VEGF與神經元生長相關性的研究進展

孫文婕,楊光路

(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院,內蒙古呼和浩特010000)

VEGF與神經元生長相關性的研究進展

孫文婕,楊光路

(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院,內蒙古呼和浩特010000)

血管內皮生長因子；神經元；血管內皮生長因子/發(fā)展趨勢

血管內皮生長因子（VEGF）是一種強效的內皮細胞有絲分裂原關鍵調節(jié)因子。近年來發(fā)現(xiàn)VEGF對神經元的營養(yǎng)和保護發(fā)揮越來越重要的作用。VEGF促進頸背側根神經節(jié)和皮質神經元的生長和存活。相反，VEGF的減少引起海馬神經元細胞的凋亡，并且促使成年大鼠的運動神經元的變性。對于VEGF在神經變性方面的研究，比如腦外傷、肌萎縮側索硬化和中風等方面的研究發(fā)揮重要的作用?，F(xiàn)將近幾年的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 VEGF的結構、來源與功能

VEGF是一個45KDa糖基化的堿性蛋白,其家族成員共有五個：包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子(PIGF)。VEGF能夠通過多種途徑影響神經發(fā)生，是一種多功能的生長因子[1-3]。VEGF基因由8個外顯子和7個內含子組成，定位于染色體6p21.3,由于外顯子剪切的不同而形成不同的亞型。其中VEGF-121、VEGF-165和VEGF-189在人類表達。VEGF-121在血管生長中起主導作用，VEGF-121與VEGF-165為可溶性分泌蛋白，是主要效應分子，均以旁分泌形式介導特異性內皮細胞有絲分裂和增加血管通透性。VEGF受體（VEGFR)主要有5種類型，其中3種屬于酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）型，按其結構和功能的不同主要分為VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3 (Flt-4)。VEGFR-1是VEGF-A、VEGF-B、和PIGF的特異性受體，主要在血管內皮細胞內表達。VEGFR-2可以和VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E特異性結合，與VEGFR-1相同之處主要在血管內皮細胞的表達上。VEGFR-3主要分布于淋巴管內皮細胞，通過與VEGF-C和VEGF-D的特異性結合發(fā)揮作用。VEGF家族成員也結合于非酪氨酸受體，諸如neuropilin(NRP)家族，NRP家族包括NRP-1和NRP-2，它們同樣也是信號素的受體。NRP受體家族和VEGF受體家族發(fā)揮同樣的作用。VEGF-A結合VEGFR-1、VEGFR-2、NRP-1和NRP-2。VEGF-B結合于VEGFR-1和NRP-1，所有的PIGF同種型結合于VEGFR-1(PIGF-2同種型也結合于NRP2和NRP1)。血小板的前體細胞，即骨髓中的巨核細胞可以合成VEGF，并且在腫瘤分泌的細胞因子如IL-6的作用下合成增加；CD3+、CD4+、CD8+T細胞及人淋巴細胞株也能表達VEGFmRNA；腹腔液中的巨噬細胞也能合成和分泌VEGF,從而改變腹腔液的微環(huán)境，促進內皮細胞的增殖以及血管形成；侵入腫瘤的淋巴細胞和巨噬細胞以及多種血細胞（嗜中性細胞、血小板）都可表達VEGF；TGF-β1能夠刺激成纖維細胞增殖，同時還能誘導成纖維細胞分泌內源性和外源性的VEGF；在正常的垂體腺中泌乳細胞是分泌VEGF的主要細胞[16]，所有的VEGF家族通過與不同的神經元細胞表面的不同的VEGF受體作用而發(fā)揮不同的功能。其中VEGF-A的主要作用是促進神經生成、神經元的存活和分化、神經元的遷移、軸突的生長和遷移、神經膠質的存活和轉移以及樹突狀細胞的轉移。通過選擇性的RNA剪接作用，VEGF-A產生兩種同源體，分別是VEGF-A165a和VEGF-A165b，其中VEGF-A165a對海馬神經元、背側根神經節(jié)、視網膜神經元起到神經保護的作用[4，5]。VEGF-B的主要功能是促進神經生成和神經元的存活。VEGF-C的主要功能是促進神經生成和少突細胞的前體增殖。VEGF-D的主要功能是參與樹突的分枝。PIGF-2主要參與神經突的分枝。為了能夠建立一個成人的神經元網絡，正在成熟過程中的神經元細胞需要分化、遷移、形成神經突并且需要把軸突延伸至特殊的靶點并建立精確的突觸聯(lián)系。顯然，VEGF配體和受體在這一過程之中相互影響。VEGF家族成員作為神經元存活的因子同樣也可以調節(jié)神經生成。并且VEGF還可通過影響K+和Na+通道調節(jié)突觸的形成、抑制谷氨酸能的轉化保護神經元[6]。以依賴劑量和時間的方式被rhBMP-2誘導而表達分泌，此外，蛋白質印記分析揭示了VEGF的表達與絲裂原激活蛋白激酶p38的磷酸化密切相關[15]。

2 VEGF在神經元生長中的作用

近年來大量研究揭示，VEGF可以直接作用于神經元與神經膠質細胞，促進神經元的增殖、存活以及突觸的生長，刺激施萬細胞延伸、增殖、并可分化出星形膠質細胞和小膠質細胞，從而促進損傷的組織再生和修復，是一種獨立的神經保護因子。VEGF對神經的保護作用主要體現(xiàn)在以下三個方面：（1）促進血管再生：VEGF是血管內皮細胞特異性的促有絲分裂原，能選擇性的作用于內皮細胞膜上的酪氨酸受體，進而介導管壁通透性發(fā)生改變，從而誘導內皮細胞增生、遷移、浸潤、重構等反應，進一步促進新生血管的形成，為神經發(fā)生、發(fā)育提供良好的環(huán)境基礎。近年來有研究表明PIGF可能也是影響血管再生的重要因素[20]。而在血管形成初期，神經管底板、腦室區(qū)的神經祖細胞特異性的表達VEGF,缺血后VEGF表達的時空分布與血管形成成正相關，這也說明了VEGF誘導的血管新生與神經生成和神經保護關系密切。（2）直接的神經保護作用：VEGF直接的神經保護作用已經被大量的體內外研究所證實，其作用機制主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①VEGF控制后腦的胎兒骨髓間充質（FBM）神經元的遷移：VEGF164通過與FBM體細胞表達的NRP-1作用，控制FBM體細胞從一個位點遷移到另一個位點，這些神經元軸突的生長不是由VEGF164調控的而是由信號素3A和3F調控的，信號素3A和3F通過和NRP1及叢狀蛋白A4 (PlxnA4)受體或NRP2及叢狀蛋白A3(PlxnA3)受體結合發(fā)揮作用。②VEGF也調控成熟過程中的小腦顆粒細胞的遷移：VEGF在浦肯野細胞表達并且控制顆粒細胞由外顆粒細胞層向內顆粒細胞層的遷移，顆粒細胞表達VEGFR-2、VEGFR-2與NMDARs(NR1/ NR2B)形成復合體，VEGF通過與VEGFR-2結合的信號傳導促進VEGFR-2/NR1/NR2B受體復合物的形成，并且加強由NMDAR調控的電傳導和Ca2+的流入來控制顆粒細胞的遷移。③VEGF調節(jié)軸突的生長和生長方向。VEGFR-2調節(jié)溝回下腳神經元軸突的生長。溝回下腳神經元通過后連合穹窿途徑從腦下角延伸它們的軸突，信號素3E在海馬的CA1和CA3區(qū)域表達，溝回下腳神經元表達VEGFR-2，在這些神經元中，VEGFR-2和NRP1、PlexinD1形成多蛋白復合體，這一多蛋白復合體在依賴信號素3E/不依賴VEGF的形式時被激活并表現(xiàn)出活性作用，VEGFR-2的激活導致了PI3K/Akt的激活和軸突的生長。在脊索中軸VEGF調節(jié)后連合軸突的生長方向，在脊索生長過程中VEGF在底層平面表達，在腹側中軸上生長的后連合神經元和它們的軸突表達VEGFR-2。在后連合軸突底層平面起源的VEGF與VEGFR-2結合的信號通路激活生長錐中的SFKs并且誘導生長錐的轉化，因此而控制軸突的生長方向。VEGF控制視網膜神經節(jié)細胞（RGC）的軸突生長和在視交叉中的生長方向。VEGF在視交叉中表達，適量的RGC軸突表達NRP1、VEGF與NRP1結合并且指引軸突穿過中軸投射到對側面上，NRP1-RGC軸突不能和VEGF結合并且不能被吸引至中軸，而是投射到同側面上。（3）VEGF在神經變性方面的作用：在正常情況下，HIF-1與CBP/p300形成復合物，與VEGF增強劑HRE結合而使VEGF表達，在VEGF缺失的大鼠中HRE產生突變從而使VEGF的表達減少進而導致運動神經元細胞的死亡和脊髓側索硬化的發(fā)生。在突變的SOD1G93A大鼠中，SOD1G93A使VEGF mRNA不穩(wěn)定表達，進而導致VEGF蛋白表達的減少。-2578A單體型導致了VEGF表達水平的減少、增加了人類脊髓側索硬化發(fā)生的風險。VEGF與Aβ形成聚合體并且從這種聚合體中緩慢釋放，導致了可利用的VEGF的水平下降和神經元以及血管功能的下降。PolyQ-ATXN1抑制VEGF的轉錄，導致小腦中VEGF的表達水平下降，從而導致脊髓小腦共濟失調1型（SCA1)的發(fā)生。

3 VEGF家族與Sema家族相關性

近年來研究表明，腦下腳的神經元表達的血管內皮生長因子受體2（VEGFR2)與Sema家族成員Sema3E共同作用調節(jié)軸突的伸長。進一步研究表明, VEGFR2與PlexinD1/Neuropilin-1(Nrp1)受體組成復合體共同作用于Sema3E,并且在Sema3E的刺激下使酪氨酸磷酸化，在下腳鉤回神經元，Sema3E引起依賴VEGFR2的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K)/Akt旁路的激活，這一旁路途徑促進了軸突的生長。(1)在Sema3E生長活動的轉導中與叢狀蛋白有關的VEGFR2的作用：相關研究證實，在作用于Sema3E的三聚體的PlexinD1/Nrp1/VEGFR2受體復合物中，VEGFR2是作為其中的一個跨膜的組分發(fā)揮作用。首先，在生物體內,VEGFR2和PlexinD1與其共受體Nrp1共同表達于鉤回下腳的軸突，所有的這三種蛋白質表達于不同的系統(tǒng)并且相互作用。其次，與Sema3E結合導致了在鉤回生長錐中的VEGFR2酪氨酸激酶的磷酸化，并且在不同種類的細胞中以依賴PlexinD1和Nrp1的方式進行。最后，VEGFR2與PlexinD1、Nrp1的協(xié)同作用于Sema3E來調節(jié)不同種類神經元的軸突生長，包括腦下腳、皮質和丘腦的神經元。(2)在Sema3E誘導的促進軸突生長的過程中Nrp1的作用：Sema3E促進軸突生長需要VEGFR2的作用。VEGFR2表達于鉤回下腳神經元，對Sema3E促軸突生長有促進作用，然而在皮質神經元，VEGFR2的生長被Sema3E所抑制。實際上，鉤回下腳神經元和皮質神經元的不同之處在于前者表達Nrp1，Nrp1是Sema3E信號系統(tǒng)發(fā)揮生物學作用的關鍵物質，Nrp1的表達很可能調控神經元VEGFR2的活性，在內皮細胞中Nrp1作為共受體增強VEGF誘導的VEGFR2信號系統(tǒng)的活性。基于以上的觀點，在Nrp1表達的情況下Sema3E誘導的VEGFR2磷酸化比Nrp1缺失的情況下更有效。因此，在鉤回下腳神經元，在促進軸突生長的閾值范圍內，Nrp1很可能有助于提高VEGFR2的活性。然而，在鉤回下腳神經元去除Nrp1不僅阻止了Sema3E的生長而且轉化為抑制其生長的作用，這說明了Nrp1調控信號的復雜性。眾所周知，通過內生性的R-Ras GTPase激活蛋白（GAP)的激活而使PlexinD1抑制軸突的生長。值得研究的是Nrp1是否通過激活其下游的PlexinD1抑制R-Ras GAP的活性，通過研究發(fā)現(xiàn)，Nrp1調節(jié)PlexinA1復合體的形成，這種復合體由FARP2和Rnd1 GTPase組成，這兩種物質是維持R-Ras GAP活性的重要調節(jié)因子。(3) PlexinD1、Nrp1和VEGFR2這三種跨膜分子協(xié)同作用調節(jié)Sema3E的促進軸突生長的作用，Nrp1把抑制生長的受體PlexinD1轉化為促進生長的共受體VEGFR2從而調控Sema3E的信號反應系統(tǒng)[7]。

4 VEGF刺激海馬神經生長的作用

國內外研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可以被視為影響神經生長的直接刺激物，VEGF通過許多受體發(fā)揮它的生物功能。VEGFR-2(Flk-1),通過與VEGF結合發(fā)揮調節(jié)大多數(shù)神經元的特殊作用，包括神經生長的作用[8，9]。盡管最近的研究證明VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-3(Flt-4)同時調節(jié)室下區(qū)和齒狀回的神經生成。然而，在成人大腦中有VEGF刺激的神經生長作用機制并不明確，大量研究顯示，在各種各樣的神經性刺激之后，VEGF的表達增加，尤其是在海馬區(qū)的表達增加。例如：抗抑郁治療使海馬VEGF的表達上調，這些神經性的作用和這些藥物的作用需要VEGF信號的表達。當把成年大鼠暴露于營養(yǎng)豐富的環(huán)境中或讓它適當鍛煉，VEGF在細胞分化和神經生長的發(fā)生過程中也被視為一種需要，然而由于年齡因素或者是緊張等壓力因素，使海馬細胞增殖減少的情況也與海馬區(qū)VEGF和Flk-1的水平降低有著密切的關系。單一的電驚厥（ECT)可以誘導海馬細胞增殖，而SU5416(VEGF抑制劑）可以拮抗海馬細胞的增殖。注射VEGF治療和急性ECT治療抑郁癥患者，可能先刺激海馬區(qū)的靜態(tài)干細胞樣前體，然后通過非對稱性的分裂而使神經祖細胞瞬態(tài)放大[10，11]。神經母細胞由不成熟的逐步分化為成熟的齒狀顆粒細胞、生成為軸突和樹突，增加海馬神經的發(fā)生，參與海馬網絡的功能整合。研究證實，包括神經營養(yǎng)因子和相關信號旁路的分子信號與抗抑郁有關系，并且這些分子信號在成人海馬的神經生長中起著關鍵的調節(jié)作用。

海馬中血管內皮生長因子的表達水平影響老年癡呆癥（AD）患者的認知水平。通過蛋白質印記（Western blot）技術分析了在AD不同階段的患者海馬中VEGF的表達水平，發(fā)現(xiàn)VEGF(VEGF189)在正常的海馬神經元中幾乎檢測不到，但是在AD早期階段VEGF189有著較高水平的表達。隨著AD階段性的發(fā)展，VEGF189的表達逐漸減少，免疫染色證實VEGF在CA1/CA3區(qū)域、海馬中央齒狀回區(qū)域、AD患者的內嗅皮層的第三和第五層顯著增加。共聚焦圖像顯示VEGF在海馬的神經元和神經膠質中以及AD患者的內嗅皮層中顯著表達，研究發(fā)現(xiàn)VEGF的表達水平與AD患者逐漸喪失的認知功能有關[12-14]。

營養(yǎng)豐富的環(huán)境與海馬的可塑性有聯(lián)系，這其中包括提高認知行為和增加神經生成。在成年大鼠中VEGF的海馬基因轉移導致了與提高的認知能力有關的兩倍以上的神經生成，然而過量的胎盤生長因子的表達（這些生長因子通過Flt1信號通路而不是KDRs信號通路發(fā)揮作用），在神經生長方面有負面的作用，盡管在增加內皮細胞增殖方面有著相似的作用仍然阻斷了學習記憶的功能。在成年哺乳動物中神經生長最活躍的區(qū)域包括海馬的室下區(qū)和亞粒狀區(qū)域（SGZ)，在SGZ中的神經生成與營養(yǎng)豐富的環(huán)境有著很大的關系,并且與依賴海馬的學習記憶功能也有關系。海馬的VEGF的過量表達導致了神經生成的增加和認知能力的提高并且與營養(yǎng)豐富的環(huán)境有聯(lián)系，營養(yǎng)豐富的環(huán)境和海馬的活性也和增加的內皮細胞有關，并且神經生成在新生血管的周圍成簇存在。

5 VEGF與海馬神經細胞內外信號轉導作用

VEGF誘導的內皮細胞類似于神經元的新號級聯(lián)反應。進入細胞后引起配體和受體二聚化，于受體共同誘導細胞外結構亞基的磷酸化，促進海馬神經元的生存和繁殖。

生長因子的神經營養(yǎng)和神經保護作用過程涉及到了PI3K/AKT和MEK/ERK旁路。這一作用過程包括VEGF通過結合酪氨酸激酶受體而激活下游的PI3K/AKT和MEK/ERK級聯(lián)反應。然而，由VEGF激活的細胞內的信號級聯(lián)反應僅僅在人工培養(yǎng)的神經元和人工制備的內皮細胞上研究過，在成人大腦中信號級聯(lián)反應的作用還很少被了解。

在成人海馬區(qū)通過PI3K/AKT和MEK/ERK信號激活的VEGF需要Flk-1信號系統(tǒng)的磷酸化作用過程。在齒狀回和SGZ區(qū)域，VEGF/Flk-1信號系統(tǒng)激活CREB(環(huán)腺苷酸反應元件結合蛋白）信號系統(tǒng)。VEGF誘導的海馬細胞的增殖需要MAPK/ERK和PI3K/Akt信號系統(tǒng)，在VEGF或者氟西汀作用之后，pERK和pAkt在增殖的細胞中的表達增加。

6 VEGF與抗癲癇作用

有研究表明VEGF在對抗癲癇所致的神經退化方面的作用是通過使其在癲癇發(fā)作后的神經元和神經膠質細胞內的表達上調來實現(xiàn)的[17]，VEGF發(fā)揮這些作用主要是由其受體VEGFR-2(Flk-1）介導而實現(xiàn)的，VEGF可以通過Flk-1受體，抑制有AP4（4-氨基砒啶）所致的發(fā)作期和發(fā)作期間的癲癇樣活動[18]；該實驗用轉基因小鼠，使神經元過度表達Flk-1，結果表明過度表達Flk-1大鼠的癲癇發(fā)作閾值增加及局部癲癇發(fā)作持續(xù)時間減少，因此，提示了VEGF通過Flk-1的抗癲癇作用，然而作為評估血管和神經膠質細胞生成作用的葡萄糖轉運蛋白（Glut1）和神經膠質酸性蛋白（GFAP）在免疫組化檢測中，并沒有顯著變化，通過增加Flk-1受體來增加VEGF信號的表達，從而發(fā)揮抗癲癇的作用，同時這種抗癲癇的作用并沒有改變血管生成的作用。在神經發(fā)生過程中總是與血管發(fā)生相偶聯(lián)，增生活躍的血管內皮細胞在時間、空間上都與神經發(fā)生相互關聯(lián)，而且周圍神經血管發(fā)生的過程中動脈血管沿神經纖維分布生長，同時血管內皮細胞也可以釋放神經元性信號刺激神經前體細胞的自我更新[19]。因此認為VEGF的血管生成與神經再生作用密切相關。

7 VEGF與海馬神經元作用的展望

在成年大鼠中通過分析VEGF的下游靶信號在調節(jié)細胞增殖中的重要作用，為生物體內生性的神經祖細胞的臨床有效治療提供了可能，并且成為腦外傷的潛在的治療方法。同時，也可為神經精神疾病的治療，例如抑郁癥的治療提供了有效的治療措施。海馬顆粒細胞苔蘚纖維出芽(MFS)作為顳葉癲癇海馬可塑性改變，為難治性癲癇海馬苔蘚纖維出芽方面的研究提供了新的思路，并為其后續(xù)的治療提供了新的方案。

[1]Peter Carmeliet,Carmen Ruiz de Almodovar.VEGF and meurodegeneration[J].Cell.Mol.Life Sci,2013,70：1763-1778.

[2]Marta Maria Nowacka,Ewa Obuchowicz.Vascular endothelial growth factor(VEGF)and its role in the central nervous system：A new element in the neurotrophic hypothesis of antidepressant drug action[J]. Neuropeptides,2012（,46）：1-10.

[3]Bun-Hee Lee,Yong-Ku Kim.Increased plasma VEGF levels in major depressive or manic episodes in patients with mood disorders[J]. Journal of Affective Disorders,2012,136：181-184.

[4]Nicholas Beazley-Long,Jing Hua,Thomas Jehle,VEGF-A165b Is an Endogenous Neuroprotective Splice Isoform of Vascular Endothelial Growth Fantor A in Vivo and in vitro[J].The American Journal of Pathology,2013,183(3)：918-929.

[5]鄧鑫，宋來君，郭新賓.血管內皮生長因子165對神經干細胞的生長及分化的影響[J/CD].中華腦科疾病與康復雜志：(電子版)，2013,3（3）：169-174.

[6]Guangchun Sun,Yuanyuan Mab.Vascular Endothelial Growth Factor Modulates Voltage-Gated Na+Channel Properties and Depresses Action Potential Firing in Cultured Rat Hippocampal Neurons[J].Biological&Pharmaceutical Bulletin,2013,36(4)：548-555.

[7]Bellon A,Luchino J,Haigh K,et al.VEGFR2(KDR/Flk1)signaling mediates axon growth in response to semaphoin 3E in the developing brain[J].Neuron,2010,66(2)：205-219.

[8]Nawabi H,Castellani V.Axonal commissures in the central nervous sysem：how to cross the midline[J].Cell Mol Life Sci,2011,68(15)：2539-2553.

[9]Calvo CF,Fontaine RH,Soueid J,et al.Vascular endothelia growth factor receptor3 directly regulates murine neurogenesis[J].GenesDev, 2011,25(8)：831-844.

[10]Huang YE,Yang CH,Huang CC,et al.Vascular endothelial growth factor-dependent spinogenesis underlies antidepressant-like effects of enriched environment[J].Journal of Biological Chemistry,2012,287 (49)：40938-40955.

[11]Neil M.Fournier and Ronald S.Duman.Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Adult Hippocampal Neurogenesis：Implications for the Pathophysiology and Treatment of Depression[J].Behav Brain Res,2013,227(2)：440-449.

[12]Huidong Tang,XiaoOu Mao,Lin Xie,et al.Greenberg,and Kunlin Jin. Expression Level of Vascular Endothelial Growth Factor in Hippocampus is Associated with Cognitive Impairment in Patients with Alzheimer’s Disease[J].Neurobiol Aging,2013,34(5)：1412-1415.

[13]Corsi MM,Licastro F,Porcellini E,Dogliotti G,Galliera E,Lamont JL, Innocenzi PJ,Fitzgerald SP.Reduced plasma levels of P-selectin and L-selectin in a pilot study from Alzheimer disease：relationship with neuro-degeneration[J].Biogerontology,2011,12：451-454.

[14]Patel NS,Mathura VS,Bachmeier C,et al.Alzheimer’s β-amyloid peptide blocks vascular endothelial growth factor mediated signaling via direct interaction with VEGFR-2[J].J Neurochem,2010,112(1)：66-76.

[15]Yi Yang,Gele Jin,Xin Cao,et al.In vitro evaluation of rhBMP-2-induced expression of VEGF in human adipose-derived stromal cells [J].Int J Clin Exp Med,2015,8(1)：222-230.

[16]JOACHIM ALFER,JOSEPH NEULEN,ANDREAS GAUMANN.Lactotrophs：The new and major source for VEGF secretion and the influence of ECM on rat pituitary function in vitro[J].ONCOLOGY REPORTS，2015，33(5)：2129-2134.

[17]Nikitidou L,Kanter-Schlifke I,Dhondt J,et al.VEGF receptor-2 (flk-1)over-expression in mice counteracts focal epileptic seizures [J].PLOS One,2012,7(7)：e40535.

[18]Shibuya M.Brain angiogenesis in developmental and pathological processes：therapeutic aspects of vascular endothelial growth factor [J].FEBS J,2009,276(17)：4636-4643.

[19]Freitas-Andrade M,Carmeliet P,Charlebois C,et al.PIGF knockout delays brain vessel growth and maturation upon systemic hypoxic challenge[J].J Cereb Blood Flow Metab,2012,32(4)：663-675.

R331.32;R338.1

：A

：1008-4118（2017）01-0073-05

10.3969/j.issn.1008-4118.2017.01.025

2016-11-08

孫文婕（1991—），女，漢，山東菏澤人。研究方向：分子生物學。

楊光路。E-mail：nmygl15@126.com。

1：內蒙古自治區(qū)自然科學基金項目。項目編號：2015MS08103。2：內蒙古醫(yī)科大學科技百萬工程項目。項目編號：YKD2012KJBW005。