miRNA在食管癌診治中的研究進(jìn)展*

李彥樺，何欣蓉

(川北醫(yī)學(xué)院病理教研室，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，四川 南充，637000)

MicroRNA(miRNA)是一類長(zhǎng)度在19～25 個(gè)核苷酸的內(nèi)源性單鏈小分子非編碼RNA[1]，miRNA是廣泛存在于真核生物細(xì)胞內(nèi),具有重要的基因調(diào)節(jié)作用，它通過(guò)與靶mRNA的3’非編碼區(qū)互補(bǔ)配對(duì)，對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，導(dǎo)致靶mRNA的降解或者翻譯抑制，起到調(diào)控細(xì)胞發(fā)育、增殖黏附等作用。食管癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率、死亡率和存活率較低，目前食管癌的診斷主要還是依靠影像與病理活檢，檢出率雖高，但由于食管癌具備癥狀隱匿的特點(diǎn)，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期。對(duì)于中晚期患者，手術(shù)與化療是食管癌的主要治療手段，但治療效果存在個(gè)體差異。越來(lái)越多的研究表明，miRNA 表達(dá)異常在食管癌的發(fā)生中起重要作用，它們通過(guò)控制腫瘤抑制基因或致癌基因的表達(dá)，調(diào)控著腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。這為miRNA在食管癌臨床診斷、治療和預(yù)防中作為新的生物標(biāo)記以及進(jìn)一步的靶向治療提供了新的思路。

1 miRNA與食管癌的診斷

近幾年來(lái)有大量的研究將正常食管組織與食管癌組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)很多種類的miRNA的表達(dá)在食管癌組織與正常組織中存在顯著差異，有不少的miRNA在食管癌組織中都表達(dá)量增高：Feber等[1]用miRNA表達(dá)譜芯片證明了miR-21、miR-93、miR-192和miR-194在食管鱗癌細(xì)胞中的表達(dá)高于正常食管上皮細(xì)胞，其中miR-21在癌組織中的表達(dá)升高了3～5倍。2011年，Matsushima等[2]通過(guò)qRT-PCR技術(shù)證實(shí)，miR-205在ESCC細(xì)胞系中表達(dá)高于正常食管鱗狀上皮。Hiyoshi等[3]通過(guò)qRT-PCR和原位雜交法發(fā)現(xiàn)，miR-21在食管癌組織及細(xì)胞株中的表達(dá)顯著上調(diào)。李高峰等[4]采用qRT-PCR法檢測(cè)到miR-9在食管癌細(xì)胞株中表達(dá)量增高。目前研究發(fā)現(xiàn)，在食管癌組織中高表達(dá)的miRNAs還有miR-16、miR-25、miR-29c、miR-155、miR-223和miR-31[5-10]。相反，還有大量的miRNA被發(fā)現(xiàn)在食管癌中表達(dá)降低，如miR-133a、miR-138、miR-143、miR-195、miR-200b、miR-203、miR-429、miR-375 和miR-625 等[6,11-14]。

董樹(shù)嶺等[15]不僅發(fā)現(xiàn)癌組織中的miR-205表達(dá)量顯著高于正常組織，并且發(fā)現(xiàn)其與TMN分期呈正相關(guān)，而且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌癥中miR-205也高于淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的癌組織。Ogawa 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)浸潤(rùn)的食管癌miR-92 高表達(dá)，血管浸潤(rùn)的食管癌中 miR-139 低表達(dá)。

現(xiàn)在研究表明，不僅是在癌組織中miRNA表達(dá)量增高，在體液中也能檢測(cè)到表達(dá)量異常的miRNA。miRNAs是可耐受內(nèi)源性核糖核酸酶，可穩(wěn)定存在血清中，它在血清中的表達(dá)水平保持穩(wěn)定、充分，可以被重復(fù)檢測(cè)，因此，血漿和血清都可用來(lái)進(jìn)行miRNAs檢測(cè)。有研究[17]證明，食管鱗癌患者血清中有25種miRNA有表達(dá)量增高，其中，有7種可以用qRT-PCR檢測(cè)出來(lái)，可以作為食管鱗癌的生物學(xué)標(biāo)志物。李偉等[18]檢測(cè)食管癌患者與對(duì)照組唾液及血液中miRNA表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)唾液及血液中的miR-21水平應(yīng)用于早期食管癌，具有較高的診斷價(jià)值。Komatu S等[19]也發(fā)現(xiàn)食管鱗癌患者血漿miR-21較正常人組顯著增高，并且高水平miR-21可促進(jìn)食管癌的侵襲與轉(zhuǎn)移，與食管癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。血液中檢測(cè)miRNA表達(dá)量比內(nèi)鏡檢查更簡(jiǎn)單易行，痛苦小，在一些早期食管癌患者血液中即可檢查出。因此，miRNA很有可能作為惡性腫瘤早期診斷的分子標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。

2 miRNA與食管癌的治療與預(yù)后

目前，食管癌的主要治療方法有手術(shù)、放療、化療、綜合治療，但治療效果與患者預(yù)后均不是很好， miRNA的異常表達(dá)是許多癌細(xì)胞的重要特征，現(xiàn)有大量研究表明，miRNA可以發(fā)揮致癌基因或抑癌基因的功能。因此，miRNA的異常表達(dá)不僅可以作為癌癥檢測(cè)的分子標(biāo)記，并且可以為新的癌癥治療方法提供理論依據(jù)基礎(chǔ)，大量研究結(jié)果提示，miRNAs可以是腫瘤的藥物治療靶點(diǎn)。所以通過(guò)抑制作為癌基因的miRNAs，或者導(dǎo)入作為抑癌基因的miRNAs可以達(dá)到治療目的。Yang X等[20]發(fā)現(xiàn)，miR-26a可以抑制肝細(xì)胞肝癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。有研究顯示，上調(diào)miR-22表達(dá)能增加食管癌細(xì)胞對(duì)γ射線的敏感性，促進(jìn)射線誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡[21]。下調(diào)miR-214和miR-483能使食管癌細(xì)胞獲得對(duì)P糖蛋白相關(guān)或不相關(guān)藥物的敏感性，并誘導(dǎo)阿奇霉素的化療效果[22]。多種研究表明miRNA與食管癌化療的敏感性相關(guān)[23]。

大量研究表明，miRNA的表達(dá)與食管癌的預(yù)后有特定的關(guān)系，miR-16-2、miR-21、miR-30e、miR-92a、miR-103、miR-107、miR-198、miR-200c、miR-214、miR-483表達(dá)量增高或miR-133a、miR-138、miR-145、miR-200b、miR-375、miR-302b表達(dá)下降的食管癌患者預(yù)后較好[24-31]。

3 展望

目前，食管癌總的5年生存率僅為15%～25%，早期診斷及有效治療食管癌迫在眉睫。miRNA在腫瘤中的特異表達(dá)、穩(wěn)定性強(qiáng)和可重復(fù)性，而且其表達(dá)與性別年齡無(wú)關(guān)[32]，可作為有效的生物學(xué)標(biāo)記物，但關(guān)于miRNA與食管癌的研究仍然較少，miRNA在食管癌的診斷、治療、預(yù)后的臨床應(yīng)用中仍有局限性，相信在以后的研究中可以發(fā)現(xiàn)更加特異和有重要臨床價(jià)值的miRNA,能為提高食管癌的早期診斷，提供有效的治療和準(zhǔn)確的預(yù)后。

[1] FEBER A,XI L,LUKETICH J D,etal.MicroRNA expression profiles of esophageal cancer [J]．J Thorac Cardiovase Surg,2008,135(2):255-260．

[2] MATSUSHIMA K,ISOMOTO H,YAMAGUCHI N,etal.MiRNA-205 modulates cellular invasion and migration via regulating zinc finger E-box binding homeobox 2 expression in esophageal squamous cell carcinoma cells [J].J Transl Med,2011(9):30.

[3] LI H,ZHENG D,ZHANG B,etal.miR-208 Promotes cell Prolifera-tion by rePressing SOX6 exPression in human esoPhageal squa-mous cell carcinoma [J].J Transl Med,2014(12):196.

[4] 李高峰，李桂生，楊春旭，等.miR-9在食管癌細(xì)胞株中的表達(dá)[ J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2012,40(2)：136-138.

[5] ZHU Y,XIA Y,NIU H,etal.miR-16 induced the suppression of cell apoptosis while promote proliferation in esophageal squamous cell carcinoma [J].Cell Physiol Biochem,2014,33(5):1340 - 1348.

[6] WU C,LI M,HU C,etal.Clinical significance of serum miR-223,miR-25 and miR-375 in Patients with esoPhageal squa-mous cell carcinoma [J].Mol Biol Rep,2014,41(3):1257-1266.

[7] XU X,CHEN Z,ZHAO X,etal.MicroRNA-25 Promotes cell migra-tion and invasion in esophageal squamous cell carcinoma [J].Bio-chem Bio Phys Res Commun,2012,421(4):640 - 645.

[8] DING D P,CHEN Z L,ZHAO X H,etal.miR-29c induces cell cycle arrest in esoPhageal squamous cell carcinoma by modulating cyclin expression [J].Carcinogenesis,2011(32):1025-1032.

[9] ZHANG J,CHENG C,YUAN X,etal.microRNA-155 acts as an on-cogene by targeting the tumor Protein 53- induced nuclear Protein 1 in esoPhageal squamous cell carcinoma [J].Int J Clin ExP Pathol,2014,7(2):602-610.

[10] 羅君，凌志強(qiáng)，彭兵鋒，等.MiRNA-31在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及其預(yù)后的關(guān)系[J].中國(guó)癌癥雜志，2013，23(7)：487-492.

[11] BRüCHER B L,LI Y,SCHNABEL P,etal.Genomics,microRNA,,epigenetics,and proteomics for future diagnosis,treatment and monitoring response in upper GI cancers[J].Clin Transl Med,2016,5(1):13.

[12] HARADA K,BABA Y,ISHIMOTO T,etal.The role of microRNA in esophageal squamous cell carcinoma [J].J Gas Troenterol,2016,51(6):520-530.

[13] BOBRYSHEV Y V,OREKHOV A N,CHISTIAKOV D A.MicroRNAs in esophageal adenocarcinoma：functional significance and potential for the development of new molecular disease markers [J].Curr Pharm Des,2015,21(23):3402-3416.

[14] YINGYING L,ZHIGUANG L,LI W,etal.Serum miRNAs as new biomarkers for esophageal squamous cell carcinoma [J].Yi Chuan,2015,37(4):315-320.

[15] 董樹(shù)嶺，尹惠卿，呂彥萌，等.miR-205在食管鱗狀細(xì)胞癌患者組織中的表達(dá)及臨床意義[ J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38(1)：85-88.

[16] OGAWA R,ISHIGURO H,KUWABARA Y,etal.Expression profiling of m icro-RNAs in hum an esophageal squam ous cell carcinom a using R T-PCR [J].Med Mol Morphol,2009,42(2):102-109.

[17] ZHANG C N,WANG C,CHEN X,etal.Expression profile of microRNAsin serum:a fingerprint for esophageal Squamous cell carcinoma[J].Clinical Chemistry,2010,56(12):1871-1879.

[18] 李偉，閆叢臨，譚曉剛.唾液及血漿中微小RNA-21水平應(yīng)用于早期食管癌的診斷價(jià)值[ J].重慶醫(yī)學(xué)，2015(14)：1894-1896.

[19] KOMATU S,ICHIKAWA D,TAKESHITA H,etal.Circulating microRNAs in plasma of patients with oesophageal squamous cell carcinoma[J].Br J Cancer,2011(105):104-111.

[20] YANG X,LIANG L,ZHANG X F,etal.Micro RNA-26a suppresses tumor growth and metastasis of human hepatocellular carcinoma by targeting IL-6-Stat3 pathway [J].Hepatology,2013,58(1):158-170.

[21] WANG X C,ZHANG Z B,WANG Y Y,etal.Increased miRNA-22 expression sensitizes esophageal squamous cell carcinoma to irradiation [J].J Radiat Res,2013,54(3):401-408.

[22] ZHOU Y,HONG L.Prediction value of miR-483 and miR-214 in prognosis and multidrug resistance of esophageal squamous cell carcinoma [J].Genet Test Mol Biomark,2013,17(16):470-474.

[23] 吳波，楊鯨蓉，朱捷.MicroRNA與食管癌化療關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016,3(23)：66-69.

[24] HU Y,CORREA A M,HOQUE A,etal.Prognostic significance of differentially espressed miRNA in esophageal cancer [J].Int J Cancer,2011,128:132-143.

[25] HAMANO R,MIYATA H,YAMASAKI M,etal.Overexpression of miR-200c induces chemoresistance in esophageal cancers mediated through activation of the Akt signaling pathway [J].Clin Cancer Res,2011(17):3029-3038.

[26] LI X,LIN R,LI J.Epigenetic silencing of microRNA-375 regulates PDK1 expression in esophageal cancer [J].Dig Dis Sci,2011(56):2849-2856.

[27] CHEN Z L,ZHAO X H,WANG J W,etal.MicroRNA-92a promotes lymph node metastasis of human esophageal squamous cell carcinoma via E-cadherin [J].J Biol Chem,2011,286:10725-10734.

[28] AKANUMA N,HOSHIHO I,AKIUTSU Y,etal.MicroRNA-133a regulates the mRNAs of two invadopodia-related proteins,FSCNI and MMP14,in esophageal cancer [J].Br J Cancer,2014,110(1):189-198.

[29] LI J,WANG K,CHEN X,etal.Transcriptional activation of microRNA-34a by NF-kappa B in human esophageal cancer cells [J].BMC Mol Biol,2012(13):4.

[30] QI B,YAO W J,ZHAO B S,etal.Involvement of microRNA-198 overexpression in the poor prognosis of esophageal cancer [J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,13(9):5073-5076.

[31] KOMATSU S,ICHIKAWA D,TAKESHITA H,etal.Prognostic impact of circulating miR-21 and miR-375 in Plasma of Patients with e-soPhageal squamous cell carcinoma [J].Expert Opin Biol Ther,2012,12(SuPPl 1):S53 - S59.

[32] GU J,WANG Y,WU X.MicroRNA in the pathogenesis and prognosis of esophageal cancer [J].Curr Pharm Des,2013,19(7):1292-1300.