白三烯受體拮抗劑用于兒童病毒相關(guān)性喘息的治療研究進(jìn)展

翟 嘉，鄒映雪

天津市兒童醫(yī)院感染科(天津 300134)

白三烯受體拮抗劑用于兒童病毒相關(guān)性喘息的治療研究進(jìn)展

翟 嘉，鄒映雪

天津市兒童醫(yī)院感染科(天津 300134)

兒童喘息是小兒呼吸系統(tǒng)疾病的常見臨床癥狀，約一半的兒童在學(xué)齡期以前經(jīng)歷至少1次喘息發(fā)作，這些喘息發(fā)作會增加監(jiān)護(hù)人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和提高衛(wèi)生保健費(fèi)用。在美國，喘息兒童導(dǎo)致的直接醫(yī)療費(fèi)用每年超過500億美元，由于喘息發(fā)作導(dǎo)致急救科就診和住院的發(fā)生率在學(xué)齡前兒童中是最高的。多種病原感染均可造成喘息，常見為病毒、肺炎支原體等。大多數(shù)學(xué)齡前兒童的反復(fù)喘息是由于急性上呼吸道病毒感染引起的間歇性發(fā)作，但有時(shí)會出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)作造成患兒死亡。新生兒期和嬰兒期呼吸道合胞病毒(RSV)感染是繼瘧疾之后的第二大死亡原因，導(dǎo)致了每年20萬人死亡。目前RSV引起的喘息已被重視及大量研究，臨床上還有部分的非RSV感染的病毒相關(guān)性喘息的患兒。本文就此類患兒早期評估干預(yù)、制定合理的治療方案予以綜述。

白三烯受體拮抗劑；哮喘； 小兒； 病毒感染

喘息是指呼氣相從胸腔發(fā)出的持續(xù)的高聲調(diào)聲音，并伴隨呼吸增快，有時(shí)也可見于吸氣相。在一項(xiàng)前瞻性縱向觀察性的研究中，約26%的兒童在1歲半之前至少經(jīng)歷過1次喘息發(fā)作[1]。基于許多國際指南中，大齡兒童喘息性疾病的分類已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，分類的目的是為了進(jìn)行分步的管理[2-3]。根據(jù)其自然病程，學(xué)齡前喘息已在流行病學(xué)研究中有明確的定義。3歲之前出現(xiàn)的喘息可分為2種：短暫性喘息或是一過性喘息(有可能在6歲之前癥狀消失)，或者持續(xù)性喘息(6歲以后持續(xù)存在)。晚發(fā)性喘息是指3歲以后出現(xiàn)并持續(xù)存在的喘息。雖然這種分類可能有助于了解兒童喘息性疾病的發(fā)病機(jī)制和自然病程，但是不便于進(jìn)行臨床管理和治療。因此有學(xué)者將喘息分為一過性病毒性喘息和多因素觸發(fā)性喘息[4]。還有分為過敏性持續(xù)性喘息、非過敏性持續(xù)性喘息和短暫的病毒性喘息；不常喘息、早期暫時(shí)性喘息、早期持續(xù)性喘息、中途發(fā)作性喘息、晚發(fā)性喘息和持續(xù)性喘息等多種分類表型。雖然這些表型在分類方法上種類繁多，但是在病理生理學(xué)上卻具有一定的相似性。隨著時(shí)間的推移，諸多表型之間也可能會相互轉(zhuǎn)化。雖然病毒感染所致的喘息很常見，但預(yù)防或減輕喘息的最好方法卻一直沒有定論[5]。由于喘息涉及多種炎癥因子的產(chǎn)生以及各炎癥介質(zhì)之間的相互作用，形成炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，因此如何減輕炎癥反應(yīng)是治療兒童喘息的根本方法。

1 常見病原及機(jī)制

1.1 常見病原體 多種病原都可以引起喘息，如病毒、肺炎支原體等。在引起兒童喘息的病毒中，最常見的是鼻病毒(HRV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、人類偏肺病毒(hMPV)、副流感病毒(PinfⅠ～Ⅲ)、腺病毒(ADV)和流感病毒(hBoV)。RSV常引起1歲以下兒童的喘息，而HRV常感染年齡較大的兒童[6]。王宇清等[7]發(fā)現(xiàn)RSV、PinⅢ、hBoV和 hMPV為引起兒童喘息的常見病原體。并且檢出率與季節(jié)相關(guān)，冬春季節(jié)以RSV最為常見，夏秋季節(jié)則為PinfⅢ、hBoⅤ。同時(shí)還有混合病毒感染，常以RSV合并hBoV、hMPV合并hBoV占首位。不同年齡組患兒病毒檢出率也有所差異，<6個(gè)月組RSV、PinfⅢI檢出率高，6月～1歲組hMPV檢出率高，1～3歲組hBoV檢出率高，3～5歲組ADV檢出率高[8]。

1.2 病毒感染喘息的機(jī)制 病毒感染所致喘息的致病機(jī)制較為復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為的是：病毒感染機(jī)體以后，氣管及支氣管壁出現(xiàn)炎癥，導(dǎo)致粘膜充血、水腫，氣道內(nèi)分泌物滲出增多和血管痙攣，造成氣道狹窄出現(xiàn)喘息的癥狀[9]。并且由于正常嬰幼兒的免疫系統(tǒng)以TH2免疫細(xì)胞占主導(dǎo)優(yōu)勢，TH1免疫細(xì)胞尚未充分發(fā)育，病毒感染引起TH1/TH2免疫應(yīng)答失衡，一方面促進(jìn)產(chǎn)生IgE激活嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、刺激泌炎癥性細(xì)胞因子增多，產(chǎn)生白三烯(LTs)、組胺、前列腺素等一系列生物活性物質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，刺激平滑肌收縮，產(chǎn)生喘憋。另一方面EOS又可促進(jìn)IgE生成，進(jìn)一步激發(fā)氣道反應(yīng)[10]。同時(shí)外周血CD4+CD25+細(xì)胞、白細(xì)胞介素(IL)-10、干擾素(IFN)-γ等水平都與喘息發(fā)生關(guān)系密切，并影響發(fā)作的嚴(yán)重程度[11]。各炎癥介質(zhì)之間相互作用，形成炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，加重氣道炎癥及氣道重塑過程，引起喘息反復(fù)發(fā)作[12]。感染本身引起的炎癥與機(jī)體變態(tài)反應(yīng)性炎癥既有區(qū)別又有聯(lián)系。而臨床表現(xiàn)又具有不確定性，氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、喘息等之間的關(guān)系尚未完全闡述清楚，因此，表型的診斷是值得商榷的，多為回顧性診斷。

2 對于病毒相關(guān)性喘息的治療

一過性病毒性喘息(Episodic viral wheeze，EVW)在學(xué)齡前期，特別是1～3歲年齡組是非常常見的。學(xué)齡前期兒童喘息的病史和進(jìn)程非常復(fù)雜，多個(gè)隊(duì)列研究都顯示其不同的進(jìn)程，包括：幼兒期短暫的EVW，而到學(xué)齡期癥狀緩解；具有多重危險(xiǎn)因素如過敏體質(zhì)等，由EVW而來的持續(xù)性喘息；首次過敏性喘息的癥狀在3歲以后出現(xiàn)的晚發(fā)性喘息[13]。因此，EVW是學(xué)齡前期兒童間歇性發(fā)作的，區(qū)別于過敏性哮喘的不同診斷。兒童喘息不同的表型以及今后喘息發(fā)展的結(jié)局是產(chǎn)生治療分歧的主要原因，還在于臨床分型的不一致性和不確定性。對于病毒相關(guān)性喘息，所有的指南中均指出，應(yīng)積極抗病毒治療，并輔以吸氧、保證液體入量、濕化氣道利于分泌物排出，應(yīng)用吸入性支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等。以下就白三烯受體拮抗劑(LTRA)的相關(guān)內(nèi)容予以分別說明。

2.1 LTs與LTRA

2.1.1 LTs LTs是包括嗜酸細(xì)胞、肥大細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等細(xì)胞收到刺激時(shí)產(chǎn)生的一系列炎癥介質(zhì)，LTs不是長期儲存于細(xì)胞之中的。當(dāng)細(xì)胞受到刺激被激活后, 細(xì)胞膜中的磷脂酶(PL)A2裂解膜磷脂為花生四烯酸(AA)，AA經(jīng)由5-氧合脂肪酶途徑產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4，其中LTE4隨尿液排出體外。由于LTC4、LTD4、LTE4均含有半胱氨?；?，因此被統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯(CysLTs)。各種細(xì)胞合成LTs的方式、種類和數(shù)量不盡相同。LTB4主要由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，而LTC4、LTD4、LTE4則主要由EOS、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。CysLTs結(jié)合到其高選擇性受體上，參與呼吸道炎癥中很多重要過程，包括: ①促進(jìn)炎性細(xì)胞(如EOS、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)在氣道內(nèi)的聚集；②增加血管通透性及血漿滲出；③氣道粘液分泌亢進(jìn)；④引起呼吸道平滑肌收縮和氣道高反應(yīng)性；⑤促進(jìn)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖，進(jìn)而造成氣道重塑。所以LTs在一定程度上反應(yīng)氣道炎癥的嚴(yán)重程度。病毒性喘息患兒呼吸道分泌物中CysLTs的檢出量顯著高于正常兒童。LTD4可刺激LTD4受體而誘發(fā)氣管平滑肌痙攣和氣道高反應(yīng)性，其收縮支氣管平滑肌的效果是組胺的1 000倍，是乙酰膽堿的1 000-10 000倍[14]，并可以誘發(fā)EOS在氣道內(nèi)聚集，進(jìn)而釋放更多的LTs。

2.1.2 LTRAs LTRAs是通過抑制LTs與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用。LTRAs分為LTB4受體拮抗劑和CysLTs受體拮抗劑。白三烯通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。CysLTs受體是G蛋白耦聯(lián)受體，存在于氣道平滑肌細(xì)胞及其他細(xì)胞的細(xì)胞膜[15]。CysLTs受體拮抗劑可與體內(nèi)CysLTs受體產(chǎn)生競爭性結(jié)合，阻斷CysLTs所致的炎癥過程而發(fā)揮藥理作用。國內(nèi)最常見的LTRAs是孟魯司特鈉，可以封閉半胱氨酰白三烯受體，從而阻止LTs發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，減少炎性細(xì)胞氣道內(nèi)的聚集、減低血管通透性及減少血漿滲出、減少氣道粘液分泌、減輕氣道高反應(yīng)性等，從而減輕臨床癥狀。現(xiàn)已被證實(shí)，規(guī)律應(yīng)用LTRAs盡管效果低于吸入低劑量糖皮質(zhì)激素，但可治療學(xué)齡前期頑固性喘息。

2.2 LTRAs治療病毒相關(guān)性喘息進(jìn)展

2.2.1 病毒相關(guān)性喘息 EVW是發(fā)生在呼吸道病毒感染期間的急性一過性喘息，發(fā)作間期并沒有喘息癥狀。LTRAs是臨床醫(yī)師治療兒童EVW的常用藥物。但干預(yù)治療的證據(jù)一直不是很明確。兒童EVW使用LTRs是否應(yīng)該規(guī)律使用還是僅在感染期間使用仍不明確。喘息可反復(fù)發(fā)作，多數(shù)由病毒感染誘發(fā)，部分患兒可持續(xù)至學(xué)齡前。EVW僅代表了病毒性毛細(xì)支氣管炎的一個(gè)獨(dú)立部分。有研究發(fā)現(xiàn)非特異性喘息的病理生理學(xué)過程是以中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞參與的氣道炎癥過程，而并不是哮喘患兒中以嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等引起的。顧名思義，毛細(xì)支氣管炎的病變部位定位于毛細(xì)支氣管，此處氣道平滑肌數(shù)目少甚至無平滑肌，所以平滑肌痙攣并不是毛細(xì)支氣管炎病理生理學(xué)的主要機(jī)制。Brodlie M[5]等檢驗(yàn)了包含3 741例1～6歲患兒的5個(gè)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)無證據(jù)證明持續(xù)使用或間歇使用LTRAs可以減少EVW應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素用量。

2.2.2 多因素觸發(fā)性喘息 MTW則既有病毒感染誘發(fā)因素，也有變應(yīng)原暴露、運(yùn)動及情緒激動誘發(fā)等多種原因誘發(fā)的因素存在，即多因素觸發(fā)性喘息。大多數(shù)幼兒在呼吸道病毒感染期間出現(xiàn)更多的喘息癥狀，所以在現(xiàn)實(shí)生活中，鑒別兒童EVW與過敏性哮喘是一個(gè)挑戰(zhàn)。由于哮喘預(yù)測指數(shù)(API)是一項(xiàng)5歲以下喘息患兒非常重要的預(yù)測工具[16]，即在過去1年內(nèi)喘息發(fā)作4次以上，且具有以下1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素或2項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素的患兒可判定為API陽性。主要危險(xiǎn)因素包括：患兒有吸入性過敏原病史、醫(yī)師診斷的特應(yīng)性皮炎、父母既往有哮喘病史。次要危險(xiǎn)因素包括：患兒有食物過敏的病史，外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥4%，與感冒無關(guān)的喘息。有研究發(fā)現(xiàn)，API陽性的兒童在6～13歲發(fā)展為哮喘的概率是API陰性者的4～10 倍[17]。EOS一直以來被認(rèn)為是與Th2免疫細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)，主要參與哮喘等過敏性疾病的免疫過程。哮喘患兒體液中EOS的水平升高。因此LTRAs通過封閉半胱氨酰白三烯受體，從而阻止LTs發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，減少炎性細(xì)胞氣道內(nèi)的聚集、減低血管通透性減輕氣道高反應(yīng)性等，從而減輕喘息癥狀。

2.2.3 預(yù)干預(yù)治療 對于API陽性的患兒，多種研究建議預(yù)干預(yù)治療。Bisgaard等[18]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組對比，每日應(yīng)用孟魯司特12個(gè)月以上減少了32%喘息發(fā)作，但是并沒有減少急救時(shí)應(yīng)用口服類固醇的數(shù)量。孟魯司特同時(shí)也可以減少首次喘息發(fā)作時(shí)間，并且減少吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)使用率，同時(shí)在EVW和持續(xù)喘息的患兒中，對于輕度喘息發(fā)作起到一定的作用。Robertson等[19]認(rèn)為在喘息發(fā)作7d或者48h內(nèi)開始服用孟魯司特可以明顯減少急診就診、耽誤上學(xué)，并且增加喘息癥狀評分。然而應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑和口服潑尼松卻沒有同樣的效果。再次證明了孟魯司特對于EVW和持續(xù)喘息患兒中的作用。Bacharier等[20]在超過1年的研究中證明，與安慰劑組對比，間斷使用孟魯司特對于喘息發(fā)作時(shí)應(yīng)用沙丁胺醇或口服類固醇是沒有效果的。然而，孟魯司特在喘息急性發(fā)作期明顯改善癥狀和發(fā)作活動性評分。有趣的是，在那些API評分陽性的患兒中，間斷使用孟魯司特的收益要大于那些API評分陰性的患兒。但僅僅來源于一個(gè)亞組分析，其意義必須謹(jǐn)慎解讀。Valovirta等[21]發(fā)現(xiàn)無論持續(xù)使用還是間歇使用孟魯司特都不能減少喘息發(fā)作的次數(shù)，但是持續(xù)使用孟魯司特治療大于12d的患兒可減輕喘息發(fā)作的程度。持續(xù)使用和間歇使用孟魯司特都可以減少β受體激動劑的使用。同時(shí)Valocirta也發(fā)現(xiàn)API陽性的患兒對于孟魯司特的使用收益更大。綜上所述，在許多研究中的API陽性患兒，可能是被錯(cuò)誤的分類為EVW，其可能為實(shí)際未確診的多因素觸發(fā)性喘息或者過敏性哮喘[16, 22]。Chinedu[23]研究認(rèn)為，對比間歇使用孟魯司特和安慰劑組，非計(jì)劃就醫(yī)是沒有區(qū)別的。有研究發(fā)現(xiàn)5/5 ALOX5啟動子基因表型的患兒可能是孟魯司特敏感的。攜帶ALOX5基因外顯子編碼白三烯合成酶關(guān)鍵酶的患兒，應(yīng)用孟魯司特鈉可明顯降低喘息時(shí)急診就醫(yī)的嚴(yán)重程度。部分EVW表型的特殊組患兒應(yīng)用孟魯司特也是有效果的。持續(xù)使用或間斷使用孟魯司特預(yù)防輕度喘息發(fā)作是有效的，而中重度發(fā)作效果欠佳。馬麗菡等[24]發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉在預(yù)防呼吸道合胞病毒引發(fā)的毛細(xì)支氣管炎具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。郭玉蘭等[25]認(rèn)為，對穩(wěn)定期特應(yīng)質(zhì)喘息性支氣管炎患兒預(yù)防性口服孟魯司特能有效降低喘息與哮喘發(fā)生率,6個(gè)月服藥方案較3個(gè)月方案具有比較優(yōu)勢。

3 總結(jié)

治療喘息最有效的抗炎藥物是吸入糖皮質(zhì)激素, 但兒童吸入皮質(zhì)激素有其應(yīng)用的局限性。如長期高劑量使用吸入激素仍可引起不同程度的全身性副作用、吸入療法有操作技術(shù)要求、部分家長對激素的偏見也限制了其在年幼兒中的應(yīng)用。但口服LTRAs在小兒喘息中有比成人更重要的地位。由于兒童喘息的表型部分具有不確定性及互相轉(zhuǎn)化的可能，因此對于喘息的治療更重要的是臨床癥狀的改善，建議對所有喘息急性發(fā)作期的患兒進(jìn)行LTRAs治療，療程14d。對于反復(fù)喘息的患兒，甚至可在喘息發(fā)作前的卡他癥狀出現(xiàn)的前驅(qū)期即給予LTRAs治療。對于API陽性的患兒建議長期應(yīng)用，咳喘穩(wěn)定后至少應(yīng)用半年，視其發(fā)作情況酌情延長使用時(shí)間。

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責(zé)任編輯：牟冬生

翟嘉，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：小兒呼吸系統(tǒng)疾病及小兒感染性疾病。

R725.6

A

1008-8164(2017)02-0054-04

2017-01-17