化學(xué)藥品研發(fā)臨床試驗(yàn)與藥物檢測

胡連飛

目前，我國化學(xué)藥品研發(fā)與其他發(fā)達(dá)國家相比，存在數(shù)量與規(guī)模龐大，但總體水平相對較低，企業(yè)競爭激烈等問題，總的來講就是化學(xué)藥品研發(fā)的成品轉(zhuǎn)化率不高。追根溯源當(dāng)歸咎于企業(yè)管理模式不完善或不合理。多年以來，我國的化學(xué)藥品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)一直遵循傳統(tǒng)的管理模式，缺乏創(chuàng)新性，不能緊跟時(shí)代發(fā)展進(jìn)行實(shí)質(zhì)性的改革，難以有所突破。且企業(yè)發(fā)展缺乏整體而系統(tǒng)的規(guī)劃[1]。眾所周知，化學(xué)藥品的研發(fā)投入高，周期長，難度大。通常情況下，一類藥品從開始研發(fā)直至最終上市至少需要5～10年的時(shí)間。而研發(fā)過程要經(jīng)歷藥物合成、分析、成藥、臨床試驗(yàn)及藥品檢測等多個(gè)程序，是一項(xiàng)復(fù)雜系統(tǒng)工程，更需要參與其中的各部門及相關(guān)企業(yè)協(xié)調(diào)配合，否則難免出現(xiàn)問題。筆者針對我國藥品研發(fā)現(xiàn)狀及薄弱環(huán)節(jié)，著重介紹臨床試驗(yàn)階段及藥品的檢測?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 化學(xué)藥品研發(fā)的臨床試驗(yàn)

藥物臨床試驗(yàn)是印證新藥有效和安全必不可少的系統(tǒng)研究，用以證實(shí)或發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄。試驗(yàn)共包括3期。Ⅰ期試驗(yàn)，指新藥第1次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗(yàn)。以嚴(yán)格控制為前提，對經(jīng)嚴(yán)格、謹(jǐn)慎篩選過的志愿者給予少量藥物，并進(jìn)行24h的嚴(yán)密觀察與監(jiān)測其有無任何有益效果及不良反應(yīng)，以初步評價(jià)藥物的人體安全性，為接下來的Ⅱ期試驗(yàn)提供良好的資料基礎(chǔ)。

Ⅱ期試驗(yàn)則在Ⅰ期試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，將藥物給予少數(shù)志愿患者并監(jiān)測其用藥后的狀況，以重新評價(jià)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與排泄情況，理由是藥物在患者體內(nèi)作用方式有所不同，其針對胃、腸、肝臟和腎臟的藥物尤甚。因此Ⅱ期臨床試驗(yàn)為對藥物治療作用的初步評價(jià)階段。此階段通常采用隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)（依照具體目的亦可選用其他設(shè)計(jì)方案），對新藥的有效性和安全性作出初步評價(jià)，同時(shí)為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。

Ⅲ期是在Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上擴(kuò)大試驗(yàn)范圍，進(jìn)一步確保藥物的治療可行性和穩(wěn)定性，即在更大范圍的志愿患者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心藥物臨床試驗(yàn)（通常為有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)，進(jìn)一步評價(jià)藥物的有效性與安全性。是藥物治療作用的確證階段，也是藥品注冊和申請或者批準(zhǔn)的舉證的關(guān)鍵階段。臨床Ⅲ期試驗(yàn)將對試驗(yàn)藥物與安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行對比。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性。此階段為臨床研究項(xiàng)目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分。不僅針對成年患者，還須特別對老年患者乃至兒童的藥物安全性進(jìn)行研究。通常，高齡與危重患者所要求的劑量要低，因其機(jī)體的藥物代謝與清除率較低，使其藥物不良反應(yīng)耐受程度也差，故應(yīng)獨(dú)立確定藥物劑量。特別要注意的是，兒童受藥人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn)，故在藥物應(yīng)用于兒童人群時(shí)，權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)予以特別關(guān)注。國際上，兒童臨床試驗(yàn)通常須在完成成人Ⅲ期臨床試驗(yàn)后方可進(jìn)行。此外，當(dāng)某類疾病以兒童為主要發(fā)病人群，若較為嚴(yán)重且其他治療方法效果不理想，美國食品與藥品管理局（FDA）可批準(zhǔn)直接從兒童進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，即在無成人數(shù)據(jù)參照時(shí)，允許對兒童進(jìn)行藥理評價(jià)。我國對此尚無明確規(guī)定。

2 化學(xué)藥品的檢測

藥品檢測的目的在于防止不合格藥品流入市場，保證藥品的安全性。通常分為定性分析與定量分析，定性分析是對成分未知或不明確的藥物進(jìn)行分析以鑒定藥物的化學(xué)組成，鑒別藥物所屬的種類；定量分析是對已知成分的藥品樣本中所含有效成分的量進(jìn)行測定。常見的檢測方法包括化學(xué)分析法、紫外—可見分光光度法與高效液相色譜法。

2.1 化學(xué)分析法 化學(xué)藥品常見方法，以物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)為基礎(chǔ)，分析所取得的相關(guān)數(shù)據(jù)與信息，最終得出結(jié)論?；瘜W(xué)分析法中對藥物的定性是利用辨識藥品中各物質(zhì)間特殊的化學(xué)反應(yīng)來鑒定，諸如明顯的顏色變化、易辨別的氣味及有色沉淀等，該鑒定方法操作簡單、方便，且鑒定結(jié)果清楚明顯、準(zhǔn)確率較高。

化學(xué)分析法的定量檢測通常采用滴定法，又稱容量分析法，又大致分為酸堿滴定法（如阿司匹林片、阿司匹林腸溶片的含量測定等）；氧化還原滴定法（如尼群地平片、鹽酸小檗堿片、氨咖黃敏膠囊的含量測定）；配位滴定法（如維U顛茄鋁膠囊Ⅲ中的氫氧化鋁與泛酸鈣片有效成分的含量測定等）。滴定法與其他方法相比具有快速、準(zhǔn)確、操作簡便、對儀器要求較低及相對誤差小等優(yōu)勢。

2.2 紫外—可見分光光度法 此為借助儀器進(jìn)行分析的一類方法，靈敏度較高，在對化學(xué)藥品的鑒別與含量測定等方面都有廣泛的應(yīng)用[2]。通過借助紫外—可見分光光度計(jì)，在定性分析中可鑒別不同功能團(tuán)與化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的化合物，還可鑒別結(jié)構(gòu)相似的不同化合物。而在定量分析中，紫外—可見分光光度法既能進(jìn)行單一組分的測定，又可同時(shí)不經(jīng)分離對多種混合組分同時(shí)測定，檢驗(yàn)效率更高。

2.3 高效液相色譜法 現(xiàn)今最為常用的分析方法，可適用于醫(yī)學(xué)、化工、農(nóng)學(xué)、商檢、法檢等諸多領(lǐng)域，適用范圍非常廣泛[3]。其原理是以液體為流動(dòng)相，經(jīng)高壓輸液系統(tǒng)將不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動(dòng)相泵入裝有固定相的色譜柱，在柱內(nèi)各成分被分離后，經(jīng)檢測器進(jìn)行檢測，從而實(shí)現(xiàn)對試樣的分析。具有分離與分析速度快，靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。

藥品的臨床試驗(yàn)及藥品的檢測均為藥品研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，伴隨藥品研發(fā)模式的改進(jìn)、研發(fā)企業(yè)管理模式的調(diào)整，相信我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展前景是樂觀的。可以使我國藥品質(zhì)量與患者用藥安全得到可靠保障。

[1]于海,黃秦康,吳春福.淺析新藥研發(fā)過程中的項(xiàng)目管理[J].中國藥業(yè),2005,16(12):886-889.

[2]李佳.紫外—可見分光光度法在藥物檢驗(yàn)中的應(yīng)用[J].生物技術(shù)世界.2013,(6):52-52.

[3]王慧文.高效液相色譜技術(shù)在藥品檢驗(yàn)中的應(yīng)用及進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥,2008,12(11):1087-1091.