中藥防治糖尿病腎病的研究進(jìn)展

謝 玲，薛 瑞，翟若男，鄭麗陽，桂定坤

(1.上海海洋大學(xué)，上海 201306；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而又嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]，是最常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥[2]，臨床特征為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害，且蛋白尿期又是DN的難治階段。由于長期糖代謝異常導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管基膜增厚，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增加而致彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化[3]。目前，隨著我國糖尿病發(fā)病率的逐年升高，DN的發(fā)病率也逐年升高[4]，并成為糖尿病患者死亡的主要原因之一。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過控制血壓，血糖，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝治療DN，都沒有達(dá)到很好的治療效果，到病情發(fā)展到后期只能通過透析治療進(jìn)行緩解，從而維持生命[5]。因此，研究中藥有效成分治療DN具有重要意義。中藥在DN治療方面歷史悠久，大量臨床實(shí)踐表明，無論是單味中藥提取物，還是中藥復(fù)方都在DN方面進(jìn)行了大量的探索，相繼研究出了一些新的中藥復(fù)方制劑[6]。中醫(yī)藥在治療DN方面運(yùn)用理論與實(shí)踐的結(jié)合，有多種方式，多種靶點(diǎn)，多種途徑的作用特點(diǎn)，對(duì)DN的多個(gè)致命通路具有調(diào)控作用[7]。近年來有關(guān)中藥活性成分治療DN的研究取得了較大進(jìn)展，研究較多的主要有大黃、當(dāng)歸、黃芪、三七等。本文通過查閱歸納，整理文獻(xiàn)資料，對(duì)以上中藥有效成分對(duì)治療DN的相關(guān)研究展開綜述，以期為DN的有效治療提供依據(jù)。

1 大黃

大黃具有活血通經(jīng)，涼血解毒，瀉熱通便等功效。大黃的提取物中對(duì)腎臟起著保護(hù)作用的主要為蒽醌類中的大黃酸和大黃素[6]。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過大黃治療的慢性腎功能衰竭患者血中IL-6 顯著下降，腎功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，表明大黃可通過抑制IL-6分泌，減輕腎臟免疫性炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能[8]。劉志紅等[9]研究報(bào)道，大黃酸能夠抑制TGF-β誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞的肥大、增生以及ECM的產(chǎn)生，還能顯著抑制TGF-β介導(dǎo)的系膜細(xì)胞GLUT1的表達(dá)與細(xì)胞對(duì)葡萄糖的異常攝入。李洪江等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大黃能抑制燙傷大鼠腸黏膜上皮細(xì)胞TNFR1和TNFR2的表達(dá)，可顯著降低血漿內(nèi)TNF-α的濃度[10]。王軍等研究表明，在大黃素防治DN大鼠早期腎損傷的研究中，結(jié)果證實(shí)大黃素可以抑制TNF-α的腎內(nèi)合成與釋放，阻斷其降低血管張力的作用，減輕腎小球高濾過，從而達(dá)到防治糖尿病大鼠早期腎損傷的作用[11]。大黃提取物治療DN的分子細(xì)胞機(jī)制主要是作用于相關(guān)細(xì)胞因子，改善DN的糖、脂代謝紊亂，影響腎血流動(dòng)力學(xué)，減輕腎脂質(zhì)過氧化損傷，調(diào)節(jié)腎成纖維細(xì)胞增殖凋亡[6]。

2 當(dāng)歸

當(dāng)歸是常用中藥之一，為傘形科植物當(dāng)歸的根，主要含有阿魏酸、木蠟酸、阿魏酸松伯醇酯、棕櫚酸、鄰苯二甲酸-2-乙基己酯、鄰苯二甲酸二丁酯等，其味甘、性溫，具有調(diào)經(jīng)止痛，潤燥滑腸，補(bǔ)血活血等功效[12]。宋錦葉等[13]研究表明，當(dāng)歸具有抗氧化、抗組織纖維化和清除自由基的作用，可以改善腎臟組織的血流灌注情況減輕組織的缺氧性損傷，從而延緩腎臟疾病的進(jìn)展。通過當(dāng)歸對(duì)腎功能，骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)表達(dá)的研究，及在高糖環(huán)境下糖尿病大鼠腎小球系膜細(xì)胞(GMC)的活性氧簇(ROS)水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸可增加腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)源性BMP-7的表達(dá)，并能減輕糖尿病大鼠的腎臟氧化應(yīng)激(OS)，表明當(dāng)歸具有改善DN的腎功能的作用[14]。鄭鴻翱等[15]在當(dāng)歸對(duì)兔甘油致急性腎衰的保護(hù)作用及其機(jī)制實(shí)驗(yàn)中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸組血清肌酐(Scr)、丙二醛(MDA)、尿素氮(BUN)、尿總氨基酸(UTAA)、濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)和腎組織鈣含量均明顯降低，而腎組織ATP酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)活性均升高，并且實(shí)驗(yàn)組的腎臟病理形態(tài)學(xué)變化減少。表明當(dāng)歸可能具有顯著抗缺血性腎衰，改善微循環(huán)，減少氧自由基損傷，減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，保護(hù)抗氧化酶活性及ATP酶活性等作用。此結(jié)論目前尚缺少相關(guān)實(shí)驗(yàn)證據(jù)，因此有待進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以確認(rèn)其具體作用和機(jī)制。從莉萍等[16]在臨床研究方面，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸注射液能夠顯著降低DN患者的尿蛋白，減輕腎損害，從而達(dá)到治療DN的功效。

3 黃芪

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，甘、微溫，歸肺、脾經(jīng)。具有利水消腫，補(bǔ)氣升陽，生津養(yǎng)血，固表止汗，行滯通痹，斂瘡生肌，托毒排膿之功效[17]。黃芪的主要成分為多糖類、氨基酸、黃酮類、皂苷類、微量元素及其有機(jī)物等[18]。臨床藥理作用方面主要有抗衰老，提高免疫力，調(diào)節(jié)血糖血脂，提高機(jī)體抗應(yīng)激能力，對(duì)造血功能障礙有明顯的保護(hù)作用，對(duì)腎臟和肝臟有明顯的保護(hù)作用，抗菌、抗病毒及抗腫瘤等作用[17]。黃芪廣泛應(yīng)用于治療糖尿病及腎臟疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在常用的518個(gè)中醫(yī)治療糖尿病的處方中黃芪使用頻率最高[19]。桂定坤等研究中，AS-IV可抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡及ROS產(chǎn)生，能顯著降低足細(xì)胞丙二醛(MDA)并升高抗氧化酶過氧化氫酶(CAT)及超氧化物歧化酶(SOD)水平，AS-IV還能夠下調(diào)高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞Bax蛋白表達(dá)并上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)[20]。在體內(nèi)研究中，AS-IV可顯著改善STZ誘導(dǎo)的DN大鼠腎臟病理損傷及白蛋白尿，還能改善DN大鼠足細(xì)胞損傷及凋亡，并能部分恢復(fù)DN大鼠腎組織Bax/Bcl-2表達(dá)平衡及抑制Caspase-3激活。根據(jù)以上研究推測(cè)，AS-IV可通過抗氧化、恢復(fù)Bax/Bcl-2表達(dá)平衡及抑制Caspase-3激活，從而達(dá)到防治DN足細(xì)胞凋亡的功效。孫立等[21]通過研究體外高糖培養(yǎng)人腎小球系膜細(xì)胞株(MCs)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可抑制高糖誘導(dǎo)的MCs細(xì)胞增殖肥大及瞬時(shí)電位受體陽離子通道6(TRPC6)蛋白表達(dá)下調(diào)，從而保護(hù)MCs細(xì)胞的活力和收縮功能，黃芪甲苷均可抑制MCs中高糖上調(diào)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(Nox4)蛋白表達(dá)水平，活性氧(ROS)生成、Akt蛋白及核因子kB抑制蛋白α(IkBα)的活化，可推測(cè)AS-IV可能通過調(diào)控NADPH氧化酶/ROS/Akt/NF-kB信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)DN的保護(hù)作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示黃芪具有降低血TGF-β1和Ⅳ型膠原水平和改善糖尿病腎臟的病理損害等多方面作用[22]?，F(xiàn)代藥理研究亦表明黃芪具有降低血TGF-β1和Ⅳ型膠原水平和改善糖尿病腎臟的病理損害等多方面作用[22]。

4 三七

三七為五加科人參屬植物，是我國傳統(tǒng)的名貴中藥材，是常用中藥之一。在改善心肌缺血、維持血液循環(huán)、抗腫瘤、抗氧化、抗休克、抗心律失常、抗衰老、抗細(xì)胞增殖、抗炎、止血鎮(zhèn)靜、提高智力等方面均顯示出一定的藥理作用[23-25]。三七的主要活性成分為皂苷，目前已從三七的不同部位獲取70多種單體皂苷[26]。張征宇[27]研究表明三七含有三七皂苷等，有改善血液循環(huán)、降低毛細(xì)血管通透性、降低血脂的作用，也能降低DKD患者尿B2微球蛋白、血B2微球蛋白及尿微量蛋白。Huang等[28]在考察三七皂苷R1(NR1)對(duì)鏈脲霉素誘導(dǎo)的DN大鼠模型足細(xì)胞的保護(hù)作用，并探索三七皂苷保護(hù)腎臟的反應(yīng)機(jī)制的研究中，發(fā)現(xiàn)NR1通過改善組織學(xué)改變，增強(qiáng)腎病蛋白和足細(xì)胞跨膜蛋白的表達(dá)，減弱肌間線蛋白的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)和足細(xì)胞凋亡改善腎臟功能。此外，NR1治療增強(qiáng)了PI3K(p85)和Akt的磷酸化，表明與PI3K/Akt 信號(hào)通路的激活有關(guān)。而且NR1治療減弱了NF-κB (p65)的磷酸化，表明NF-κB的下調(diào)。這項(xiàng)研究證明NR1通過PI3K/Akt信號(hào)通路抑制炎癥和凋亡改善了足細(xì)胞損傷，從而為DN的治療提供可靠的依據(jù)。

5 中藥復(fù)方

在治療DN的過程中，中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床多采用中藥復(fù)方進(jìn)行DN的治療。周必發(fā)等[29]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯復(fù)方(含當(dāng)歸、黃芪)有明顯的降血脂、降血糖作用。當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以明顯抑制細(xì)胞中HPA的表達(dá)及GMC增殖，預(yù)防腎小球硬化的發(fā)生、發(fā)展以及惡化，從而發(fā)揮延緩DN進(jìn)展的作用[30]。補(bǔ)陽還五湯(黃芪、桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸、地龍、赤芍)首載于《醫(yī)林改錯(cuò)》，有益氣活血之功效[31]。伊春花等[32-33]研究表明，補(bǔ)陽還五湯可以減少尿微量白蛋白排出，改善血脂、血液黏度，保護(hù)腎臟功能，有助于提高臨床療效，從而用于治療DN。研究表明，參芪補(bǔ)腎湯(人參、黃芪、枸杞、當(dāng)歸、淫羊藿、杜仲、砂仁、草豆蔻、姜半夏、大黃、土茯苓、丹參、水蛭、車前子、牛膝、甘草)可能會(huì)改善CRF患者的營養(yǎng)狀況，減少Scr、BUN的蓄積，抑制分解代謝，改善腎臟微循環(huán)，增加腎小球?yàn)V過率[34]。肖煒等[35]研究發(fā)現(xiàn)，中藥制劑黃芪、大黃復(fù)方可以抑制高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)分泌，從而發(fā)揮治療DN的功效[35]。李紅哲[36]研究發(fā)現(xiàn)，自擬補(bǔ)腎排毒湯(白花蛇舌草、小黃菊、太子參、焦白術(shù)、炒山藥、菟絲子各，牛蒡子、川芎、制大黃、三七，黑杜仲、枸杞子、紫丹參，生黃芪)可顯著改善腎功能，治療DN療效顯著。趙紅心等[37]研究表明，當(dāng)歸補(bǔ)血湯(黃芪、當(dāng)歸、川芎、水蛭、丹參、三七)在治療早期糖尿病患者中，患者體內(nèi)尿清蛋白排泄率明顯升高，血內(nèi)肌酐清除率(Ccr)及24 h尿蛋白定量明顯降低。因此得出結(jié)論，當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療早期DN療效顯著。 黃芪消渴湯(黃芪、生地、山藥、三藥、沙參、麥冬、五味子、白術(shù)、茯苓、女貞子、墨旱蓮、丹參、川芎、益母草、天花粉、黃精、甘草)可以有效改善尿蛋白排泄量，控制血糖，延緩DN的發(fā)展，值得臨床推廣應(yīng)用[3]。高菁等[38]運(yùn)用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀散結(jié)之法(黃芪、生地黃、制大黃、夏枯草、三七、衛(wèi)矛、山茱萸、枳殼)研究表明，其能夠改善早期DN氣陰兩虛型患者的癥狀、對(duì)降低尿蛋白有較好的治療作用，具有很好的前景，可做進(jìn)一步的研究。

6 結(jié)語

中醫(yī)理論認(rèn)為，DN屬“水腫”、“消渴”等范疇，脾腎陰虛是引發(fā)本病的重要原因，痰濕、血瘀為主要的病理產(chǎn)物[39]。綜上所述，中藥在治療DN方面發(fā)揮了巨大的作用。隨著科技的進(jìn)步，研究者們不斷致力于中藥治療DN的研究，許多中藥成分不斷被發(fā)現(xiàn)，為DN的研究提供新的治療手段，具有重要的意義。大黃、當(dāng)歸及三七單味藥治療DN的研究很多，且療效顯著，目前關(guān)于大黃與當(dāng)歸復(fù)方及大黃與三七復(fù)方治療DN的研究甚少，因此可對(duì)大黃與當(dāng)歸復(fù)方及大黃與三七復(fù)方治療DN的功效做進(jìn)一步研究。

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