同步推量調(diào)強(qiáng)放療制作肢體軟組織肉瘤外科邊界的臨床研究

周洋 梁振 李瑞 白靖平

同步推量調(diào)強(qiáng)放療制作肢體軟組織肉瘤外科邊界的臨床研究

周洋 梁振 李瑞 白靖平

目的 探討同步推量調(diào)強(qiáng)放射治療 ( SIB-IMRT ) 技術(shù)制作肢體軟組織肉瘤 ( soft tissue sareoma，STS ) 外科邊界的臨床療效。方法 應(yīng)用 SIB-IMRT 技術(shù)對(duì) 41 例局部晚期肢體 STS 患者進(jìn)行術(shù)前放療。處方劑量：計(jì)劃靶區(qū) ( PTV ) DT 42.0～45.0 Gy ( 15 f，3 周 )，全程同步推量外科邊界靶區(qū) ( GTVs ) DT 45.0～52.5 Gy ( 15 f，3 周 )，5～7 野；放療結(jié)束后 3～6 周手術(shù)。測(cè)量 SIB-IMRT 前、后肢體周徑及腫瘤大小，計(jì)算 2 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率。結(jié)果 SIB-IMRT 前、后患肢肢體周徑分別為 ( 53.17±17.81 ) cm 和 ( 50.62±18.14 ) cm，周徑平均縮小 ( 2.42±1.75 ) cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 ( P＜0.05 )；SIB-IMRT 后病灶縮小 33 例，反應(yīng)率為 80.49% ( 33 / 41 )，完全緩解 ( CR ) 0 例；部分緩解 ( PR ) 18 例，病灶穩(wěn)定 ( SD ) 23 例；隨訪 7～55 個(gè)月，傷口并發(fā)癥發(fā)生率 2.4%，2 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為 87.80%。4 例肺轉(zhuǎn)移，5 例復(fù)發(fā)，其中肺轉(zhuǎn)移合并復(fù)發(fā) 2 例。結(jié)論 SIB-IMRT制作局部晚期的肢體 STS 外科邊界近期療效顯著，患者耐受性較好。

放射療法； 肉瘤；外科手術(shù)；同步推量調(diào)強(qiáng)放療

保肢手術(shù)聯(lián)合放射治療是肢體軟組織肉瘤 ( soft tissue sareoma，STS ) 標(biāo)準(zhǔn)的綜合治療模式。保肢手術(shù)的終極目標(biāo)是保留肢體功能的前提下降低復(fù)發(fā)率。安全的外科邊界是局部復(fù)發(fā)與否的關(guān)鍵因素。由于肢體深部的 STS 生長(zhǎng)隱匿，早期不易發(fā)現(xiàn)，許多患者就診時(shí)已是局部晚期[1]( 圖1 )，腫瘤與神經(jīng)、血管和骨骼等重要解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，直接手術(shù)切除無(wú)法保證安全的外科邊界，失去了保肢機(jī)會(huì)。因此，通過(guò)各種治療技術(shù)制作肢體 STS 安全外科邊界，對(duì)降低保肢手術(shù)的復(fù)發(fā)率有重要意義。放療療程長(zhǎng)、術(shù)后傷口并發(fā)癥發(fā)生率高是術(shù)前常規(guī)放療的缺點(diǎn)；適形調(diào)強(qiáng)放射治療 ( IMRT ) 放療靶區(qū)精準(zhǔn)，各靶區(qū)劑量可按要求調(diào)整，縮短療程，降低不良反應(yīng)。本研究旨在關(guān)注毗鄰重要血管、神經(jīng)和骨骼處的外科邊界，通過(guò)同步推量調(diào)強(qiáng)放療 ( SIBIMRT ) 技術(shù)制作該部位的安全外科邊界。

資料與方法

一、臨床資料

2012 年 1 月至 2015 年 1 月，本院收治的局部晚期四肢 STS 患者 41 例。其中男 23 例，女18 例；年齡 14～68 歲，中位年齡 36.3 歲，＞50 歲14 例、＞18～50 歲 23 例、≤18 歲 4 例；病理類型：滑膜肉瘤 9 例，多形性肉瘤 7 例，脂肪肉瘤6 例，纖維肉瘤 6 例，尤文氏肉瘤 5 例，上皮樣肉瘤 3 例，原始神經(jīng)外胚層腫瘤 ( PNET ) 3 例，惡性神經(jīng)鞘瘤 2 例；部位：大腿 15 例，小腿 13 例，上臂 13 例；美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì) ( AJCC ) 分期[2]：III 期：22 例，II b 期 19 例；41 例患者術(shù)前 SIB-IMRT 后均行顯微鏡下切緣無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留( R0 ) 切除 ( 圖2 )，放療等待術(shù)期間按標(biāo)準(zhǔn)方案同步化療 2 周期，術(shù)后輔助化療 4～6 周，隨訪 7～55 個(gè)月。

圖1 局部晚期 STS 增強(qiáng) MRI a：軸位；b：冠狀位圖2 R0 切除的切緣Fig.1 The enhanced MRI of locally advanced STS a: Axial view; b: Coronal viewFig.2 The R0 resection margin

二、方法

SIB-IMRT 的靶區(qū)由 5 部分組成：( 1 ) 外科邊界靶區(qū) ( GTVs )：腫瘤與血管、神經(jīng)及骨骼毗鄰處，從假包膜向瘤內(nèi) 1 cm，此靶區(qū)為同步推量所制作的外科邊界；( 2 ) 腫瘤靶區(qū) ( GTV )：影像學(xué)可見(jiàn)腫瘤逐層勾畫；( 3 ) 臨床靶區(qū) ( CTV )：活檢通道、衛(wèi)星灶等亞臨床病灶，以 GTV 為參照，X 和 Z 軸各向外擴(kuò) 5 mm，Y 軸近遠(yuǎn)端各外擴(kuò) 3 cm；( 4 ) 計(jì)劃靶區(qū)( PTV )：CTV 外擴(kuò) 5 mm；( 5 ) 危及器官靶區(qū)：皮膚、皮下組織，骨、肺及脊髓等 ( 圖3 )。

圖3 大腿 STS 的靶區(qū) a：軸位；b：冠狀位；c：矢狀位Fig.3 The target of thigh STS a: Axial view; b: Coronal view; c: Sagittal view

三、處方劑量與計(jì)劃制定

本組患者采用大劑量分割 GTVs 同步推量的治療計(jì)劃。PTV 總劑量：42.0～45.0 Gy ( 15 f，3 周 )，全程同步推量 GTVs 總劑量：45.0～52.5 Gy ( 15 f，3 周 )。PTV 為 95% 等劑量曲線覆蓋。GTVs 內(nèi)沒(méi)有劑量冷點(diǎn)，皮膚、皮下組織等危及器官?zèng)]有劑量熱點(diǎn)。熱點(diǎn)劑量不超過(guò)處方劑量的 105%。放療機(jī)上拍正側(cè)位驗(yàn)證片，與計(jì)劃 DRR 圖像在骨性標(biāo)志及解剖位置比較，誤差＜5 mm 可以正式治療。

四、手術(shù)

SIB-IMRT 結(jié)束后 3～6 周手術(shù)。腫瘤毗鄰重要血管、神經(jīng)及骨骼處 ( 即通過(guò) SIB-IMRT 技術(shù)制作的外科邊界 ) 連同血管鞘膜、神經(jīng)外膜以及骨膜行邊緣切除，腫瘤其余部位的外科邊界可以通過(guò)正常組織的距離達(dá)到廣泛切除的要求。

五、評(píng)價(jià)指標(biāo)及隨訪

指標(biāo)：( 1 ) 放療后肢體周徑變化；( 2 ) 放療后腫瘤大小變化；( 3 ) 傷口并發(fā)癥發(fā)生率；( 4 ) 術(shù)后2 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率。隨訪：術(shù)后 1 個(gè)月復(fù)查，化療結(jié)束后每 3 個(gè)月復(fù)查 1 次，隨訪 7～55 個(gè)月。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

本組所有接受術(shù)前 SIB-IMRT 的患者，無(wú)一例局部進(jìn)展。SIB-IMRT 前后周徑分別為 ( 53.17± 17.81 ) cm 和 ( 50.62±18.14 ) cm，周徑平均縮小( 2.42±1.75 ) cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＜0.05 )。用增強(qiáng) MRI 評(píng)價(jià)腫瘤大小的變化，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解 ( CR ) 0 例；病灶縮小 33 例( 80.49% )；部分緩解 ( PR ) 18 例 ( 43.90% )；病灶穩(wěn)定 ( SD ) 23 例 ( 56.10% )；病灶進(jìn)展 ( PD ) 0 例，放療后腫瘤外科邊界清楚，病灶強(qiáng)化減弱，壞死增多 ( 圖4 )。傷口一期愈合 40 例 ( 97.60% )，1 例經(jīng)清創(chuàng)、植皮后二期愈合，傷口并發(fā)癥發(fā)生率 2.4%。 4 例肺轉(zhuǎn)移，5 例復(fù)發(fā)，其中肺轉(zhuǎn)移合并復(fù)發(fā) 2 例，2 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為 87.80%。

圖4 MRI 評(píng)價(jià) a：SIB-IMRT 前；b：SIB-IMRT 后；c：術(shù)后 2 年Fig.4 MRI evaluation a: Before SIB-MRT; b: After SIB-IMRT; c: At 2 years after surgery

討 論

盡管局部廣泛切除＋放射治療目前已經(jīng)成為可手術(shù)切除肢體 STS 的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但是放療的療效取決于不同 STS 的病理類型和腫瘤負(fù)荷量。不同病理類型 STS 的放療時(shí)機(jī)、放射野設(shè)計(jì)、射線種類與能量、照射劑量、分割方式等的選擇仍有待進(jìn)一步達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)[3-5]。

局部廣泛切除是在腫瘤的三維方向，腫瘤邊緣以外≥1 cm 的切緣作為安全外科邊界。STS 常毗鄰神經(jīng)、血管等重要解剖結(jié)構(gòu)，此區(qū)域無(wú)法達(dá)到廣泛切除的要求。本研究運(yùn)用 SIB-IMRT 技術(shù)對(duì)局部晚期的肢體 STS 患者術(shù)前放療，制作安全外科邊界，試圖形成約 1 cm 的“死亡帶”以達(dá)到廣泛切除要求；同時(shí)降低高劑量受照體積，減少放射性損傷。這種術(shù)前放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道。

本研究關(guān)注點(diǎn)在腫瘤與血管神經(jīng)毗鄰處，即假包膜、反應(yīng)帶及衛(wèi)星灶，故專門設(shè)計(jì) GTVs。放療前設(shè)計(jì)手術(shù)切口，皮膚上用鉛絲標(biāo)記，切口為梭形，梭形切口以外的皮膚和皮下組織作為保護(hù)器官，減少受照劑量，降低傷口并發(fā)癥發(fā)生率。2016年 NCCN 指南要求：STS 術(shù)前放療劑量為 50.0 Gy，5～6 周完成。在以往肢體 STS 外照射放療的研究中[6-7]，總劑量 50.0 Gy，每次 1.7～2.0 Gy，每周5 次，5～6 周完成，這種方案待手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)。本研究采用大劑量分割對(duì)外科邊界 GTVs 同步推量的方案，3 周即可完成治療，縮小了高劑量體積，降低正常組織的放射性損傷，縮短了療程和待術(shù)時(shí)間。

NCCN 指南要求放療后應(yīng)間隔 3～6 周再手術(shù)，原因是避開急性放射性皮膚損傷和組織纖維化。本組患者按上述時(shí)間手術(shù)，延長(zhǎng)拆線時(shí)間至 4～5 周，傷口基本均能一期愈合。這與有些研究報(bào)道 STS 術(shù)前放療后傷口并發(fā)癥發(fā)生率為 35% 左右的結(jié)果相差很大[8]。考慮與放療技術(shù)的不同有關(guān)，本研究應(yīng)用同步推量調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)使得高劑量受照體積縮小，降低了正常組織的放射性損傷。

本組患者 SIB-IMRT 后，患肢周徑較放療前縮小 ( P＜0.05 )，經(jīng)增強(qiáng) MRI 評(píng)價(jià)腫瘤對(duì) SIB-IMRT的反應(yīng)率為 80.49%，部分緩解率為 43.90%，提示SIB-IMRT 可使 STS 體積縮小，達(dá)到局部降 T 分期目的；病灶穩(wěn)定占 56.10%，該部分患者 MRI 顯示雖然腫瘤體積 變化不大，但壞死范圍明顯增大，因此 SIB-IMRT 可使 STS 患者獲得良好的局部控制；術(shù)后經(jīng)病理驗(yàn)證，均為 R0 切除，因此 SIB-IMRT 可使不可切除轉(zhuǎn)為可切除。有報(bào)道顯示 STS 術(shù)后 2 年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率約為 70%[9-10]，本組術(shù)后 2 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為 87.80%，提示術(shù)前 SIB-IMRT 有可能改善術(shù)后 2 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率。McBride 等[11]研究表明術(shù)前放療＋手術(shù)切除可以降低 STS 的局部復(fù)發(fā)率。A1-Absi 等[12]在局部可切除的 STS 術(shù)前與術(shù)后放療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中報(bào)道，接受術(shù)前放療的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低。本組復(fù)發(fā)率為 12.2%，低于 Moore等[13]報(bào)道接受術(shù)前 45.0～56.0 Gy 放療的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為 38%；由此可見(jiàn) SIB-IMRT 近期療效明確。本組 4 例肺轉(zhuǎn)移，5 例復(fù)發(fā)，其中肺轉(zhuǎn)移合并復(fù)發(fā)2 例。復(fù)發(fā)原因可能是：( 1 ) 廣泛切除區(qū)域以外的跳躍病灶；( 2 ) 外科邊界內(nèi)仍有腫瘤細(xì)胞殘留。

綜上所述，毗鄰血管、神經(jīng)及骨骼的肢體 STS，通過(guò) SIB-IMRT 技術(shù)制作安全外科邊界，可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，局部控制率較滿意，可縮短術(shù)前放療時(shí)間，并且患者耐受性較好。遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)，仍需繼續(xù)納入病例，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步論證。

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( 本文編輯：裴艷宏 )

Clinical research on the making of surgical margin in limb soft tissue sarcomas by simultaneous integrated boostintensity modulated radiation therapy

ZHOU Yang, LIANG Zhen, LI Rui, BAI Jing-ping. Department of Bone and Soft Tissue, Xinjiang Tumor Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi, Sinkiang, 830011, China

BAI Jing-ping, Email: baijingping1022@sina.com

ObjectiveTo investigate the clinical effects of simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy ( SIB-IMRT ) for making surgical margin in limb soft tissue sarcomas ( STS ).MethodsA total of 41 patients with locally advanced limb STS were treated by SIB-IMRT before the operation. The prescription dose included planning target volume ( PTV ) DT 42.0 - 45.0 Gy ( 15 f, 3 weeks ) and simultaneous integrated boostgross tumor volumes ( SIB-GTVs ) DT 45.0 - 52.5 Gy ( 15 f, 3 weeks ), 5 - 7 f elds. The operation was performed at 3 - 6 weeks after SIB-IMRT. The limb circumference and tumor size were measured before and after SIB-IMRT, as well as the 2-year relapse-free survival.ResultsThe limb circumferences were ( 53.17 ± 17.81 ) cm and ( 50.62 ± 18.14 ) cm before and after SIB-IMRT. The circumference was shrunk by ( 2.42 ± 1.75 ) cm on average, and the differences were statistically signif cant ( P ＜ 0.05 ). The SIB-IMRT response rate was 80.49% ( 33 / 41 ), with volume shrinkage in 33 cases, complete remission ( CR ) in 0 case, partial remission ( PR ) in 18 cases and stable disease ( SD ) in 23 cases after SIB-IMRT. The follow-up lasted for 7 - 55 months. The wound complication rate was 2.4%, and the 2-year relapse-free survival was 87.80%. There were 4 cases of pulmonary metastases, 5 cases of recurrence and 2 cases of both.ConclusionsThe short-term effects of the SIB-IMRT technology for making surgical margin in locally advanced limb STS are def nite, with good tolerance.

Radiotherapy; Sarcoma; Surgical procedures, operative; SIB-IMRT

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.02.010

R738.6, R815

烏魯木齊市科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目 ( Y141310040 )

830011 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科 ( 周洋、白靖平 )；830011 烏魯木齊市友誼醫(yī)院骨科 ( 梁振、李瑞 )

白靖平，Email: baijingping1022@sina.com

2016-11-08 )