柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷研究進(jìn)展

孟利敏，譚雪敏(綜述)，張 翼(審校)

(1.冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)內(nèi)二科，河北 邯鄲 056001；2.河北省邯鄲市中心醫(yī)院胸外科，河北 邯鄲 056000；3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

·綜述·

柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷研究進(jìn)展

孟利敏1，譚雪敏2(綜述)，張 翼3*(審校)

(1.冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)內(nèi)二科，河北 邯鄲 056001；2.河北省邯鄲市中心醫(yī)院胸外科，河北 邯鄲 056000；3.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，河北 石家莊 050017)

心肌再灌注損傷；柑橘素；綜述文獻(xiàn)

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.028

柑橘素(即柚皮素)是一種黃酮類(lèi)的植物化合物，自然界中主要存在于葡萄柚、檸檬、番茄等薔薇科、蕓香科、柑橘屬植物的果實(shí)或者果皮中[1]。柑橘素在植物中相對(duì)含量低，但其來(lái)源廣泛，隨著近年來(lái)柑橘素提取和純化方法的進(jìn)一步提高，對(duì)柑橘素的藥理學(xué)作用的了解更為深入。大量研究表明，柑橘素具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖[2]、清除自由基[3]、降低炎癥因子水平[4]、改善動(dòng)脈粥樣硬化[5]、降糖[6]、預(yù)防心肌損傷[7]等生物學(xué)作用。鑒于柑橘素在各種常見(jiàn)慢性及退行性疾病，尤其是肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓和代謝綜合征治療上的巨大潛力，這種植物化合物已成為了生物、醫(yī)藥、衛(wèi)生各領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)就柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 柑橘素對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用

機(jī)體組織器官正常代謝、功能維持有賴于良好的血液循環(huán)，各種原因?qū)е碌慕M織器官缺血可以使細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷。然而，在一定條件下血流恢復(fù)灌注時(shí)，有可能會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷未減輕反而加重，稱(chēng)之為缺血/再灌注損傷，如在心肌缺血/再灌注時(shí)心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，甚至將導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，造成心肌舒縮功能降低，心排出量減少。研究顯示柑橘素對(duì)心血管和腎臟均有保護(hù)功能。Subburaman等[8]研究發(fā)現(xiàn)，利用阿霉素的毒性所致的心肌損傷大鼠模型中，柑橘素對(duì)其心臟起保護(hù)作用。在心腎綜合征大鼠模型中，柑橘素可以改善心室重構(gòu)和心功能，同時(shí)柑橘素可改善心肌損傷、抑制氧化應(yīng)激[9]。亦有研究表明，柑橘素在體內(nèi)和體外均具有心臟保護(hù)功能[7]。在大鼠離體心臟缺血/再灌注模型中，柑橘素可以促進(jìn)心肌在缺血/再灌注損傷后心功能的盡早恢復(fù)，降低冠狀動(dòng)脈流出液中心肌酶含量，增加冠狀動(dòng)脈血流量，進(jìn)而使心肌梗死的面積減少。柑橘素的心臟保護(hù)作用在三磷酸腺苷敏感性K通道抑制劑格列苯脲和5-羥基葵酸作用下可被完全抵消[10]。提示柑橘素可能通過(guò)開(kāi)放三磷酸腺苷敏感性K通道發(fā)揮抗心肌缺血/再灌注損傷保護(hù)作用。

2 柑橘素對(duì)抗心肌缺血/再灌注損傷作用的可能機(jī)制

2.1抗氧自由基作用 活性氧自由基是由內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等需氧細(xì)胞在進(jìn)行氧化還原反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的不穩(wěn)定、高活性氧分子的化合物，為一類(lèi)線粒體氧分子在發(fā)生還原反應(yīng)時(shí)不可避免產(chǎn)生的副產(chǎn)品。常見(jiàn)的活性氧類(lèi)物質(zhì)主要有羥自由基、超氧陰離子、過(guò)氧化氫等。活性氧自由基可介導(dǎo)心室重構(gòu)、心肌間質(zhì)纖維化以及心肌收縮功能和血管內(nèi)皮功能障礙等一系列心臟病理改變，與心肌缺血/再灌注損傷發(fā)生密切相關(guān)。機(jī)體內(nèi)存在完整的抗氧化系統(tǒng)來(lái)保持氧化-抗氧化之間的平衡，其中超氧化物歧化酶是生物體內(nèi)清除氧自由基的最重要的抗氧化酶之一，維持著細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,其活性反映了機(jī)體清除氧自由基的能力[11]。超氧化物歧化酶可以通過(guò)歧化方式使氧自由基轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)氧化氫，再通過(guò)觸酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶一系列作用最終還原為水和氧。通過(guò)此途徑，心肌組織缺血/再灌注時(shí)產(chǎn)生的過(guò)多的活性氧類(lèi)物質(zhì)得以消除，避免了氧自由基對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)，從而對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)性作用。丙二醛是自由基連鎖反應(yīng)脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)物，丙二醛含量變化可評(píng)定氧自由基對(duì)機(jī)體造成的損傷程度。當(dāng)生物機(jī)體內(nèi)的組織細(xì)胞缺血/再灌注或缺氧/復(fù)氧時(shí)，機(jī)體內(nèi)黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)活性增強(qiáng)，次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤過(guò)程中產(chǎn)生大量氧自由基。缺血缺氧同時(shí)導(dǎo)致三磷酸腺苷生產(chǎn)減少，引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致呼吸鏈功能紊亂，最終產(chǎn)生大量氧自由基。氧自由基的積累最終會(huì)超過(guò)氧自由基清除劑的清除能力，大量氧自由基同時(shí)消耗氧自由基清除劑，血中超氧化物歧化酶活性下降，丙二醛等自由基生成過(guò)多，最終對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一系列破壞反應(yīng)[12]。過(guò)多的氧自由基主要攻擊機(jī)體生物膜上的不飽和脂肪酸，導(dǎo)致生物膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化，胞膜受損后通透性增高，進(jìn)一步導(dǎo)致一系列的病理改變，造成內(nèi)環(huán)境紊亂，引發(fā)正常組織和器官損傷[13]。研究表明，減少心肌缺血/再灌注損傷早期產(chǎn)生的大量自由基可以保護(hù)心肌細(xì)胞[14]。因此，氧自由基產(chǎn)生過(guò)多是心肌受損的重要原因之一。

黃酮類(lèi)物質(zhì)能快速與體內(nèi)的自由基發(fā)生反應(yīng)，這是因?yàn)榱u基自由基和芳香化合物有很高的反應(yīng)活性。天然的黃酮類(lèi)分子中的酚羥基與羥自由基相互結(jié)合后，可以生成酚氧自由基[15]。柑橘素是一類(lèi)天然黃酮類(lèi)化合物，具有黃酮類(lèi)化合物的許多相似特性，如其可以減少氧自由基的生成，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)生物膜，同時(shí)可使血清中超氧化物歧化酶活性升高、丙二醛含量降低。表明其有對(duì)抗心肌缺血/再灌注損傷的作用。Husain等[16]研究天然的黃酮類(lèi)化合物關(guān)于能夠清除過(guò)氧化氫在經(jīng)過(guò)紫外線照射后可以發(fā)生光解作用并產(chǎn)生羥自由基的實(shí)驗(yàn)最終結(jié)果,說(shuō)明了幾類(lèi)實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用的黃酮類(lèi)化合物在清除自由基的能力，能力最強(qiáng)的化合物為楊梅素，能力最小的化合物為黃銅，柑橘素在該實(shí)驗(yàn)中的清除自由基能力為第六位。Treml等[17]研究也發(fā)現(xiàn)柑橘素具有較強(qiáng)的清除羥自由基能力。在腎臟損傷動(dòng)物模型中，柑橘素可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激而改善腎功能異常[9]。以上結(jié)果表明抗自由基作用可能為柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷作用機(jī)制之一。

2.2具有雌激素樣活性 雌激素是具有重要的心血管保護(hù)作用的一類(lèi)物質(zhì)[18]，雌激素主要成分為雌二醇，通過(guò)影響體內(nèi)代謝過(guò)程進(jìn)而影響心血管結(jié)構(gòu)及功能。雌激素能夠減少心肌成纖維細(xì)胞，從而阻止心肌纖維化、心室肥大以及心肌細(xì)胞凋亡。因此，雌激素在保護(hù)心肌缺血和延緩心力衰竭發(fā)展中有一定益處[19]。有研究表明，女性絕經(jīng)期之前心血管疾病發(fā)生率明顯低于同齡男性，而絕經(jīng)后與男性相同，甚至高于男性；絕經(jīng)后女性冠心病的病死率及發(fā)生率高出絕經(jīng)前的5～6倍，且成逐年遞增趨勢(shì)[20]。Cho等[21]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)年限超過(guò)5年的女性，其血壓升高、血脂紊亂的發(fā)生率將超過(guò)絕經(jīng)年限<5年的女性。絕經(jīng)后女性雌激素水平并非驟然消失，而是逐漸減少的過(guò)程，說(shuō)明雌激素的保護(hù)作用大約可持續(xù)至絕經(jīng)后5年。這些研究均表明雌激素具有心血管保護(hù)作用。而這一有益作用也被證明與雌激素激活一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張功能、抑制腎素血管緊張素介導(dǎo)的血管收縮及調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激系統(tǒng)的平衡有關(guān)[22]。雌激素作用可能主要通過(guò)增加一氧化氮的釋放，降低血管促栓活性，抑制血管平滑肌增生，增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)血脂水平，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊形成，對(duì)心血管系統(tǒng)起到防護(hù)作用[23]。

人乳腺癌細(xì)胞系(michigan cancer foundation-7，MCF-7)具有很多乳腺上皮細(xì)胞所具有的特性，雌激素或具有雌激素樣活性物質(zhì)可以與該細(xì)胞特異性結(jié)合，影響其增殖。柑橘素能夠誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞增殖,并由此可以推斷柑橘素是具有雌激素樣活性的物質(zhì)。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)柑橘素作用于MCF-7細(xì)胞時(shí)可促進(jìn)其細(xì)胞增殖。此研究也證實(shí)了本研究的推斷是正確的，即柑橘素屬于具有雌激素樣活性物質(zhì), 并且大量的研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了柑橘素誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞增殖效應(yīng)存在一定的量效關(guān)系,在內(nèi)源性雌激素水平較高時(shí),它可以表現(xiàn)出抗雌激素樣的作用，此效應(yīng)涉及的應(yīng)該是關(guān)于基因?qū)用姹磉_(dá)的調(diào)節(jié)，但其詳細(xì)的內(nèi)在機(jī)制需進(jìn)一步研究。

大部分中藥對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的分泌作用具有雙重調(diào)節(jié)作用[25]，柑橘素作為一種中藥提取物同樣具有雙重作用。一方面，柑橘素具有雌激素樣活性，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌，抗血栓、降血脂，預(yù)防心肌缺血和肥厚；另一方面，當(dāng)機(jī)體內(nèi)源性雌激素水平較正常升高時(shí)，柑橘素可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的分泌,這樣可以更加有效地調(diào)整內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮的量。其作用機(jī)制主要是在內(nèi)源性的雌激素水平較正常水平升高時(shí)，柑橘素可以部分拮抗雌激素的活性,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制的作用達(dá)到對(duì)抗雌激素樣作用的效果。當(dāng)心肌發(fā)生缺血/再灌注損傷時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是不可避免的，內(nèi)皮損傷后將會(huì)連環(huán)發(fā)生進(jìn)一步的心肌損傷。通過(guò)雌激素的上述生理作用，以及柑橘素對(duì)其促進(jìn)分泌作用，可以推斷柑橘素在心肌缺血/再灌注損傷的中有保護(hù)作用，避免心肌損傷加重。

2.3促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成和分泌 眾多研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(nitricoxide synthase,NOS)催化左旋精氨酸生成的一氧化氮(nitric oxide,NO)，NO是一種能夠舒張血管平滑肌的舒張因子，能夠參與心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等病理生理過(guò)程的調(diào)節(jié)[26]。體內(nèi)有3種NOS催化NO的合成，分別為神經(jīng)型NOS (neuronal nitricoxide syntllase，nNOS)、內(nèi)皮型NOS (endodermis nitricoxide synthase, eNOS)和誘生型NOS(inducible nitricoxide synthase,iNOS)。NO對(duì)于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。生理狀態(tài)下，eNOS保持著低程度的活化度，同時(shí)內(nèi)皮型通路提供生物調(diào)節(jié)功能和自身穩(wěn)定功能，eNOS可以舒張血管、抑制血小板聚集、抑制炎癥反應(yīng)。而在病理狀態(tài)下，過(guò)量NO產(chǎn)生可以增加細(xì)胞毒性，進(jìn)而造成組織損傷[27]。因此，NO是否具有心臟保護(hù)作用與其來(lái)源、濃度、信號(hào)之間相互作用密切相關(guān)。在缺血/再灌注的動(dòng)物模型中，eNOS 在保護(hù)心肌的眾多成分之中占有舉足輕重的地位，而在微生物內(nèi)外毒素、炎癥介質(zhì)刺激下，單核-巨嗜細(xì)胞活化轉(zhuǎn)錄因子增加iNOS表達(dá)，合成大量NO，這常常會(huì)導(dǎo)致組織病理性損傷。大鼠 eNOS 的表達(dá)增加可以減輕心肌缺血/再灌注損傷，改善心功能[28-29]。亦減輕肝缺血/再灌注損傷。同時(shí)有研究報(bào)道下調(diào)Enos mRNA表達(dá)、增加iNOS mRNA表達(dá)是心肌缺血/再灌注導(dǎo)致?lián)p傷的重要機(jī)制之一[30-31]。在高血壓、糖尿病、心力衰竭等病理?xiàng)l件下均會(huì)有內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,表現(xiàn)為NO儲(chǔ)備不足或基礎(chǔ)NO減少[32]。研究表明，NO活性變化在冠心病尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合征起病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，急性心肌梗死后冠狀動(dòng)脈循環(huán)中的NO含量多數(shù)提示是下降的，而心肌缺血范圍和心肌梗死面積大小、心功能情況與NO含量有關(guān)[33]。F?rstermann等[34]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞受損的動(dòng)物,其受損傷的面積大小與血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成呈正相關(guān)。說(shuō)明在內(nèi)皮受損傷時(shí)，機(jī)體內(nèi)iNOS表達(dá)增強(qiáng)。推測(cè)柑橘素可能通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO擴(kuò)張血管，改善心肌供血，通過(guò)抑制血小板聚集、黏附，減少血栓發(fā)生，降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而改善心肌收縮功能，減少再灌注后導(dǎo)致的心律失常，起到保護(hù)缺血/再灌注心肌損傷的作用[35]。目前調(diào)節(jié)NOS/NO信號(hào)途徑已經(jīng)成為中藥防治高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等重大疾病的關(guān)鍵途徑。大部分中藥通過(guò)增加eNOS /NO表達(dá)或減少iNOS/NO發(fā)揮對(duì)心血管保護(hù)作用[27]。

2.4降低炎癥因子水平 大量研究表明，黃酮類(lèi)化合物具有抗炎作用。楊東海等[36]研究證實(shí)1,6 -二羥基-3,5 -二甲氧基酮對(duì)二甲苯所致的小鼠中耳炎癥、醋酸所致的毛細(xì)血管通透性增加炎癥反應(yīng)以及雞蛋清導(dǎo)致的大鼠足部炎癥都有抑制作用。有學(xué)者通過(guò)分離提純的方法從甘草中得到了甘草黃甙[37]，這是一種具有抗炎活性的黃酮類(lèi)化合物，目前已經(jīng)被應(yīng)用于治療消化道潰瘍。Onwukaeme[38]從植物Baphia nitida iodd中用獲得的黃酮類(lèi)化合物,對(duì)于巴豆油導(dǎo)致的小鼠外耳炎可以起到抑制作用。激素具有很強(qiáng)的抗炎活性，Luo等[39]應(yīng)用潑尼松與柚皮苷進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示不同濃度的柚皮苷均能夠阻遏中性粒細(xì)胞的增值浸潤(rùn)。

同樣，柑橘素已被證明可降低炎癥因子水平。柑橘素是丙型肝炎病毒中NS247酶的強(qiáng)力抑制劑，該項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示，柑橘素對(duì)于治療丙型肝炎的未來(lái)值得進(jìn)行更深一步的研究[40]。也有研究表明，柑橘素能夠顯著降低心腎綜合征大鼠模型中的多種炎癥指標(biāo)[9]。柑橘素能夠通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞再生和過(guò)氧化物酶的活性，抑制炎癥因子產(chǎn)生，減輕肺組織中氧化應(yīng)激反應(yīng)的生物標(biāo)記物，從而達(dá)到緩解肺水腫[41]。張?zhí)熘萚42]通過(guò)脂多糖誘導(dǎo)建立了急性肺損傷模型，脂多糖可以導(dǎo)致炎癥因子和趨化因子的產(chǎn)生增加，這些因子可以導(dǎo)致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[43]。在小鼠腹腔注射不同濃度的柑橘素，檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液中相關(guān)因子發(fā)現(xiàn)柑橘素可顯著抑制腫瘤壞死因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶9、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和基質(zhì)金屬蛋白酶1組織抑制劑的水平，從而降低了丙二醛和羥脯氨酸的含量，增加超氧化物歧化酶、HO-1、谷胱甘肽過(guò)氧化酶的活性，表明柑橘素可通過(guò)抑制炎性因子而有效地減輕急性肺水腫。眾所周知，機(jī)體發(fā)生缺血/再灌注損傷后，中性粒細(xì)胞分泌炎癥因子，包括白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素17、白細(xì)胞介素6、細(xì)胞間黏附分子、腫瘤壞死因子α等，它們可以相互作用形成一個(gè)炎癥因子網(wǎng)，從而使中性粒細(xì)胞黏附、血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的損傷和凋亡。有研究報(bào)道，柑橘素抗心肌缺血/再灌注損傷作用并不是直接作用于心肌細(xì)胞凋亡環(huán)節(jié)，而主要通過(guò)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活抑制炎癥因子的分泌、降低心肌細(xì)胞的損傷[44]。也有研究表明，柑橘素可使某個(gè)抗凋亡蛋白高表達(dá)進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞的凋亡，從而減輕心肌缺血/再灌注后的損傷[45]。

3 結(jié)論與展望

近年來(lái)，隨著柑橘素藥效學(xué)、藥理作用的研究進(jìn)展，越來(lái)越多的柑橘素生物作用被發(fā)現(xiàn)，但對(duì)其作用的確切機(jī)制尚缺乏深入的了解。柑橘素具有明顯的心臟保護(hù)作用，可促進(jìn)缺血/再灌注心臟功能的恢復(fù)，減小心肌梗死面積。盡管已知柑橘素心臟保護(hù)作用可能與抗自由基、抗炎、促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生和雌激素作用有關(guān)，但其具體機(jī)制尚未完全明確。隨著柑橘素心臟保護(hù)作用及其機(jī)制的不斷深入研究，柑橘素有望應(yīng)用于臨床心臟疾病的防治，從而造福于人類(lèi)。

[1] Tsai SJ,Huang CS,Mong MC,et al. Anti-inflammatory and antifibrotic effects of naringenin in diabetic mice[J]. J Agric Food Chem， 2012，60(1)：514-521.

[2] Yang CS,Wang X. Green tea and cancer prevention[J]. Nutr cancer，2010， 62(7): 931-937.

[3] Rao AS,Reddy SG,Babu PP,et al. The antioxidant and antiproliferative activities of methanolic extracts from Njavara rice bran[J]. BMC Complement Altern Med，2010，10：4.

[4] Karuppagounder V，Arumugam S,Thandavarayan RA，et al. Naringenin ameliorates daunorubicin induced nephrotoxicity by mitigating AT1R，ERK1/2-NFkB p65 mediated inflammation[J]. Int Immunopharmacol，2015，28(1)：154-159.

[5] Yoshida H,Watanabe W， Oomagari H，et al. Citrus flavonoid naringenin inhibits TLR2 expression in adipocytes[J]. J Nutr Biochem， 2013，24(7)：1276-1284.

[6] Oh JS，Kim H，Vijayakumar A,et al. Association of Dietary Flavonoid Intake with Prevalence of Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease Risk Factors in Korean Women Aged ≥30 Years [J]. J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，2017，63(1): 51-58.

[7] Ramprasath T，Senthamizharasi M，Vasudevan V，et al. Naringenin confers protection against oxidative stress through upregulation of Nrf2 target genes in cardiomyoblast cells[J]. J Physiol Biochem，2014，70(2)：407-415.

[8] Subburaman S,Ganesan K,Ramachandran M. Protective role of naringenin against doxorubicin-induced cardiotoxicity in a rat model: histopathology and mRNA expression profile studies[J]. J Environ Pathol Toxicol Oncol，2014，33(4)：363-376.

[9] Liu Y,An BS，Gao A. Protective effects of naringenin in cardiorenal syndrome[J]. J Surg Res，2016，203(2)：416-423.

[10] Meng LM,Ma HJ,Guo H，et al. The cardioprotective effect of naringenin against ischemia-reperfusion injury through activation of ATP-sensitive potassium channel in rat[J]. Can J Physiol Pharmacol，2016，94(9)：973-978.

[11] 尤楊，馮倩，夏岳，等.匹伐他汀對(duì)大鼠心肌缺血再灌注后氧化應(yīng)激作用的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,36(4)：373-376.

[12] 索立達(dá)，佟立權(quán).PI3K-Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路在缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35(2)：237-240.

[13] Matouk AI，Taye A，Heeba GH，et al.Quercetin augments the protective effect of losartan against chronic doxorubicin cardiotoxicity in rats[J]. Environ Toxicol Pharmacol，2013，36(2)：443-500.

[14] Serviddio G，Di Venosa N，F(xiàn)ederici A，et al． Brief hypoxia before normoxic reperfusion ( postconditioning) protects the heart against ischemia-reperfusion injury by preventing mitochondria peroxyde production and glutathione depletion[J]. FASEB J，2005，19(3):354-361．

[15] Xu H，Yu X，Qu S，et al. In vive and in vitro cardioprotective effects of panax quinquefolium 20(S)-protopanaxadiol saponins(PQDS),isolated from panax quinquefolium[J]. Pharmazie，2013，68(4)：287-292.

[16] Husain SR,Ciliard J,Cillard P. Hydroxyl Radical Scavenging Activity of Flavonoids[J]. Phytochemistry,1987,26(9):2487-2491.

[17] Treml J， ?mejkal K. Flavonoids as Potent Scavengers of Hydroxyl Radicals[J]. Compr Rev Food Sci Food Saf，2016，15(4)：720-738.

[18] Lecomte S，Lelong M，Bourgine G，et al. Assessment of the potential activity of major dietary compounds as selective estrogen receptor modulators in two distinct cell models for proliferation and differentiation[J]. Toxicol Appl Pharmacol， 2017，325:61-70.

[19] 董海秋，董梅，任法新.雌激素水平對(duì)絕經(jīng)后女性急性心肌梗死發(fā)生的影響研究[J].臨床心血管病雜志，2017，33(2)：153-156.

[20] 張曉芳，趙旭，李秀麗，等.不同絕經(jīng)時(shí)期雌激素對(duì)女性高血壓患者的心血管保護(hù)效應(yīng)分析[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2017，25(2)：175-180.

[21] Cho GL,Lee JH,Park HT,et al. Postmenopausal status according to years since menopause as an independent risk factor for the metabolic syndrome[J]. Menopause,2008,15(3):524-529.

[22] 郭長(zhǎng)磊，劉應(yīng)才.雌激素的血管舒張機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華高血壓雜志，2008,16(1)：10-12.

[23] 張冬，竇克非.絕經(jīng)期前女性冠心病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2012,27(5)：397-398.

[24] Chen EJ,Lee WJ,Cho SH，et al. Proliferative effect of flavan-3ols and propelargonidins from rhizomes of Drynaria fortune on MCF-7 and osteoblastic cells[J]. Arch Pharm Res,2003，26(8)：620-630.

[25] 張宇，李建峰，單紅燕，等.中藥調(diào)節(jié)心肌缺血再灌注損傷的活性成分及作用機(jī)制[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016，43(8)：1709-1713.

[26] 朱科，張軍平，李萌.神經(jīng)型一氧化氮合酶在冠心病中的研究進(jìn)展[J].臨床心血管病雜志，2017，33(3)：207-210.

[27] 韓雨薇，張媛媛，賴秀英，等．中藥對(duì)一氧化氮合酶/一氧化氮系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，48(1):8-15．

[28] Pozo-Navas B，Stessel H，W?lkart G，et al. Role of myocardial nitric oxide in diabetic ischemia-reperfusion dysfunction: studies in mice with Myocyte-specific overexpression of endothelial nitric-oxide synthase[J]. J Pharmacol Exp Ther，2006，319(2):729-738．

[29] Zhang B， Liu QH， Zhou CJ，et al. Protective effect of eNOS overexpression against ischemia/reperfusion injury in small-for-size liver transplantation[J]. Exp Ther Med，2016，12(5):3181-3188.

[30] Pevni D，F(xiàn)rolkis I，Shapira I，et al. Ischaemia or reperfusion: which is main trigger for changes in nitric oxide mRNA synthases expression[J]. Eur J Clin Invest，2005，35(9):546-550．

[31] Hu A，Jiao X，Gao E，et al. Chronic beta- adrenergic receptor stimula-tion induces cardiac apoptosis and aggravates myocardial ischemia /reperfusion injury by provoking inducible nitric-oxide synthase-mediated nitrative stress[J]. J Pharmacol Exp Ther，2006，318(2):469-475．

[32] Totzeck M，Hendgen-Cotta UB，Rassaf T. Nitrite-Nitric Oxide Signaling and Cardioprotection[J]. Adv Exp Med Biol,2017，982：335-346.

[33] 杜文濤，韓巍，王麗，等.大鼠心肌梗死后血清腦鈉肽、內(nèi)皮素1和一氧化氮的變化及相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，35(5)：505-508.

[34] F?rstermann U，Xia N，Li H. Roles of Vascular Oxidative Stress and Nitric Oxide in the Pathogenesis of Atherosclerosis[J]. Circ Res，2017，120(4)：713-735．

[35] 湯勇波，黃紅林.雌激素膜受體與內(nèi)皮型一氧化氮合酶[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌分冊(cè),2004,24(1):63-65.

[36] 楊東梅,許實(shí)波.穿心草酮抗炎作用及毒性的初步研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，17(1)：33-35.

[37] Vítor S，Eulogio LM，Sandra GF,et al. Ulex europaeus: from noxious weed to source of valuable isoflavones and flavanones[J]. Ind Crops Prod，2016，90：9-27.

[38] Onwukaeme ND. Anti-inflammatory activities of flavonoids of Baphia nitida Lodd(Leguminosae) on mice and rats[J]. J Ethnopharmacol，1995，46(2)：121-124.

[39] Luo YL，Zhang CC，Li PB，et al. Naringin attenuates enhanced cough，airway hyperresponsiveness and airway inflammation in a guinea pig model of chronic bronchitis induced by cigarette smoke[J]. Int Immunopharmacol，2012，13(3)：301-307．

[40] Lulu SS，Thabitha A，Vino S,et al. Naringenin and quercetin-potential anti-HCV agents for NS2 protease targets[J]. Nat Prod Res,2016，30(4)：464-468.

[41] Fouad AA， Albuali WH，Jresat I. Protective effect of naringenin against lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats[J]. Pharmacology,2016，97(5/6):224-232.

[42] 張?zhí)熘R春華，樊湘澤.柚皮素對(duì)脂多糖誘導(dǎo)小鼠急性肺損傷的保護(hù)作用研究[J].中藥藥理與臨床，2013，29(6):29-31．

[43] Dushianthan A,Grocott MP,Postle AD,et al. Acute respiratory distress syndrome and acute lung injury[J]．Postgrad Med J， 2011，87(1031)：612-622.

[44] Ke JY,Banh T,Hsiao YH，et al. Citrus flavonoid naringenin reduces mammary tumor cell viability,adipose mass,and adipose inflammation in obese ovariectomized mice[J]．Mol Nutr Food Res，2017，61(9)：10.

[45] Kumar S,Tiku AB. Biochemical and molecular mechanisms of radioprotective effects of naringenin,a phytochemical from citrus fruits[J]. Agric Food Chem，2016，64(8)：1676-1685.

2017-08-08；

2017-09-19

邯鄲市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(1623208065-2)

孟利敏(1978-)，女，河北邯鄲人，冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士,從事心血管疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:zhyhenryphy@163.com

R542.2

A

1007-3205(2017)12-1470-06

許卓文)