紫杉醇白蛋白納米粒的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

陳東曉，張娟梅，李建業(yè)，徐天宏，董亞琴，蒲曉輝

1.河南大學(xué) 藥學(xué)院，河南 開(kāi)封，475004； 2. 南京拉克森生物醫(yī)藥科技有限公司，南京，211100

紫杉醇(paclitaxel)是從紅豆杉科紅豆杉屬(Taxus)植物的樹(shù)皮中提取得到的二萜類化合物。純品紫杉醇為白色結(jié)晶粉末，分子式為C47H51NO14，相對(duì)分子質(zhì)量為853.92，具有高度的親脂性，易溶于氯仿、乙醇等有機(jī)溶劑，難溶于水[1]。經(jīng)臨床驗(yàn)證，紫杉醇具有良好的抗腫瘤作用，特別是對(duì)癌癥發(fā)病率較高的卵巢癌、子宮癌和乳腺癌等有特效，被認(rèn)為是人類未來(lái)20年間最有效的抗癌藥物之一。但紫杉醇難溶于水的性質(zhì)嚴(yán)重阻礙了其在臨床治療中的應(yīng)用。為了解決其在靜脈注射中的難題，人們不得不在注射劑中加入表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL，Cr EL)。目前在臨床最為常用的Taxol為6 mg/mL 的紫杉醇混合于Cremophore EL及無(wú)水乙醇(1∶1)媒介中。市售的紫杉醇注射液Taxol由于含有大量的表面活性劑Cr EL，毒性很大，進(jìn)入體內(nèi)容易發(fā)生溶血，出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)[2]。

白蛋白納米粒是以白蛋白為基質(zhì)的納米級(jí)微粒。白蛋白屬于內(nèi)源性天然產(chǎn)物，具有安全無(wú)毒、無(wú)免疫原性、可生物降解、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。而且納米粒載體系統(tǒng)又具備獨(dú)特的靶向性、緩控釋特性和保護(hù)藥物作用[3]。因此，將白蛋白納米粒運(yùn)用于紫杉醇的體內(nèi)傳遞與癌癥治療已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。通過(guò)將內(nèi)源性白蛋白與紫杉醇的結(jié)合，所制得的納米粒子不僅克服了紫杉醇難溶于水的缺點(diǎn)，也避免了使用Cr EL和吐溫80等輔料帶來(lái)的毒副作用。同時(shí)，其載藥量顯著高于Taxol，且具有一定的緩釋效果，具備更好的抗腫瘤療效。目前，已經(jīng)上市并臨床用于乳腺癌治療的紫杉醇白蛋白混懸液(Abraxane)，以其良好的生物相容性，可生物降解、無(wú)免疫原性，以及更好的抗腫瘤效果，為臨床上癌癥的控制與治療提供了有效的解決方案。

我們主要通過(guò)對(duì)紫杉醇白蛋白納米粒子的制備工藝、作用機(jī)制、靶向修飾以及臨床應(yīng)用等方面的分析與比較，概括總結(jié)紫杉醇白蛋白納米粒的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展，為研究者們下一步的研究提供一定的理論與經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 作用機(jī)制

1.1 紫杉醇的抗腫瘤機(jī)制

紫杉醇主要作用于微管蛋白。微管蛋白是所有真核細(xì)胞中構(gòu)成細(xì)胞骨架的成分，也是細(xì)胞分裂過(guò)程中組成紡錘體的重要成分。紫杉醇通過(guò)誘導(dǎo)和穩(wěn)定微管蛋白聚合并抑制其正常的生理性解聚，使細(xì)胞中微管蛋白含量增多。在細(xì)胞分裂過(guò)程中，微管蛋白的增多會(huì)導(dǎo)致紡錘體微管的減少，紡錘絲與紡錘體無(wú)法形成，從而使癌癥細(xì)胞的分裂永遠(yuǎn)停留在G2和M期，導(dǎo)致其無(wú)法復(fù)制，最終使其凋亡[4]。

1.2 白蛋白納米粒的內(nèi)吞機(jī)制

對(duì)于白蛋白納米粒的內(nèi)吞機(jī)制，目前的研究結(jié)果大多認(rèn)為分為兩個(gè)階段：首先，白蛋白納米粒被注入到人體后，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)腫瘤部位，一部分經(jīng)EPR效應(yīng)流入腫瘤組織，大多數(shù)是利用白蛋白激活內(nèi)皮細(xì)胞表面的gp-60受體，使內(nèi)皮細(xì)胞凹陷成窩從而將納米粒轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞間隙[5]。然后，細(xì)胞間隙的白蛋白納米粒進(jìn)一步由SPARC(富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)介導(dǎo)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞，藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被釋放，從而起到抗腫瘤療效[6]。

2 白蛋白納米粒的制備方法

經(jīng)研究，藥物與白蛋白之間的結(jié)合以靜電作用和疏水作用為主。制備的方法一般有去溶劑化法、pH凝聚法、快速膨脹超臨界溶液法、機(jī)械研磨法、基于二硫鍵形成法的 nabTM技術(shù)以及熱凝膠化法。

2.1 去溶劑化法

通過(guò)脫水劑的去溶劑化作用除去白蛋白的水化膜，使白蛋白析出，輔以攪拌，再用交聯(lián)劑與白蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)使之變性，從而穩(wěn)定白蛋白納米粒，然后純化除去殘留的交聯(lián)劑和有機(jī)溶劑。其中，交聯(lián)劑多采用戊二醛，脫水劑多用乙醇或丙酮等。采用丙酮為脫水劑的固化溫度低、 時(shí)間短，可用于包埋溫度敏感的藥物[7]。

2.2 pH凝聚法

在制備白蛋白納米粒子的過(guò)程中，改變白蛋白溶液的pH值、濃度以及交聯(lián)劑的用量，來(lái)制備得到形態(tài)均一、粒徑穩(wěn)定的白蛋白納米粒子。Merodio等曾對(duì)其制備方法進(jìn)行過(guò)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)以pH凝聚法制得的白蛋白納米粒具有更好的控釋效果[8]。

2.3 快速膨脹超臨界溶液法

Meziani等于2003年報(bào)道了將生物材料與無(wú)機(jī)物偶聯(lián)形成蛋白納米粒的方法：快速膨脹超臨界溶液法，并制備得到了硫化銀-BSA納米粒。該法主要是以超臨界流體(如CO2)為溶劑，將模型藥物溶于其中。施加壓力并通過(guò)小孔后其溶液快速膨脹，溶劑揮發(fā)，溶質(zhì)迅速噴入到白蛋白溶液當(dāng)中即制得相應(yīng)的載藥白蛋白納米粒子。之后經(jīng)過(guò)離心、沉淀等手段可以分離得到較純凈的納米粒子。其中，膨脹壓力、加熱溫度以及噴嘴孔徑的大小對(duì)粒子的粒徑及分布影響較大，可以對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整來(lái)滿足實(shí)驗(yàn)要求[9]。

2.4 機(jī)械研磨法

何治柯等發(fā)明了制備水溶性CdSe/ZnS白蛋白納米粒的方法，將分散于正己烷中ZnS 包覆的CdSe 核殼型量子點(diǎn)用甲醇沉淀、洗滌、干燥后再分散于正己烷溶液，將牛血清白蛋白與量子點(diǎn)的正己烷溶液一起放入研缽，適度研磨混勻，待正己烷揮發(fā)后加入PBS緩沖液洗滌再分散，讓白蛋白與納米粒進(jìn)一步作用后，離心上層液即為白蛋白包裹的CdSe/ZnS納米粒[10]。

2.5 基于二硫鍵形成法的NabTM技術(shù)

該法主要利用了白蛋白帶有巰基或二硫鍵基團(tuán)。首先，分別將難溶性藥物與白蛋白溶于有機(jī)相與水相中，將二者混合。然后，在高剪切力下，液體內(nèi)產(chǎn)生氣穴空化作用，引起局部高熱，使得白蛋白中巰基或二硫鍵斷裂，同時(shí)有機(jī)溶劑快速揮發(fā)，并在白蛋白內(nèi)/間交聯(lián)形成新的二硫鍵，從而在非水性介質(zhì)微小液滴(如水不溶性藥物)的周圍形成一個(gè)交聯(lián)的聚合物殼體。該法制備得到的納米粒子生物相容性好，可生物降解，并且其粒徑分布較小，避免了高壓滅菌帶來(lái)的蛋白質(zhì)變性問(wèn)題。但該法中使用了氯仿等毒性較大的有機(jī)溶劑，而且其制備周期及操作要求較高，不利于大規(guī)模機(jī)械化生產(chǎn)[11]。

2.6 熱凝膠化法

熱凝膠化法是利用白蛋白受熱凝膠化而自發(fā)形成納米粒子的方法。相較于上述幾種方法，該法在制備過(guò)程中未引入任何有機(jī)溶劑，避免了有機(jī)溶劑未完全除去的安全隱患。另外，該法操作簡(jiǎn)單，對(duì)儀器設(shè)備要求較低，因此成本較低，有利于其在臨床上的廣泛應(yīng)用[12]。

3 白蛋白納米粒子的表面修飾策略

白蛋白納米粒子多以物理包埋的方式制備得到。該類方式制備得到的納米粒子不僅能夠保護(hù)藥物不受外界環(huán)境因素的影響，還能夠提高藥物的穩(wěn)定性。另外，通過(guò)調(diào)整工藝中的投料比、改變溫度及反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)等因素，可以有效地控制制得的納米粒子的粒度大小，從而使其能夠依賴EPR效應(yīng)達(dá)到腫瘤靶向的目的。由于白蛋白表面具有很多的活性氨基，應(yīng)用白蛋白表面活性基團(tuán)與藥物偶聯(lián)，吸收進(jìn)入體內(nèi)后，連接的化學(xué)鍵在體內(nèi)酶的作用下斷裂，即可實(shí)現(xiàn)提高藥物溶解性、緩釋以及靶向的目的。常見(jiàn)的針對(duì)氨基的修飾有以下幾種。

3.1 PEG修飾

將適宜分子量的PEG共價(jià)結(jié)合到白蛋白的活性氨基上，從而提高其親水性，以避開(kāi)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。有研究者對(duì)多西紫杉醇白蛋白納米粒作了PEG修飾，目的是避開(kāi)肝臟的巨噬細(xì)胞，從而使其轉(zhuǎn)運(yùn)至肺組織發(fā)揮抗腫瘤效果。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，相比于未經(jīng)修飾的納米粒，PEG化的白蛋白納米粒表現(xiàn)出更強(qiáng)的緩釋效果以及更長(zhǎng)的體內(nèi)滯留時(shí)間[13]。

3.2 疏水性修飾

對(duì)白蛋白氨基進(jìn)行疏水性修飾，使其具有兩親性，進(jìn)而向納米膠束方向轉(zhuǎn)變。烷基化后形成的白蛋白納米膠束具有更小的粒徑范圍，提高了制劑的被動(dòng)腫瘤靶向能力。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，烷基化的疏水鏈長(zhǎng)度應(yīng)加以控制，否則打破兩親性平衡后易出現(xiàn)納米膠束的聚沉[14]。

3.3 結(jié)合細(xì)胞特異性受體信號(hào)

結(jié)合細(xì)胞特異性受體，例如將氨基半乳糖化，使其能被肝癌細(xì)胞特異性識(shí)別，從而使其具有一定的肝靶向能力[15]。

3.4 葉酸修飾

針對(duì)腫瘤組織處細(xì)胞表面豐富的葉酸受體這一特性，對(duì)氨基進(jìn)行葉酸修飾，可提高載藥白蛋白納米粒子的腫瘤靶向能力。張良珂等人對(duì)以葉酸偶聯(lián)修飾得到的牛血清白蛋白納米粒進(jìn)行了腫瘤靶向性研究。首先，在堿性條件下使葉酸活性酯與牛血清白蛋白納米粒偶聯(lián)得到目的產(chǎn)物，然后以熒光定量法實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)其的攝取情況。結(jié)果顯示，葉酸修飾得到的白蛋白納米粒在腫瘤細(xì)胞攝取量與其濃度和培養(yǎng)時(shí)間成正比，該攝取活動(dòng)在高濃度葉酸環(huán)境中可以被抑制[16]。

3.5 抗體-抗原介導(dǎo)

采用抗體-抗原介導(dǎo)系統(tǒng)，對(duì)白蛋白表面活性氨基做免疫抗體偶聯(lián)修飾，實(shí)現(xiàn)其特異性免疫介導(dǎo)的靶向給藥目的。劉婭妮等人設(shè)計(jì)并制備得到了VCAM-1單克隆抗體修飾的白蛋白微氣泡，并用其培養(yǎng)損傷細(xì)胞(細(xì)胞表面VCAM-1抗原高度表達(dá))和正常細(xì)胞。最終結(jié)果表明，抗體修飾后的白蛋白納米粒大量聚集于損傷細(xì)胞周圍，而正常細(xì)胞無(wú)此現(xiàn)象。這證明了抗體-抗原介導(dǎo)的白蛋白給藥系統(tǒng)具有更加優(yōu)異的靶向能力[17]。

3.6 磁靶向修飾

信濤等人曾以去溶劑法制備得到了阿霉素白蛋白磁性納米粒子，并以肝癌小鼠為模型，以外加磁場(chǎng)與栓塞供血?jiǎng)用}為動(dòng)力，考察了其在動(dòng)物體內(nèi)的組織學(xué)分布。結(jié)果顯示，磁性納米粒具有更好的腫瘤集聚能力，且聯(lián)合給藥使得進(jìn)入血液循環(huán)的藥物減少，從而降低了阿霉素的毒副作用[18]。

4 紫杉醇白蛋白納米粒的臨床應(yīng)用

用于臨床上治療腫瘤的傳統(tǒng)紫杉醇注射劑，在溶解時(shí)使用了表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油。因聚氧乙烯蓖麻油可使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺引起過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)25%～30%，嚴(yán)重者可致人死亡[19]。所以，該劑型具有嚴(yán)重的毒副作用，在臨床使用前必須進(jìn)行抗過(guò)敏藥物與糖皮質(zhì)激素的處理。而紫杉醇白蛋白納米粒子的制備不涉及合成材料，也并未使用聚氧乙烯蓖麻油等毒副作用較強(qiáng)的增溶劑，因此在臨床使用前無(wú)需進(jìn)行相關(guān)的預(yù)處理。另外，白蛋白納米粒的內(nèi)吞機(jī)制也使其在相同濃度下表現(xiàn)出比傳統(tǒng)注射劑更強(qiáng)的抗腫瘤效果，使用紫杉醇白蛋白納米粒在較低濃度下即可達(dá)到相應(yīng)的治療效果。這就可以有效地避免紫杉醇在高濃度下誘導(dǎo)產(chǎn)生的周圍感覺(jué)神經(jīng)病變[20]。

目前，已上市使用的紫杉醇白蛋白納米?；鞈覄┍谎芯孔C明在卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌以及前列腺癌等癌癥的治療過(guò)程中均具有一定的療效。

2015年，江浩等人設(shè)計(jì)并進(jìn)行了白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)注射型紫杉醇在卵巢癌治療上的療效對(duì)比實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)以小鼠構(gòu)建卵巢癌模型，通過(guò)比較在相同的毒性劑量下小鼠的死亡率以及腫瘤增長(zhǎng)速率來(lái)證實(shí)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的用藥安全性。結(jié)果顯示，給藥白蛋白組小鼠的存活率與腫瘤抑制率顯著高于紫杉醇注射劑組。另外，臨床研究表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)復(fù)發(fā)型卵巢癌具有明顯的療效[21]。

2010年，李蘇等人對(duì)24例乳腺癌患者進(jìn)行了白蛋白納米紫杉醇與傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇的療效以及藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比。結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)劑型，白蛋白納米在進(jìn)入人體后15 min即達(dá)峰濃度，且最高血藥濃度是傳統(tǒng)劑型的2～3倍。同時(shí)，二者治療組均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ血液學(xué)毒性，但比例為1∶2.5(白蛋白納米與傳統(tǒng)溶劑型)[22]。

在非小細(xì)胞肺癌的治療上，目前多采用聯(lián)合治療的方案，即將白蛋白結(jié)合型紫杉醇與卡鉑、培美曲塞、厄洛替尼等藥物聯(lián)用[23-25]。此法不僅能夠顯著提高對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療作用，而且由化療藥物引起的毒副作用也明顯減緩。其中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑已于2012年被FDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。而培美曲塞與厄洛替尼作為二線治療藥物與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用也表現(xiàn)出提高的治療效果。

此外，紫杉醇對(duì)于胰腺癌與前列腺癌也有一定的治療效果[26]。DD Von Hoff等在研究白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于治療胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療前后的有效率分別為17%與57%。另外，紫杉醇在治療過(guò)程中副作用(如粒細(xì)胞減少、血小板減少及感覺(jué)神經(jīng)毒性)的發(fā)生率也呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢(shì)。T Kolevska等針對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌做了白蛋白結(jié)合型紫杉醇的Ⅱ期臨床研究。結(jié)果表明，該制劑用于治療激素抵抗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床收益率在68%以上，且不良反應(yīng)可以耐受[27]。

5 總結(jié)

納米粒子以其微小的粒徑分布，能夠比較容易地通過(guò)EPR效應(yīng)富集于腫瘤部位，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的被動(dòng)靶向治療。而將內(nèi)源性白蛋白用于構(gòu)建納米載藥傳遞系統(tǒng)，不僅能夠大大提高化療藥物的血藥濃度，還可以利用白蛋白本身的親和性避免機(jī)體自身的吞噬機(jī)制。通過(guò)腫瘤細(xì)胞膜表面特異性表達(dá)的受體以及腫瘤組織微環(huán)境的特異性，對(duì)白蛋白活性氨基進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎?，更能?shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的主動(dòng)靶向治療。目前已上市使用的注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇混懸劑，不僅大大提高了抗癌藥物的腫瘤靶向作用，還顯著減少了傳統(tǒng)劑型中使用輔料以及高濃度下化療藥物本身所產(chǎn)生的毒副作用。多個(gè)地區(qū)及國(guó)家的臨床治療結(jié)果也顯示出其相比于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇更好的腫瘤治療效果。從以上的概括總結(jié)可以看出，研究者們對(duì)將該劑型用于腫瘤的臨床治療抱有極大的信心，紫杉醇白蛋白納米粒將在未來(lái)癌癥的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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