膳食結(jié)構(gòu)對(duì)結(jié)腸直腸腫瘤的影響及其對(duì)中國人膳食結(jié)構(gòu)的啟示

吳云林， 俞驍珺

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院消化內(nèi)科，上海 201801）

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展的突飛猛進(jìn)，我國居民的生活條件日益富裕，而結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢。根據(jù)2019年國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)腸直腸癌已成為我國主要的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率為28．2/10萬，病死率為13．61/10萬，分別排名惡性腫瘤的第3位和第5位[1]。結(jié)腸直腸腫瘤 （包括結(jié)腸直腸腺瘤及結(jié)腸直腸癌）的發(fā)生受多方面影響，包括基因遺傳、腸道微環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)、體育活動(dòng)、煙酒嗜好等[2-3]。對(duì)于散發(fā)性結(jié)腸直腸腫瘤患者，其生活習(xí)慣、飲食等因素影響更甚。本文將就常見膳食對(duì)結(jié)腸直腸腫瘤的影響進(jìn)行論述。

紅肉及加工肉類

對(duì)近年研究進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果顯示，紅肉及加工肉類的攝入量與結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)病率密切相關(guān)，且其作用存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[4-5]。Chan等[4]的薈萃分析則顯示，每增加50 g/d的紅肉攝入，結(jié)腸直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)提升21%；每增加100 g/d的紅肉攝入，則結(jié)腸直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加29%。Xu等[5]的薈萃分析也得到類似的結(jié)論，并認(rèn)為紅肉與結(jié)腸直腸癌間的相關(guān)性與地理位置、課題設(shè)計(jì)及其他混雜因素均無關(guān)，其可能的相關(guān)機(jī)制如下。

一、N-亞硝基化合物

紅肉對(duì)于結(jié)腸直腸腫瘤的影響是多方面的。首先，紅肉及加工肉類（包括鹽腌、風(fēng)干、發(fā)酵、煙熏或其他處理的肉制品）中均存在N-亞硝基化合物，這種化合物可直接對(duì)DNA造成損傷，誘發(fā)基因突變、染色體異常和DNA修復(fù)障礙等，誘使腫瘤發(fā)生；且紅肉內(nèi)富含的血紅素被認(rèn)為是N-亞硝基化合物的促進(jìn)劑，可增加亞硝基的損害作用[6-7]。

二、膽汁酸與次級(jí)膽汁酸

首先，紅肉等高脂飲食增加了腸道內(nèi)膽固醇與膽汁酸的含量，在腸道菌群的代謝作用下產(chǎn)生大量次級(jí)膽汁酸，其中包括脫氧膽酸和石膽酸。長期暴露在次級(jí)膽汁酸的環(huán)境下，腸道炎癥反應(yīng)增加，引起腸道黏膜非特異性損傷和上皮細(xì)胞增生[8]。其次，機(jī)體在攝取膽汁酸和解毒膽汁酸時(shí)需調(diào)整核受體情況，后者包括膽汁酸受體、維生素D受體、固醇類受體孕烷X受體/SXR等，這些核受體的復(fù)雜變動(dòng)可能造成細(xì)胞周期活動(dòng)異常。另外，次級(jí)膽汁酸在脂質(zhì)過氧化反應(yīng)中產(chǎn)生的活性氧可能造成DNA損傷，如DNA鏈斷裂和DNA堿基修飾等，同時(shí)次級(jí)膽汁酸會(huì)異常激活 Wnt-β-catenin及 NF-κB信號(hào)通路等，導(dǎo)致上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞異常增生、分化、腫瘤血管生成等一系列腫瘤性改變[9-10]。

因此，2007年世界癌癥研究基金會(huì)-美國癌癥研究會(huì)建議，每周紅肉的食用量不應(yīng)超過500 g；2016年最新版中國居民膳食指南中則提出，每天肉類的攝入量應(yīng)為40～75 g，每周3～5次，但需要少吃脂肪含量高的肉，如五花肉和肥牛肉、肥羊肉等。

膳食纖維

與紅肉相反，膳食纖維的攝入對(duì)預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤具有積極作用。Aune等[11]對(duì)25項(xiàng)前瞻性隊(duì)列和病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)每天攝入10 g膳食纖維可降低10%的結(jié)腸直腸癌患者風(fēng)險(xiǎn)，其中以蔬菜為主的膳食纖維可以降低38%的結(jié)腸直腸癌患者風(fēng)險(xiǎn)，部分相關(guān)的機(jī)制如下。

一、減少腸腔與致癌物的接觸

膳食纖維是植物的可食用部分，包括木聚糖、菊粉、果膠、麩皮、纖維素、β-葡聚糖和抗性淀粉等，具有吸收抗性，可增加糞便體積及排便次數(shù)，從而減少腸腔與致癌物質(zhì)的接觸時(shí)間及接觸量[12]。

二、膳食纖維腸道代謝物

膳食纖維在腸道發(fā)酵過程中可產(chǎn)生各種短鏈脂肪酸，尤其是丁酸鹽。丁酸鹽不僅能改善肥胖及胰島素抵抗，對(duì)于預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤也具有重要意義。首先，丁酸鹽是正常結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源，而腫瘤細(xì)胞則依賴葡萄糖供能，通過增加膳食纖維減少食糖，可減少腫瘤的能量來源。其次，丁酸鹽作為組蛋白去乙?；敢种苿杉訌?qiáng)細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；潭?，提高P21基因表達(dá)，從而抑制周期素依賴激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）活性，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[13-14]。另外，丁酸鹽通過增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β） 信 號(hào) 通路及 超活化Wnt-β-catenin信號(hào)通路，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[15-17]。

世界癌癥研究基金會(huì)-美國癌癥研究會(huì)建議，應(yīng)每天攝入400 g非淀粉類蔬菜和水果，且每餐均有非精加工谷物和（或）豆類；2016年中國居民膳食指南則建議，每天攝入谷薯類食物250～400 g（其中全谷物和雜豆類 50～150 g，薯類 50～100 g），每天攝入300～500 g新鮮蔬菜及200～350 g水果。

酒 精

酒精被WHO列為一級(jí)致癌物，長期飲酒會(huì)增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中包括結(jié)腸直腸腫瘤。根據(jù)Fedirko等[18]的薈萃分析顯示，與非飲酒或偶爾飲酒者相比，中等飲酒（2～3 drinks/d，1 drink 相當(dāng)于10～15 g酒精）和重度飲酒（>4 drinks/d）患者結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)分別升高21%和52%，主要機(jī)制如下。

一、乙醛脫氫酶 （aldehyde dehydrogenase，ALDH）基因缺陷

酒精在人體內(nèi)的分解代謝主要靠2種酶，一種是乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase，ADH)，另一種是ALDH。ADH能把酒精分子中的2個(gè)氫原子脫掉，使乙醇分解變成乙醛；ALDH則能把乙醛中的2個(gè)氫原子脫掉，使乙醛被分解為二氧化碳和水。在亞洲人群中，普遍存在ALDH2的基因缺陷，相較于ALDH2野生型，這類人更容易出現(xiàn)乙醛及乙醛衍生物的集聚，產(chǎn)生DNA毒性[19]。

二、腸道黏膜炎癥

酒精及代謝產(chǎn)物可增加腸道黏膜炎癥，引起腸道組織損傷及腸道通透性增加[20]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，長期酒精喂養(yǎng)致使腸道黏膜內(nèi)促炎因子（白細(xì)胞介素1α、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α）和趨化因子（CCL5/RANTES、CXCL9/MIG、CXCL10/IP-10）升高，髓過氧化物酶、Gr1陽性細(xì)胞和CD68+細(xì)胞聚集，腸道黏膜炎癥反應(yīng)明顯[21]。

三、其他

酒精代謝過程中活性氧化產(chǎn)物增多，長期飲酒可導(dǎo)致同型半胱氨酸和S-腺苷-同型半胱氨酸升高而S-腺苷甲硫氨酸及抗氧化劑谷胱甘肽降低，抗氧化防御機(jī)制受到影響，并引起DNA低甲基化及異常甲基化，影響表觀遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制，誘發(fā)腫瘤[22]。

2016年中國居民膳食指南對(duì)于所有人群均建議限制飲酒，如需要飲酒，則成年男性1 d的酒精量不超過25 g（相當(dāng)于啤酒750 mL或葡萄酒250 mL或38°白酒75 g或高度白酒50 g），成年女性1 d酒精量不超過15 g（相當(dāng)于啤酒450 mL或葡萄酒 150 mL或38°白酒50 g）。

維生素及微量元素

一、葉酸

葉酸是一種重要的水溶性B族維生素，吸收后在機(jī)體內(nèi)代謝成5-甲基四氫葉酸，后者是重要的甲基供體，為DNA核苷酸合成提供原料，并參與多種氨基酸的合成。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)會(huì)引起正常上皮細(xì)胞DNA鏈斷裂，DNA異常甲基化，DNA修復(fù)受損和突變?cè)黾拥惹闆r，誘發(fā)結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)生[23]。但另一方面，結(jié)腸直腸腫瘤細(xì)胞具有高增殖性，且高表達(dá)葉酸受體，對(duì)于已產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞的個(gè)體，補(bǔ)充葉酸反而加劇了腫瘤細(xì)胞的生長[24]。由于這種雙重調(diào)節(jié)作用，補(bǔ)充葉酸在預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤的方面具有一定爭議性。根據(jù)Carroll等[25]的薈萃分析結(jié)果，相較于阿司匹林及安慰劑，補(bǔ)充葉酸并不能對(duì)結(jié)腸直腸腫瘤起到化學(xué)預(yù)防作用。Moazzen等[26]提出，盡管葉酸的總攝入量與結(jié)腸直腸癌的發(fā)生間具有相關(guān)性，但葉酸的額外攝入并不能降低結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。故筆者認(rèn)為，對(duì)于葉酸水平正常的人群，不推薦額外補(bǔ)充葉酸制劑來預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤。

二、維生素D

維生素D在機(jī)體內(nèi)的活性形式主要為1,25-二羥維生素D3（骨化三醇）。除了影響機(jī)體內(nèi)鈣質(zhì)的吸收，骨化三醇在抗腫瘤方面具有一定作用，包括結(jié)腸直腸癌。Yin等[27]薈萃分析中，當(dāng)血清維生素D增加至20 ng/mL以上時(shí)結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)下降43%。在大多數(shù)結(jié)腸直腸癌患者中存在Wnt-β-catenin信號(hào)途徑的異常激活，而維生素D受體即是該途徑中的重要調(diào)節(jié)劑。骨化三醇通過結(jié)合維生素D受體，減弱Wnt-β-catenin信號(hào)途徑的激活，從而起到抑制腫瘤發(fā)生的作用[28-29]。此外，骨化三醇對(duì)于免疫系統(tǒng)具有調(diào)整作用。Hopkins等[30]通過一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可使結(jié)腸直腸腫瘤患者血液中的促炎因子降低而抗炎因子升高。Protiva等[31]對(duì)20例正常人群在補(bǔ)充維生素D前后進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)與炎癥、免疫應(yīng)答、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞粘附有關(guān)的基因受到了上調(diào)。

2013年最新版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議，正常人群應(yīng)每天攝入10 μg（相當(dāng)于400 IU）維生素D。需要注意的是，維生素D作為脂溶性維生素，餐后服用有助于吸收，長期超量服用時(shí)可引起維生素D中毒，表現(xiàn)為食欲不振、惡心嘔吐等。

三、鈣

鈣離子主要通過參與信號(hào)通路的形式影響細(xì)胞生長、分化，包括鈣敏受體介導(dǎo)的信號(hào)通路、鈣/鈣調(diào)蛋白激酶信號(hào)等，并通過cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白參與基因轉(zhuǎn)錄，起到調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡的作用[32]。但對(duì)于補(bǔ)鈣是否可以預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤尚具有爭議。Bonithon-Kopp等[33]通過對(duì)結(jié)腸直腸腺瘤患者添加鈣劑補(bǔ)充，分析3年隨訪數(shù)據(jù)后提出，鈣劑對(duì)于預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)效果不顯著，而Baron等[34]的報(bào)道則顯示，對(duì)于有結(jié)腸直腸腺瘤病史的患者中，鈣劑補(bǔ)充組較安慰劑組的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降15%。

結(jié)合2016年中國居民膳食指南，建議正常人群通過每天進(jìn)食奶制品 （相當(dāng)于每天攝入液態(tài)奶300 g）、豆制品（相當(dāng)于每天攝入大豆25 g以上）、新鮮蔬果及堅(jiān)果等補(bǔ)充鈣質(zhì)。

四、硒

硒在人體內(nèi)主要以硒代氨基酸和硒蛋白的形式存在，后者包括谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還蛋白還原酶等，具有抗氧化作用，保護(hù)細(xì)胞膜及其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)，減少DNA氧化損傷和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞損傷，同時(shí)硒通過上調(diào)T細(xì)胞高親和力白細(xì)胞介素2受體表達(dá)、降低血栓素和白三烯產(chǎn)生等調(diào)整免疫系統(tǒng)[35]。因此，補(bǔ)硒具有抗腫瘤的理論依據(jù)，但其實(shí)際價(jià)值并未受到公認(rèn)。Bonelli等[36]對(duì)411例結(jié)腸息肉切除術(shù)后的患者進(jìn)行一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)服用了包括硒的抗氧化劑的干預(yù)組較安慰劑組息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了39%；而在Reid等[37]的試驗(yàn)結(jié)果中，硒補(bǔ)充劑僅在缺硒人群或吸煙者中有效。相較于不確定的抗腫瘤作用，過度補(bǔ)硒可能增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦在硒充足的人群中補(bǔ)硒。根據(jù)2013版中國居民膳食營養(yǎng)參考攝入量，建議成年人硒攝入量為60 μg/d。

總之，結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)生對(duì)人群健康、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療事業(yè)都帶來沉重的負(fù)擔(dān)。膳食結(jié)構(gòu)的優(yōu)化作為可干預(yù)措施，應(yīng)倍受重視，并期待在今后的研究中能獲得更精準(zhǔn)的理論依據(jù)及共識(shí)意見。