高遷移率族蛋白B1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

邢槐杰，廖浩杰，余揚(yáng)生綜述周海紅審校

(廣東醫(yī)科大學(xué)湛江校區(qū)，廣東湛江524000)

·綜述·

高遷移率族蛋白B1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

邢槐杰，廖浩杰，余揚(yáng)生綜述周海紅審校

(廣東醫(yī)科大學(xué)湛江校區(qū)，廣東湛江524000)

高遷移率族蛋白B1是一種在哺乳動(dòng)物中廣泛表達(dá)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，并通過(guò)晚期糖基化終產(chǎn)物受體和TOLL樣受體參與炎癥反應(yīng)過(guò)程，而大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制與自身免疫或免疫炎性損傷相關(guān)。本文就高遷移率族蛋白B1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

高遷移率族蛋白B1；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；RAGE受體；TOLL樣受體

高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)是一種在哺乳動(dòng)物中廣泛表達(dá)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，最早提取于小牛胸腺，因其在聚丙烯酰氨凝膠電泳中快速遷移而命名[1]。HMGB1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用具有兩面性，生理水平的HMGB1作為“建筑因子”在核內(nèi)參與核小體的構(gòu)建及促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄；此外，許多研究表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，HMGB1可由炎癥因子刺激多種不同類(lèi)型的細(xì)胞(如單核巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等)釋放，并通過(guò)結(jié)合晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptors of advanced glacation end products，RAGE)和TOLL樣受體(Toll-like receptors，TLRs)參與炎癥反應(yīng)[2-3]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，主要癥狀為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和反射障礙[4]，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制與自身免疫或免疫炎性損傷相關(guān)，故研究HMGB1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，對(duì)于理解神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，尋求有效的疾病干預(yù)靶點(diǎn)具有重要的意義。

1 HMGB1的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

HMGB1是由215個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，位于人類(lèi)基因的13q12染色體上，具有典型的雙極結(jié)構(gòu)。N端富含帶正電荷的賴(lài)氨酸，C端富含帶負(fù)電荷的谷氨酸和天冬氨酸。N端至C端的結(jié)構(gòu)依次為兩個(gè)DNA結(jié)合區(qū)域(HMG A box和HMG B box)及一個(gè)酸性末端組成[5]。目前，有關(guān)HMGB1兩個(gè)DNA結(jié)構(gòu)域功能的研究表明，HMG B box是促炎因子結(jié)構(gòu)域，重組的B box可通過(guò)刺激免疫細(xì)胞，釋放出炎癥因子或炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，而A box則是與抗炎作用相關(guān)的一個(gè)結(jié)構(gòu)域，可抑制炎癥因子或炎癥介質(zhì)的釋放起到抗炎作用[6]。

HMGB1主要分布于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中，受其他細(xì)胞因子刺激后可通過(guò)兩種分泌途徑至細(xì)胞外，分別為主動(dòng)分泌和被動(dòng)分泌。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠巨噬細(xì)胞受內(nèi)毒素及多種細(xì)胞因子刺激后，其核內(nèi)的HMGB1經(jīng)乙酰化轉(zhuǎn)移至溶酶體。然而，由于缺少信號(hào)肽，HMGB1主動(dòng)分泌至胞外并非通過(guò)經(jīng)典的高爾基體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑，而是在溶血磷脂膽堿及ATP兩種分泌信號(hào)下轉(zhuǎn)移至胞外[7]。此外，Scaffidi等[8]發(fā)現(xiàn)，由于HMGB1與DNA的結(jié)合在乙?；筝^松散，胞內(nèi)的HMGB1在細(xì)胞死亡后是以可溶性的形式被動(dòng)分泌釋放至胞外，但因凋亡細(xì)胞中組蛋白普遍乙酰化不足，導(dǎo)致其核內(nèi)的HMGB1與染色質(zhì)緊密結(jié)合而無(wú)法釋放HMGB1。

研究表明，HMGB1信號(hào)傳導(dǎo)主要是通過(guò)RAGE、TLR2、TLR4等通路誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生，并參與免疫細(xì)胞的成熟、神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)及腫瘤的增殖過(guò)程。TLRs在人類(lèi)中的家族成員有11個(gè)，與HMGB1相關(guān)的主要是TLR2及TLR4。與RAGE不同的是，HMGB1與TLR結(jié)合使TLR受體二聚化，激活NF-κB信號(hào)通路并產(chǎn)生大量炎性因子，介導(dǎo)炎癥發(fā)生[9-11]。

2 HMGB1與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

2.1 HMGB1與脊髓損傷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中，HMGB1作為一種神經(jīng)炎癥介質(zhì)，其分泌與神經(jīng)元細(xì)胞的壞死和變性有關(guān)。在大鼠急性脊髓損傷模型中，脊髓神經(jīng)元細(xì)胞死亡72 h后發(fā)現(xiàn)HMGB1表達(dá)增高，RAGE受體及腫瘤壞死因子的含量也隨之上升，表明HMGB1在細(xì)胞壞死中參與了炎癥的早期啟動(dòng)過(guò)程[12]。此外，在大鼠脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型的研究顯示，結(jié)扎7 d后的大鼠背部神經(jīng)元的HMGB1表達(dá)顯著增強(qiáng)，且?guī)缀跛蠬MGB1增高的非神經(jīng)元細(xì)胞在病變部位均與膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)形成星狀膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物，這提示神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌了HMGB1并促進(jìn)了神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生[13]。

2.2 HMGB1與缺血性腦損傷在正常情況下，HMGB1主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞的胞核內(nèi)，而Wang等[14]在腦梗死的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦屏障受到損害時(shí)，HMGB1由神經(jīng)元細(xì)胞的胞核轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)，并透過(guò)破壞的血腦屏障，導(dǎo)致模型動(dòng)物的腦脊液及血清中HMGB1水平顯著升高。Kim等[15]將起抑制HMGB1分泌作用的編碼質(zhì)粒HMGB1 shRNA注入大腦中動(dòng)脈阻塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)的成年大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)在注射HMGB1 shRNA的動(dòng)物模型中腦梗死的體積明顯少于未注射組。同樣，在缺血性腦卒中的患者血清中，HMGB1的含量較同年齡、同性別的對(duì)照組升高[16-17]。在小鼠MCAO模型中，Muhammad等[16]觀察到小鼠腦脊液及血清中的HMGB1濃度在梗死發(fā)生4 h后明顯上升；其腦組織切片的免疫組化結(jié)果顯示，在梗死中心部位及梗死周?chē)[帶的細(xì)胞核中，HMGB1的含量明顯減少，這是由于神經(jīng)細(xì)胞受損后HMGB1被動(dòng)分泌至細(xì)胞外所引起的。以上研究結(jié)果表明，在缺血性腦損傷的早期，神經(jīng)細(xì)胞受損后被動(dòng)釋放的HMGB1通過(guò)結(jié)合特異性受體RAGE及TLRs，參與缺血性腦損傷后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并促進(jìn)了腦水腫及腦梗塞的發(fā)生；而在缺血性腦損傷的后期，有研究表明，HMGB1誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放以促進(jìn)神經(jīng)血管的重塑[18]。隨著對(duì)缺血性腦損傷中HMGB1生物學(xué)效應(yīng)的深入研究，將為缺血-再灌注損傷的治療提供新的靶點(diǎn)。

2.3 HMGB1與出血性腦損傷研究表明，腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)發(fā)生后，HMGB1通過(guò)與TLR4結(jié)合使星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrixmetallopr oteinase，MMP-9)表達(dá)增加[19]，誘發(fā)血腦屏障破壞，引起早期炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)造成繼發(fā)性腦組織損傷，導(dǎo)致ICH進(jìn)一步發(fā)展。最新實(shí)驗(yàn)研究表明，在急性ICH動(dòng)物模型中，血腫周?chē)M織及動(dòng)物血清中的HMGB1明顯增高，且與損傷程度呈正相關(guān)。HMGB1在ICH的損傷刺激下由胞核被動(dòng)釋放至胞質(zhì)中，導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡及腦水腫的發(fā)生[20]。此外，在免疫組化的結(jié)果顯示，腦出血30 min后在出血中心的胞漿中即可檢測(cè)到HMGB1水平的升高，說(shuō)明HMGB1參與了早期出血后的炎癥反應(yīng)[18]。Hayakawa等[21]發(fā)現(xiàn)，在ICH小鼠模型中給予中和HMGB1的抗體，可明顯減輕小鼠腦水腫及血腦屏障破壞的程度。Li等[22]則在ICH的大鼠模型中給予HMGB1的拮抗劑及特異性受體RAGE抑制劑，結(jié)果表明大鼠急性ICH發(fā)生后血腫周?chē)仔约?xì)胞的浸潤(rùn)程度減輕；而在ICH發(fā)生的后期，HMGB1則起到了促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。由上述HMGB1在ICH中的作用研究提示，早期進(jìn)行HMGB1干預(yù)可能成為治療ICH的新靶點(diǎn)。

3 HMGB1與神經(jīng)退行性疾病

3.1 HMGB1與亨廷頓病研究表明，HMGB1的水平會(huì)隨著神經(jīng)系統(tǒng)疾病的不同時(shí)期而改變。在小鼠大腦不同的功能分區(qū)(皮層、海馬、小腦和紋狀體)中，HMGB1在小鼠成年時(shí)的表達(dá)水平達(dá)高峰，并隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸降低。在老化的神經(jīng)元細(xì)胞中，HMGB1的表達(dá)水平明顯低于正常神經(jīng)元細(xì)胞；然而，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，老化的星形膠質(zhì)細(xì)胞的HMGB1水平表達(dá)則高于低齡組[23]。DNA雙鏈斷裂介導(dǎo)的亨廷頓病中，神經(jīng)元的損傷隨著年齡增長(zhǎng)而加重，特別集中在海馬區(qū)及紋狀體中；HMGB1在神經(jīng)元中的表達(dá)水平亦隨著年齡增長(zhǎng)而下降，與此同時(shí)，DNA雙鏈斷裂損傷則增加；因此，研究表明細(xì)胞核中HMGB1水平的下調(diào)可能使DNA損傷積累并最終引起老年性腦神經(jīng)功能障礙的發(fā)生[23]。

在亨廷頓病的疾病模型中發(fā)現(xiàn)，紋狀體神經(jīng)元中的HMGB1表達(dá)減少，有研究者認(rèn)為這是由于其參與了突變蛋白的聚集，而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙[24]。Qi等[25]在果蠅的poly Q模型中發(fā)現(xiàn)，HMGB1表達(dá)的上調(diào)降低了轉(zhuǎn)錄抑制和突變poly Q蛋白誘導(dǎo)的基因毒性應(yīng)激信號(hào)，同時(shí)提高了軸突的長(zhǎng)度及降低了原代皮層神經(jīng)元細(xì)胞的死亡率。脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶(Apurinic/Apyrimidinic endonuclease，APE1)通過(guò)切割嘌呤/嘧啶位點(diǎn)協(xié)助堿基切除修復(fù)，5-片狀核酸內(nèi)切酶(flap endonuclease-1，F(xiàn)EN1)則可防止CAG重復(fù)序列的擴(kuò)增，而這兩種生物酶與亨廷頓病的緩解有關(guān)，可有效阻止亨廷頓病的進(jìn)展。Prasad等[26]提出新的證據(jù)，表明HMGB1是堿基切除修復(fù)的輔因子，且APE1和FEN1活性的增高與HMGB1表達(dá)水平的上調(diào)有關(guān)。為進(jìn)一步證實(shí)HMGB1可改善亨廷頓病的癥狀，有研究者利用R6/1小鼠，即亨廷頓病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠小腦(穩(wěn)定的CAG重復(fù)序列)中的HMGB1水平是紋狀體(不穩(wěn)定的CAG重復(fù)序列)的兩倍；而在R6/1小鼠的小腦中，APE1和FEN1含量則更高，提示HMGB1可能通過(guò)激活A(yù)PE1和FEN1參與了小腦功能的穩(wěn)定[27]。

3.2 HMGB1與阿爾茨海默病在阿爾茨海默病中，胞外的HMGB1發(fā)揮著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用和穩(wěn)定Aβ42低聚體的作用。Mazarati等[28]和Fujita等[29]將HMGB1加入存在Aβ42的小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)HMGB1通過(guò)緊密結(jié)合Aβ42，使Aβ42處于穩(wěn)定的寡聚體狀態(tài)，以減少小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ42的吞噬；隨后，研究人員將HMGB1從側(cè)腦室注入小鼠的腦室中，與對(duì)照組相比發(fā)現(xiàn)，處理組的編碼長(zhǎng)時(shí)程記憶功能的區(qū)域發(fā)生損害；若在HMGB1側(cè)腦室給藥前注射LPS-RS(TLR-4受體拮抗劑)，可明顯阻斷HMGB1介導(dǎo)的記憶功能損害[28]。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明了HMGB1可能通過(guò)與特異性受體結(jié)合引發(fā)記憶功能障礙。

3.3 HMGB1與帕金森病在帕金森病相關(guān)的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠腦部的HMGB1可與路易小體中的聚集α突觸核蛋白特異性結(jié)合，可能會(huì)促進(jìn)疾病進(jìn)展[30]。在小鼠神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的原代培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，HMGB1與MAC1相互作用后與小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，可激活NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶(NADPH)，從而誘導(dǎo)慢性持續(xù)性神經(jīng)炎癥及黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性缺失[31]。

3.4 HMGB1與多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種慢性炎癥性脫髓鞘疾病。在多發(fā)性硬化患者的腦白質(zhì)及自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，HMGB1的表達(dá)上調(diào)[29]。在多發(fā)性硬化小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠腦脊液中單核細(xì)胞數(shù)量增加且脊髓組織中HMGB1與其特異性受體(RAGE、TLR-2及TLR-4)的結(jié)合水平均有上調(diào)，考慮可能是HMGB1與特異性受體的結(jié)合放大了炎癥反應(yīng)并促進(jìn)了脫髓鞘病理變化中神經(jīng)炎癥的進(jìn)展[32]。

3.5 其他在放射性腦損傷的相關(guān)動(dòng)物模型研究中，發(fā)現(xiàn)在SD大鼠照射后的24～72 h之間HMGB1在外周血的表達(dá)水平明顯增高。這可能是HMGB1通過(guò)損害的血腦屏障及其介導(dǎo)的炎癥效應(yīng)參與了急性期放射性腦損傷的致病過(guò)程[33]。在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，有研究發(fā)現(xiàn)HMGB1中TLR-4信號(hào)通路與持續(xù)性癲癇的發(fā)作相關(guān)[34]。另外在人類(lèi)肌萎縮側(cè)索硬化癥中，HMGB1可能通過(guò)TLR/RAGE信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)了神經(jīng)炎癥反應(yīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退行性病變[35]。HMGB1在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著雙面性的角色，一方面是促進(jìn)生物個(gè)體的發(fā)展，另一方面是介導(dǎo)損傷后的炎癥反應(yīng)。然而，HMGB1在炎癥中發(fā)揮主要致病作用的受體仍有待確認(rèn)。此外，HMGB1在參與神經(jīng)系統(tǒng)損傷中的作用也需要更加深入的研究。

目前，HMGB1在神經(jīng)退行性病變中被認(rèn)為起到加重疾病進(jìn)展的作用，但其在神經(jīng)急性和持續(xù)性損傷后促進(jìn)神經(jīng)再生的作用亦不應(yīng)該被否定。HMGB1及TLR/RAGE通路拮抗劑已經(jīng)在不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病的動(dòng)物模型試驗(yàn)中取得了一定療效，隨著進(jìn)一步對(duì)CNS中HMGB1與其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制的研究，將更加深入地闡明HMGB1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要性，而以HMGB1為靶點(diǎn)的具有創(chuàng)新性的治療策略亦有望運(yùn)用于臨床神經(jīng)系統(tǒng)的疾病治療中。

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Research progress of high mobility group box-1 in nervous system diseases.

XING Huai-jie,LIAO Hao-jie,YU Yang-sheng,ZHOU Hai-hong.
Zhanjiang Campus of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong, CHINA

High mobility group box-1(HMGB1)is widely expressed in mammalian with a non-histone chromosomal binding protein,which is involved in the process of inflammatory by the receptors of advanced glycation end products and Toll-like receptors,while the most of the nervous system diseases are related to autoimmunity or immune inflammation injury.This article reviews the research progress of HMGB1 in the pathogenesis of nervous system diseases.

High mobility group box 1(HMGB1);Central nervous system injury;RAGE receptor;Toll-like receptors

R741

A

1003—6350（2017）11—1810—04

2016-11-14)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.030

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81501040）

周海紅。E-mail：doctorzhh1201@126.com