胃黏膜腸上皮化生的研究現(xiàn)狀及進展①

李玢玢，王 琳，褚明亮，劉杰民

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州省人民醫(yī)院病理科，貴州 貴陽 550002；3.貴州省人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡科，貴州 貴陽 550002)

胃黏膜腸上皮化生的研究現(xiàn)狀及進展①

李玢玢1，王 琳1，褚明亮2，劉杰民3

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州省人民醫(yī)院病理科，貴州 貴陽 550002；3.貴州省人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡科，貴州 貴陽 550002)

胃癌目前的發(fā)病機制尚不明確，Lauren分型將胃癌按組織病理學(xué)分為胃型胃癌、腸型胃癌及混合型胃癌，其中腸型胃癌與胃黏膜上皮化生有密切聯(lián)系，胃黏膜腸上皮化生作為腸型胃癌癌前病變的重要病理類型近年被廣泛研究，該病理形式經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)與幽門螺桿菌感染、膽汁酸反流、不當(dāng)?shù)娘嬍沉?xí)慣、吸煙、年齡及性別等流行病學(xué)因素有關(guān)，臨床上通過根除幽門螺桿菌、定期的內(nèi)鏡監(jiān)測及個體化治療等防治手段控制其進一步進展。本文就胃黏膜腸上皮化生定義與分類、流行病學(xué)研究及危險因素、治療方法作簡介綜述，旨在臨床工作中提高對該病理轉(zhuǎn)變的認識水平，更好的開展對胃癌的早期預(yù)防與監(jiān)測。

胃黏膜腸上皮化生；胃癌癌前病變；胃癌

近年來，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示胃癌(gastric cancer)發(fā)病率及死亡率較前有所下降，但在全球癌癥發(fā)病率及死亡率排名中仍居第五及第三[1]。Lauren將胃癌分為胃型胃癌、腸型胃癌及混合型胃癌，而1988年由 Correa[2]提出的慢性非萎縮性胃炎-慢性萎縮性胃炎-胃黏膜腸上皮化生-異型增生-黏膜內(nèi)癌-浸潤性癌的腸型胃癌進展模式現(xiàn)最為學(xué)界所認可。胃黏膜腸上皮化生(gastric intestinal metaplasia，GIM)被認為是胃癌癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)的一種，現(xiàn)成為研究的熱點被廣泛關(guān)注。現(xiàn)就該病理現(xiàn)象的定義與分類、流行病學(xué)研究及危險因素、治療方法作簡介綜述。

1 胃黏膜腸上皮化生(GIM)的定義及分型

1.1 GIM的定義

化生是指一種分化成熟的細胞類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N分化成熟的細胞類型，為機體為適應(yīng)外界刺激所作出的改變。而GIM則是發(fā)生于胃黏膜上皮的化生現(xiàn)象，表現(xiàn)為正常的胃黏膜上皮及周圍腺體被類似腸型上皮及腺體的上皮組織所取代，目前研究考慮其發(fā)生機制為多種因素造成的慢性炎癥導(dǎo)致長期胃黏膜及周圍腺體損傷，致使上述上皮黏膜組織處于異常生理過程所做出的病理改變。

1.2 GIM的組織學(xué)分型

根據(jù)1998年P(guān)odova會議達成的共識將[3]GIM分為完全性腸化生及不完全性腸化生兩種類型，目前應(yīng)用黏液組化染色技術(shù)(過碘酸(periodic acid-schiff, PAS)和高鐵二胺氧化酶(high-iron di-amine, HID)[4]可以區(qū)分兩種腸化生類型。完全性腸化生又稱為“I型”或“小腸型”腸化生，該類腸化生組織形態(tài)學(xué)上類似小腸形態(tài)，即具有完整刷狀緣和杯狀細胞，可有潘氏細胞 ，分泌唾液黏蛋白。而不完全性腸化生又稱為“II型”、“III型”或“大腸型”腸化生，該類腸化生組織形態(tài)學(xué)上則類似大腸形態(tài)，即缺乏刷狀緣，杯狀細胞分布于柱狀黏液細胞之間，其中II型腸化生種腸上皮分泌唾液黏蛋白，III型腸化生中腸上皮則分泌硫黏蛋白。目前經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)III型腸化生轉(zhuǎn)變?yōu)槲赴┑娘L(fēng)險較高[5]。

2 GIM的流行病學(xué)研究及危險因素

2.1 H. pylori感染

H. pylori感染與GIM聯(lián)系密切。H. pylori是一種微需氧革蘭陰性桿菌，通過定植在胃黏膜起致病作用。經(jīng)調(diào)查，全世界約有 40%～50%的人群感染，而相對于發(fā)達國家，發(fā)展中國家的感染率則更高。更有研究認為GIM的發(fā)生與H. pylori感染呈正相關(guān)。

目前研究表明，H. pylori作用于宿主細胞的毒力因子主要分為菌體蛋白類毒力因子與外泌型肚子因子。與GIM相關(guān)的H. pylori菌體蛋白類毒力因子主要包括：脂多糖、尿素酶、外炎癥蛋白、唾液酸黏合素、血型組抗原結(jié)合黏附素等，上述因子能激活宿主細胞內(nèi)的凋亡信號與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致正常胃黏膜細胞的凋亡與炎癥反應(yīng)，使胃黏膜長期存在損傷與慢性炎癥[6]。而與GIM相關(guān)的H. pylori分泌型毒力因子主要包括：細胞毒素相關(guān)蛋白(cytotoxin associated antigen，CagA)、硫氧還蛋白、空泡毒素等，其中CagA近年來成為國內(nèi)研究的熱點，研究表明，CagA能激活宿主細胞內(nèi)的酪氨酸激酶，引起細胞的炎癥[7]。而硫氧還蛋白則是菌體內(nèi)一種具有還原作用的氧化還原蛋白，其抑制宿主細胞產(chǎn)生氮氧化物，保護H. pylori菌體免受來自宿主細胞的應(yīng)激損傷，為菌體長期存在提供條件[8]。研究發(fā)現(xiàn)，GIM患者組織中提取的H. pylori菌株在硫氧還蛋白的表達上明顯高于胃良性病變患者，由此推斷硫氧還蛋白與 H. pylori的毒力聯(lián)系密切[9]。

綜合眾多研究及調(diào)查，目前認為H. pylori感染是GIM的獨立危險因素之一[10]，長期持續(xù)存在的H. pylori感染可使GIM發(fā)生風(fēng)險最高增加9倍，感染CagA陽性H. pylori菌株的群體發(fā)生GIM的比例顯著高于CagA陰性菌株的群體[11]。

2.2 膽汁酸反流

膽汁酸反流同樣被認為是GIM的發(fā)病因素之一。膽汁酸不僅能溶解胃黏膜上皮細胞的脂質(zhì)，改變細胞的通透性，使細胞穩(wěn)定性被破壞，同時還能抑制NO 酶的活性及細胞鈉-氫交換，導(dǎo)致細胞內(nèi)DNA損傷，引起細胞凋亡及誘發(fā)細胞突變。并且膽汁酸還可以促使H+逆向彌散，刺激肥大細胞釋放組胺，刺激胃酸分泌, 進一步加重炎癥反映[12,13]。

1993年進行的一項研究中，通過將大鼠空腸和腺胃側(cè)-側(cè)吻合后建立了大鼠十二指腸胃反流模型，使大鼠模型長期處于膽汁酸反流的異常生理狀態(tài)中，繼續(xù)正常喂養(yǎng)10+月后，解剖大鼠發(fā)現(xiàn)標(biāo)本中腸化生比例為43%，該試驗證實動物模型中膽汁酸反流刺激能夠促使胃黏膜發(fā)生腸化生的病理改變[14]。而后在2013年一項臨床試驗中，通過將2200多例接受胃鏡檢查的患者根據(jù)胃液中是否能檢測到膽汁酸將分為實驗組和對照組，又根據(jù)膽汁酸濃度由低到高將實驗組分為四組后觀察，發(fā)現(xiàn)高濃度膽汁酸刺激會顯著增加GIM的發(fā)生率[15]。

故控制膽汁酸反流有利于解除膽汁酸反流患者出現(xiàn)GIM比例，對于臨床工作具有指導(dǎo)意義。

2.3 飲食習(xí)慣

不健康的飲食習(xí)慣與GIM的發(fā)生聯(lián)系密切。天然食物中亞硝胺含量極低，腌臘熏制食品及蜜餞類食品中的亞硝胺含量則明顯高于天然食物，通過飲食攝入上述食物可導(dǎo)致外源性亞硝胺增多；同時，人體自身可將硝酸鹽和亞硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)源性亞硝胺，這兩種通路使具有不良飲食習(xí)慣的人群體內(nèi)的亞硝胺含量大大高于正常人群；亞硝胺可以改變胃黏膜上皮細胞的代謝狀況，造成胃黏膜上皮細胞的異常生理狀態(tài)，提升了GIM的發(fā)生率。而長期的高鹽飲食、辛辣刺激飲食、缺乏維生素飲食及奶制品飲食也是誘發(fā)GIM的因素。2013年，韓國進行的一項研究表明, 長期辛辣刺激飲食使GIM發(fā)生風(fēng)險增加了2.28倍, 奶制品則使GIM風(fēng)險增加1.40倍[16]。

健康的飲食對GIM則可能有抑制及改善作用。2012年一項臨床研究則通過將320例消化不良的患者根據(jù)有無GIM分為兩組，針對兩組患者的飲食習(xí)慣與GIM發(fā)病的關(guān)系進行觀察研究，發(fā)現(xiàn)好食維生素C含量高的蔬菜水果的患者組GIM發(fā)病較少食上述食物的患者組，說明維生素C對GIM的發(fā)生有抑制作用，同時大量攝入煙熏食物的患者GIM的發(fā)生風(fēng)險顯著升高[17]。

因此，健康的飲食習(xí)慣對于預(yù)防GIM具有一定意義，可以作為該病的一級預(yù)防措施。

2.4 年齡及性別

GIM發(fā)病與年齡及性別因素也有一定的關(guān)聯(lián)，隨著年齡的增長, GIM發(fā)生的風(fēng)險也越高。研究顯示，中年人群發(fā)病幾率較年輕人更高，年齡大于50歲是GIM發(fā)生的獨立危險因素之一[18]。而中年男性群體則為該病發(fā)病最多的人群，經(jīng)過多項研究證實[19]，GIM更容易發(fā)生于年齡大的男性人群。

2.5 胃癌家族史

遺傳因素同樣是導(dǎo)致GIM的重要因素之一。曾有研究表明[20]，有胃癌家族史的人群發(fā)生GIM的風(fēng)險較普通人來說更高，證實在臨床工作中，調(diào)查患者有無胃癌家族史對評估GIM的發(fā)生率具有重要的意義，篩查時采集患者胃癌家族史對預(yù)防GIM意義重大。

2.6 肥胖、吸煙及飲酒

不良嗜好、營養(yǎng)過剩均可能成為GIM致病的危險因素，研究顯示[21]，肥胖、吸煙及飲酒的人群中GIM檢出明顯高于無不良嗜好及正常體型的人群。但也有報道表明上訴因素與GIM發(fā)生無明顯聯(lián)系，尚需進一步研究及探討。

3 GIM的防治

3.1 化學(xué)干預(yù)治療

3.1.1 根除H. pylori

目前研究發(fā)現(xiàn)，根除H. pylori雖然不能逆轉(zhuǎn)GIM，但可以使萎縮發(fā)展減慢或停止，以預(yù)防其進展為胃癌 。另有Mabe等隨訪了北海道4133例患者發(fā)現(xiàn)，早期根除H. pylori的患者胃癌發(fā)生率低于未根除或根除失敗的患者[22]。

3.1.2 抗氧化劑

葉酸、維生素B族等作為抗氧化劑可逆轉(zhuǎn)胃黏膜不典型增生，目前研究表明，其機制可能為參與維護DNA甲基化狀態(tài)，抑制癌基因的表達[23]。故在治療GIM中，適當(dāng)補充葉酸、維生素B族等抗氧化劑有助于改善胃黏膜不典型增生的情況。

3.2 內(nèi)鏡下干預(yù)治療

為預(yù)防胃癌的發(fā)生，針對廣范圍萎縮性胃炎及GIM的患者，提倡每3年進行一次內(nèi)鏡監(jiān)測。而針對可能出現(xiàn)早期胃癌的中重度GIM患者，則主要有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR及ESD)、內(nèi)鏡下高頻電切治療、內(nèi)鏡下氬氣刀治療、內(nèi)鏡下激光治療、內(nèi)鏡下微波治療等，可根據(jù)患者的不同情況選擇，通過切除病變組織達到去除病因，改善預(yù)后的目的。

綜上所述，目前針對GIM的分型、流行病因素及發(fā)病機制以及防治手段的研究已經(jīng)取得了一定的成果，但尚存很多問題有待進一步解決，隨著多學(xué)科的發(fā)展，對該病理轉(zhuǎn)變的研究將會更加深入，以提高臨床對胃癌癌前病變的診斷及治療水平，更好的預(yù)防胃癌的發(fā)生。

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Theresearchstatusandprogressofgastricmucosaintestinalmetaplasia

LIBin-bin1,WANGLin1,CHUMing-liang2,LIUJie-min3

(1.The Postgraduate Work at Guizhou Medcial University, Guiyang 550004,China; 2. Department of Pathology, the People's Hospital of Guizhou Province，Guiyang 550002,China; 3.Department of Endoscopy Center, the People's Hospital of Guizhou Province，Guiyang 550002,China)

The pathogenesis of gastric cancer is still unknown. Gastric cancer is divided into gastric cancer, intestinal gastric cancer and mixed gastric cancer according to Lauren classification, and intestinal type of gastric cancer is closely related to gastric mucosa metaplasia. As an important pathological type of precancerous lesion, gastric intestinal metaplasia (GIM) has got much attention recently. GIM is associated with H. pylori infection, bile acid reflux, unhealthy dietary habit, smoking, and other epidemiological factors. Clinically, GIM is controlled by eradication of H. pylori, surveillance of gastrointestinal endoscope and individualized treatment. This article summarized the definition, classification, epidemiology, risk factors, treatment of GIM, and aimed to improve the understanding of GIM, achieve the early prevention and surveillance.

gastric intestinal metaplasia;precancerous lesions of gastric cancer;gastric cancer

國家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項目，編號：1.81560088；2.81560773。

李玢玢(1992～)女，貴州貴陽人，在讀碩士研究生。

劉杰民(1973～)男，陜西渭南人，博士，碩士研究生導(dǎo)師。E-mail:liujiemin@126.com。

R735.2

A

1008-0104(2017)06-0006-02

2017-06-15)