇超,康權(quán),迭小紅,等.Id1基因?qū)θ斯侨饬黾?xì)胞惡性逆轉(zhuǎn)向成骨分化的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2016,38(4):344-349.

    [38]周斌,李宏維,史繼德,等.PNKP沉默對(duì)骨肉瘤放療的增敏作用[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2016,38(4):390-395.

    [39]吳進(jìn),劉慶軍,陳志達(dá),等.p38 MAPK/p53信號(hào)通路調(diào)控骨肉瘤細(xì)胞中Ether a go-go表達(dá)的研究[J].中國(guó)癌癥防治雜志,2015,7(5):325-329.

    [40]曾文容,陳志達(dá),劉慶軍,等.過(guò)表達(dá)TRAIL聯(lián)合特異性沉默Eag 1的協(xié)同抗骨肉瘤作用[J].中國(guó)骨與關(guān)節(jié)雜志,2016,5(2):123-128.

    [41]Yu H,Sun H,Bai Y,et al.MEF2D overexpression contributes to the progression of osteosarcoma[J].Gene,2015,563(2):130-135.

    [42]Zhu X,Mei J,Wang Z.Aurora-A kinase:Potential tumor marker of osteosarcoma[J].Journal of Cancer Research and Therapeutics, 2014,10(7):102.

    [43]Jiang Z,Jiang J,Yang H,et al.Silencing of Aurora kinase A by RNA interference inhibits tumor growth in human osteosarcoma cells by inducing apoptosis and G2/M cell cycle arrest[J].Oncology Reports, 2014,31(3):1249-1254.

    [44]Wu X,Cai Z,Lou L,et al.Expressions of p53,c-MYC,BCL-2 and apoptotic index in human osteosarcoma and their correlations with prognosis of patients[J].Cancer Epidemiology,2012,36(2):212-216.

    [45]Gamblin AL,Renaud A,Charrier C,et al.Osteoblastic and osteoclastic differentiation of human mesenchymal stem cells and monocytes in a miniaturized three-dimensional culture with mineral granules[J]. Acta Biomaterialia,2014,10(12):5139-5147.

    [46]Martin JW,Zielenska M,Stein GS,et al.The role of RUNX2 in osteosarcoma oncogenesis[J].Sarcoma,2011,2011:13.

    [47]Cai Y,Cai T,Chen Y.Wnt pathway in osteosarcoma,from oncogenic to therapeutic[J].Journal of Cellular Biochemistry,2014,115(4):625-631.

    [48]Zhang A,He S,Sun X,et al.Wnt5a promotes migration of human osteosarcoma cells by triggering a phosphatidylinositol-3 kinase/Akt signals[J].Cancer Cell International,2014,14(1):612-613.

    [49]Fang D,Yang H,Lin J,et al.17beta-estradiol regulates cell proliferation,colony formation,migration,invasion and promotes apoptosis by upregulating miR-9 and thus degrades MALAT-1 in osteosarcoma cell MG-63 in an estrogen receptor-independent manner[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,457(4):500-506.

    [50]Fei C,Zhao Y,Guo J,et al.Senescence of bone marrow mesenchymal stromal cells is accompanied by activation of p53/p21 pathway in myelodysplastic syndromes[J].European Journal of Haematology, 2014,93(6):476-486.

    Research progress in molecular mechanism of osteosarcoma.

    ZHANG Ming,HU Xiang-yang,DU Yuan-li.
    Department of Orthopedics,the First People's Hospital of Yichang(The People's Hospital of China Three Gorges University), Yichang 443000,Hubei,CHINA

    Osteosarcoma(OS)is one of the common malignant tumors in Department of Orthopedics.It has strong invasion ability,and early metastasis and poor prognosis.In recent years,studies regarding the signaling pathways and molecular mechanisms of osteosarcoma have

    more and more attention among the scholars,which also provides more possibilities for the treatment of osteosarcoma.This article introduces the osteosarcoma related molecular mechanisms mainly from the cell signaling pathway,tumor suppressor gene and oncogene expression imbalance,and osteogenic differentiation defect.

    Osteosarcoma(OS);Molecular mechanisms;Signaling pathway;Oncogene

    R738

    A

    1003—6350(2017)11—1826—04

    2016-09-12)

    10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.035

    湖北省衛(wèi)生計(jì)生委西醫(yī)類一般項(xiàng)目(編號(hào):WJ2015MB172)

    杜遠(yuǎn)立。E-mail:Duyuanli2008@163.com

    猜你喜歡
    癌基因成骨細(xì)胞分化
    兩次中美貨幣政策分化的比較及啟示
    分化型甲狀腺癌切除術(shù)后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移一例
    淫羊藿次苷Ⅱ通過(guò)p38MAPK調(diào)控成骨細(xì)胞護(hù)骨素表達(dá)的體外研究
    抑癌基因P53新解讀:可保護(hù)端粒
    健康管理(2016年2期)2016-05-30 21:36:03
    土家傳統(tǒng)藥刺老苞總皂苷對(duì)2O2誘導(dǎo)的MC3T3-E1成骨細(xì)胞損傷改善
    探討抑癌基因FHIT在皮膚血管瘤中的表達(dá)意義
    抑癌基因WWOX在口腔腫瘤的研究進(jìn)展
    Bim在激素誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡中的表達(dá)及意義
    Cofilin與分化的研究進(jìn)展
    抑癌基因p53在裸鼴鼠不同組織中表達(dá)水平的差異
    国产精品 欧美亚洲| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 最近最新免费中文字幕在线| 国产免费现黄频在线看| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲成人免费av在线播放| 国产成人欧美| 亚洲三区欧美一区| 国产视频一区二区在线看| 亚洲专区字幕在线| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 99久久99久久久精品蜜桃| 黄色丝袜av网址大全| 欧美黄色淫秽网站| 欧美乱妇无乱码| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 亚洲人成电影免费在线| 久久久久国产一级毛片高清牌| www.熟女人妻精品国产| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 免费观看a级毛片全部| av超薄肉色丝袜交足视频| 制服诱惑二区| 久久久水蜜桃国产精品网| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产不卡一卡二| 啦啦啦免费观看视频1| 精品一品国产午夜福利视频| 丁香欧美五月| 国产成人系列免费观看| 无遮挡黄片免费观看| 国产野战对白在线观看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美亚洲日本最大视频资源| 老司机亚洲免费影院| 咕卡用的链子| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产在视频线精品| 无限看片的www在线观看| 精品久久久精品久久久| 成人永久免费在线观看视频 | 亚洲av美国av| 国产伦理片在线播放av一区| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 99精品欧美一区二区三区四区| 热99久久久久精品小说推荐| 精品乱码久久久久久99久播| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲久久久国产精品| 日本精品一区二区三区蜜桃| 高清视频免费观看一区二区| 在线天堂中文资源库| 色94色欧美一区二区| 黄色视频,在线免费观看| 成在线人永久免费视频| 老司机影院毛片| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲中文av在线| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久久水蜜桃国产精品网| 99在线人妻在线中文字幕 | 国产欧美日韩一区二区三| 国产淫语在线视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 日韩欧美三级三区| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品.久久久| 露出奶头的视频| 国产精品av久久久久免费| 国产成人精品久久二区二区91| 午夜福利在线观看吧| 91国产中文字幕| 99热国产这里只有精品6| 无人区码免费观看不卡 | av天堂在线播放| av在线播放免费不卡| 亚洲,欧美精品.| 久久久久精品人妻al黑| 久久中文字幕人妻熟女| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产精品偷伦视频观看了| 无人区码免费观看不卡 | 国产欧美日韩一区二区三区在线| av天堂在线播放| 丁香欧美五月| 欧美变态另类bdsm刘玥| 天堂动漫精品| 叶爱在线成人免费视频播放| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产单亲对白刺激| 成人影院久久| 美女福利国产在线| 女性被躁到高潮视频| 国产视频一区二区在线看| 男人舔女人的私密视频| tube8黄色片| 国产精品二区激情视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 欧美激情高清一区二区三区| 欧美在线一区亚洲| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 在线观看人妻少妇| 久久狼人影院| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产精品九九99| 国产av精品麻豆| 中亚洲国语对白在线视频| 久久午夜亚洲精品久久| 国产极品粉嫩免费观看在线| 免费不卡黄色视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 在线播放国产精品三级| 夫妻午夜视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 在线观看舔阴道视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 高清欧美精品videossex| 天堂俺去俺来也www色官网| 免费在线观看影片大全网站| 国产日韩欧美亚洲二区| av欧美777| 亚洲熟妇熟女久久| 在线看a的网站| 1024视频免费在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美大码av| 日日夜夜操网爽| 91九色精品人成在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 亚洲中文字幕日韩| 好男人电影高清在线观看| 丝袜喷水一区| 日韩欧美一区视频在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品av久久久久免费| 国产成人影院久久av| 最新在线观看一区二区三区| av天堂久久9| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 一级黄色大片毛片| 99久久人妻综合| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲av日韩在线播放| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲国产av影院在线观看| 午夜久久久在线观看| 黄片播放在线免费| 中文字幕精品免费在线观看视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲伊人色综图| 男女无遮挡免费网站观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久亚洲真实| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产不卡一卡二| 一二三四社区在线视频社区8| 久久人妻熟女aⅴ| 又大又爽又粗| av又黄又爽大尺度在线免费看| 精品少妇久久久久久888优播| av电影中文网址| 另类精品久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产伦理片在线播放av一区| 性色av乱码一区二区三区2| 免费人妻精品一区二区三区视频| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 中文字幕最新亚洲高清| 成人永久免费在线观看视频 | 国产成人精品无人区| av福利片在线| 一级毛片电影观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| av免费在线观看网站| 悠悠久久av| h视频一区二区三区| 日韩欧美免费精品| 亚洲天堂av无毛| 亚洲国产中文字幕在线视频| 精品国产国语对白av| 又紧又爽又黄一区二区| 老熟女久久久| 高清视频免费观看一区二区| 国产伦人伦偷精品视频| 日韩有码中文字幕| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 老汉色∧v一级毛片| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产在线视频一区二区| a在线观看视频网站| 91麻豆av在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 精品国产亚洲在线| 亚洲第一av免费看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 婷婷丁香在线五月| 中文字幕av电影在线播放| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲精品自拍成人| 亚洲伊人久久精品综合| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 女人久久www免费人成看片| av福利片在线| av天堂久久9| 亚洲色图av天堂| 少妇精品久久久久久久| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久精品成人免费网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲男人天堂网一区| 男女下面插进去视频免费观看| 精品久久久久久电影网| 久久国产亚洲av麻豆专区| 热re99久久精品国产66热6| 99re在线观看精品视频| 国产av精品麻豆| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 久久青草综合色| 在线观看免费视频日本深夜| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 一夜夜www| 两人在一起打扑克的视频| 成人精品一区二区免费| 大型黄色视频在线免费观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 大香蕉久久成人网| av一本久久久久| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 午夜福利在线免费观看网站| 日本wwww免费看| 国产成人av激情在线播放| 女同久久另类99精品国产91| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲性夜色夜夜综合| tocl精华| 精品第一国产精品| 成人特级黄色片久久久久久久 | 欧美精品一区二区大全| 日韩大片免费观看网站| 精品久久久精品久久久| 精品人妻1区二区| 亚洲九九香蕉| e午夜精品久久久久久久| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 一级a爱视频在线免费观看| 男女无遮挡免费网站观看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 91麻豆av在线| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久国产欧美日韩av| 黑丝袜美女国产一区| 女人精品久久久久毛片| 美国免费a级毛片| 新久久久久国产一级毛片| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产真人三级小视频在线观看| 日本a在线网址| 色综合欧美亚洲国产小说| 成年版毛片免费区| 国产淫语在线视频| 大型av网站在线播放| 午夜久久久在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 男女无遮挡免费网站观看| 满18在线观看网站| 国产亚洲欧美精品永久| 岛国在线观看网站| 欧美黑人精品巨大| 久久久久久久精品吃奶| 色综合欧美亚洲国产小说| 成年版毛片免费区| 在线永久观看黄色视频| 亚洲av国产av综合av卡| 免费av中文字幕在线| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产欧美日韩一区二区三| 免费看十八禁软件| 黑人欧美特级aaaaaa片| 少妇 在线观看| 国产高清视频在线播放一区| 大香蕉久久网| 大陆偷拍与自拍| 国产成人av教育| 搡老熟女国产l中国老女人| tube8黄色片| 男女下面插进去视频免费观看| 国产激情久久老熟女| 又紧又爽又黄一区二区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 麻豆国产av国片精品| 丝袜美足系列| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久久久视频综合| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久9热在线精品视频| xxxhd国产人妻xxx| 91字幕亚洲| 一夜夜www| www.精华液| 亚洲欧美激情在线| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久九九热精品免费| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲 国产 在线| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 18禁国产床啪视频网站| 免费观看a级毛片全部| 91精品国产国语对白视频| 亚洲精品在线观看二区| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 午夜两性在线视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 考比视频在线观看| 国产精品成人在线| 啦啦啦在线免费观看视频4| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 黄频高清免费视频| 多毛熟女@视频| 成人特级黄色片久久久久久久 | 波多野结衣一区麻豆| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲欧美色中文字幕在线| 视频在线观看一区二区三区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产一区有黄有色的免费视频| 91精品三级在线观看| 国产av又大| 午夜日韩欧美国产| 男女无遮挡免费网站观看| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 精品人妻1区二区| 在线看a的网站| 国产精品一区二区免费欧美| 久久精品国产a三级三级三级| 18禁美女被吸乳视频| 高清在线国产一区| 三上悠亚av全集在线观看| 免费观看av网站的网址| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 在线观看www视频免费| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲综合色网址| 激情视频va一区二区三区| 国产一区二区激情短视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 99久久精品国产亚洲精品| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 日韩视频一区二区在线观看| 大码成人一级视频| 动漫黄色视频在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| 黑人猛操日本美女一级片| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 老司机影院毛片| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | kizo精华| 一进一出抽搐动态| av不卡在线播放| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日本wwww免费看| 一二三四在线观看免费中文在| 国产三级黄色录像| 亚洲国产欧美在线一区| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲精品乱久久久久久| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产xxxxx性猛交| 国产成人影院久久av| av电影中文网址| 亚洲av美国av| 夜夜夜夜夜久久久久| av免费在线观看网站| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 亚洲人成电影观看| netflix在线观看网站| videos熟女内射| 在线观看免费日韩欧美大片| 咕卡用的链子| 少妇被粗大的猛进出69影院| 人人妻人人澡人人看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产在线免费精品| 成人三级做爰电影| 另类精品久久| 黄频高清免费视频| 青青草视频在线视频观看| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲五月婷婷丁香| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产精品免费一区二区三区在线 | 亚洲伊人色综图| 亚洲男人天堂网一区| 久久国产精品大桥未久av| 久久精品91无色码中文字幕| 热99re8久久精品国产| av网站在线播放免费| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产成人影院久久av| av国产精品久久久久影院| 精品国产一区二区三区四区第35| 最新的欧美精品一区二区| 精品久久久精品久久久| 午夜福利,免费看| 91麻豆av在线| 18禁观看日本| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产高清videossex| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 久久国产精品影院| 99精国产麻豆久久婷婷| 黄片播放在线免费| 日韩视频在线欧美| 黄色片一级片一级黄色片| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲情色 制服丝袜| 国产精品久久久av美女十八| 久久香蕉激情| 一二三四在线观看免费中文在| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲伊人色综图| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产在视频线精品| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产成人啪精品午夜网站| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲专区字幕在线| 美女高潮到喷水免费观看| 91大片在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 在线观看免费午夜福利视频| 黄色成人免费大全| 18禁美女被吸乳视频| 久久青草综合色| 他把我摸到了高潮在线观看 | 久久久久久久国产电影| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 国产99久久九九免费精品| 在线观看免费视频网站a站| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲 国产 在线| 国产成人影院久久av| 香蕉久久夜色| 99国产精品免费福利视频| 黑人猛操日本美女一级片| 精品亚洲成a人片在线观看| 男人操女人黄网站| 中文亚洲av片在线观看爽 | 香蕉丝袜av| 国产免费视频播放在线视频| 热99久久久久精品小说推荐| 91麻豆av在线| 免费看a级黄色片| 免费在线观看黄色视频的| 日韩中文字幕欧美一区二区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 中文字幕精品免费在线观看视频| 成人免费观看视频高清| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲国产欧美在线一区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久9热在线精品视频| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲中文日韩欧美视频| 日韩三级视频一区二区三区| 久久人妻av系列| 他把我摸到了高潮在线观看 | 少妇精品久久久久久久| 久久这里只有精品19| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲人成电影观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 狠狠狠狠99中文字幕| 无限看片的www在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 怎么达到女性高潮| 久久av网站| 搡老乐熟女国产| 国产精品久久久人人做人人爽| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 丁香六月天网| 夜夜夜夜夜久久久久| 99久久人妻综合| 热99re8久久精品国产| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日韩有码中文字幕| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 麻豆成人av在线观看| av网站免费在线观看视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 51午夜福利影视在线观看| 9191精品国产免费久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产精品一区二区在线不卡| 男女无遮挡免费网站观看| 人妻久久中文字幕网| 日韩视频在线欧美| 亚洲国产欧美在线一区| 丁香欧美五月| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 午夜福利视频在线观看免费| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 老熟女久久久| 亚洲人成伊人成综合网2020| av天堂在线播放| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲人成伊人成综合网2020| 十八禁高潮呻吟视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产国语露脸激情在线看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美日韩一级在线毛片| 黄色 视频免费看| 国产av又大| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久免费观看电影| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲精品自拍成人| 国产亚洲av高清不卡| 国产成人影院久久av| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲五月婷婷丁香| 日韩中文字幕欧美一区二区| 两性夫妻黄色片| 国产高清视频在线播放一区| 免费在线观看黄色视频的| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 新久久久久国产一级毛片| 成年女人毛片免费观看观看9 | 九色亚洲精品在线播放| 亚洲黑人精品在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 黄频高清免费视频| 岛国在线观看网站| 亚洲精品自拍成人| 日韩中文字幕欧美一区二区| 大香蕉久久成人网| 成人av一区二区三区在线看| 在线观看免费午夜福利视频| 丝瓜视频免费看黄片| 日韩大片免费观看网站| 日本欧美视频一区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 啦啦啦免费观看视频1| 夫妻午夜视频| 国产欧美日韩一区二区三| 黄片播放在线免费| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 91成年电影在线观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲人成伊人成综合网2020| tube8黄色片| 高清av免费在线| 一进一出好大好爽视频| 精品第一国产精品| 国产三级黄色录像| 国产成人精品久久二区二区91| e午夜精品久久久久久久| 日本欧美视频一区| 色尼玛亚洲综合影院| 蜜桃在线观看..|