治療性氣體氫氣作用機(jī)制的研究進(jìn)展

焦曉翠(綜述)，李 英(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

·綜 述·

治療性氣體氫氣作用機(jī)制的研究進(jìn)展

焦曉翠(綜述)，李 英*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

氫；治療；作用機(jī)制

氫是自然界最簡(jiǎn)單也是分布最廣泛的元素，是人體中含量最為豐富的元素之一。當(dāng)氫氣的濃度達(dá)到4%～75%時(shí)，極易發(fā)生爆炸，但是低濃度的氫氣其實(shí)是一種非常穩(wěn)定的氣體，它只能以非常低的反應(yīng)速率與氧自由基離子和羥自由基發(fā)生反應(yīng)。由于氫氣是一種分子量極小的氣體，它可以自由并快速地在組織間穿梭，從而加快氫分子與細(xì)胞內(nèi)分子的碰撞，彌補(bǔ)了氫分子低反應(yīng)速率的缺點(diǎn)。哺乳動(dòng)物體內(nèi)的氫氣主要來(lái)源于腸道中細(xì)菌的分解代謝反應(yīng)，氫氣可以通過(guò)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)排出。氫氣是無(wú)色無(wú)味的氣體，以前人們認(rèn)為氫氣不參與體內(nèi)的生理反應(yīng)，是一種“惰性”氣體[1]。發(fā)表在《Science》上的一篇文章指出，高壓氫氣可通過(guò)發(fā)揮其抗氧化作用，抑制白化病小鼠皮膚腫瘤的發(fā)生[2]。有學(xué)者對(duì)缺血再灌注導(dǎo)致腦損傷大鼠采用氫氣治療，可以有效地降低大鼠腦組織的氧化應(yīng)激水平并減輕腦損傷[3]。這一發(fā)現(xiàn)引起了全世界的廣泛關(guān)注，到目前為止已有400余篇關(guān)于氫氣治療的報(bào)道，涉及的器官和疾病有十余種，包括各種組織和器官的缺血再灌注、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾病、視網(wǎng)膜病變等[4-5]。如今，氫氣的生物學(xué)作用已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注，關(guān)于其發(fā)揮作用的具體機(jī)制也不再僅僅局限于對(duì)毒性氧自由基的清除，其抗氧化、抗炎、抗凋亡以及調(diào)節(jié)激素活性和miRNA表達(dá)的作用也日益受到重視。

1 氫氣的抗氧化作用

氧化應(yīng)激的發(fā)生是因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除失衡，從而引起自由基在體內(nèi)積聚并引起氧化損傷。機(jī)體在正常情況下，自由基的產(chǎn)生與清除處于平衡狀態(tài)，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷，但在炎癥、缺血、器官移植、缺血再灌注、糖尿病等病理情況下，自由基過(guò)量產(chǎn)生或者內(nèi)源性抗氧化能力下降，致使自由基在體內(nèi)大量聚集，從而對(duì)機(jī)體造成損傷[6-7]。存在于機(jī)體內(nèi)的自由基包括氧自由基和氮自由基：超氧陰離子、羥自由基和過(guò)氧化氫等屬于氧自由基；一氧化氮、二氧化氮和過(guò)氧化亞硝酸鹽等屬于氮自由基。并不是所有的自由基都具有非常強(qiáng)的毒性作用，有一部分自由基毒性很弱并具有生物學(xué)作用，它們是機(jī)體重要的信號(hào)分子，如過(guò)氧化氫和一氧化氮等。能夠?qū)е聶C(jī)體氧化損傷的自由基一般都具有很強(qiáng)的毒性，如羥自由基和過(guò)氧亞硝基陰離子等[8]。 氫氣抗氧化作用的一大優(yōu)點(diǎn)是氫氣的自由基中和反應(yīng)具有選擇性，即氫氣可選擇性的中和具有強(qiáng)毒性的自由基，如羥自由基和過(guò)氧亞硝基陰離子等，而對(duì)具有生理活性作用的自由基并無(wú)中和作用。氫氣是一種性質(zhì)溫和的抗氧化劑，因此在發(fā)揮抗氧化作用的同時(shí)對(duì)機(jī)體內(nèi)部正常的生理反應(yīng)過(guò)程影響極小。而其他強(qiáng)抗氧化物質(zhì)在清除氧自由基的同時(shí)還破壞了機(jī)體的內(nèi)源性氧化還原平衡狀態(tài)，從而對(duì)機(jī)體造成更大的損傷[4]。

繼發(fā)現(xiàn)氫氣可以中和急性氧化應(yīng)激條件下的羥自由基后[3]，又有研究發(fā)現(xiàn)含有飽和氫氣的滴眼液可以直接減少視網(wǎng)膜缺血再灌注產(chǎn)生的羥自由基[9]。氫氣可以通過(guò)降低氧化應(yīng)激水平，減少大鼠腦缺血再灌注引起的損傷[10]。這些研究都證明氫氣可以有效地減輕羥自由基產(chǎn)生的氧化損傷。氫氣除了與羥自由基等強(qiáng)氧自由基直接作用發(fā)揮抗氧化作用外，還可以通過(guò)清除過(guò)氧亞硝酸鹽等氮自由基來(lái)發(fā)揮其抗氧化作用。過(guò)氧亞硝酸鹽可以修飾蛋白酪氨酸，從而產(chǎn)生硝基酪氨酸[10]，研究發(fā)現(xiàn)氫氣可以通過(guò)降低硝基酪氨酸的產(chǎn)生減輕氮自由基對(duì)機(jī)體的氧化損傷[11-12]。

氫氣除了直接與自由基發(fā)生中和反應(yīng)外，還可以間接地作用于抗氧化系統(tǒng)保護(hù)機(jī)體免遭氧化應(yīng)激帶來(lái)的損傷。越來(lái)越多的研究表明，氫氣可以通過(guò)增加抗氧化酶的活性發(fā)揮抗氧化作用，這些抗氧化酶包括血紅素氧化酶1(hemeoxygenase-1，HO-1)[13]、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)[14]、過(guò)氧化氫酶[15]和髓過(guò)氧化物酶[16]。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可能是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子(muclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)信號(hào)通路調(diào)控抗氧化酶的活性與表達(dá)水平的。Nrf2是體內(nèi)非常重要的抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子，其可調(diào)控抗氧化酶的表達(dá)并影響著機(jī)體的氧化應(yīng)激水平[17]。Kawamura等[18]發(fā)現(xiàn)在Nrf2敲低小鼠上，氫氣減緩高氧導(dǎo)致肺損傷的作用是降低的，同時(shí)也伴隨著HO-1表達(dá)下降。Zhai等[14]發(fā)現(xiàn)氫氣可以通過(guò)Nrf2的激活增加SOD的活性，從而減輕大鼠大腦的缺血再灌注損傷。吸入氫氣可以減輕溺水造成的兔急性肺損傷，其發(fā)生的可能機(jī)制為氫氣激活了Nrf2通路，使得抗氧化蛋白Nrf2、HO-1的蛋白和mRNA表達(dá)明顯增多[16]。近來(lái)的一項(xiàng)研究還表明，2%氫氣可以顯著增加重度膿毒血癥大鼠的生存率，減輕氧化應(yīng)激和炎癥造成的損傷，增加抗氧化蛋白HO-1和高遷移率族蛋白(high mobility group box-1 protein，HMGB1)的釋放，氫氣發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制與Nrf2的激活存在著緊密的聯(lián)系[15]。

2 氫氣的抗炎作用

炎癥是多種疾病的共同病理過(guò)程，炎癥造成機(jī)體損傷的機(jī)制包括促進(jìn)免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活以及炎癥因子的釋放等。近年的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氫分子作為一種無(wú)毒且高效的抗氧化劑，還可以減少炎癥因子的生成并增加抗炎因子的釋放，故氫氣可用于治療多種炎癥相關(guān)的疾病，如膿毒血癥、缺血再灌注引起的腎損傷、肺損傷等。

Xie等[19]發(fā)現(xiàn)氫氣干預(yù)可以降低膿毒血癥大鼠病死率及相關(guān)器官的炎癥損傷，氫氣可通過(guò)核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和Nrf2/HO-1信號(hào)通路發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激、抗凋亡和抗炎作用。Ishibashi等[20]報(bào)道，給予20例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者每日飲用富氫水治療4周后，與安慰劑對(duì)照組相比，飲用富氫水患者尿8-OHdG水平顯著下降，同時(shí)疾病活動(dòng)性也明顯降低。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，富氫生理鹽水可以明顯增加SD大鼠腹部缺血再灌注皮瓣的存活率和血流灌注，并證明該治療作用可能與減輕缺血再灌注導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有關(guān)。膿毒血癥和多器官功能衰竭是危重患者死亡的首要原因，吸入氫氣可以顯著改善膿毒癥小鼠的器官損傷并且提高其生存率[21]。研究表明將氫氣溶于血液透析液中可以較好地控制腎衰竭患者的血壓并且顯著降低患者血液中硫酸吲哚酚和單核細(xì)胞趨化蛋白1的含量以及髓過(guò)氧化物酶的活性[22]。

以上臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明氫氣具有抗炎的藥理作用。在眾多的炎癥動(dòng)物模型中，氫氣可以通過(guò)作用于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和調(diào)控基因的表達(dá)減少致炎因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用[4]。有研究稱(chēng)在肝移植手術(shù)前1 h，吸入2%氫氣可以顯著降低缺血再灌注引起的肝損傷，其可能的機(jī)制是激活了核因子NF-κB信號(hào)通路，從而降低了促炎因子腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生[23]。氫分子對(duì)呼吸道炎癥的治療作用非常顯著，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氫氣水對(duì)豚鼠的過(guò)敏性鼻炎病理模型有很好的治療作用，氫分子可以顯著的降低豚鼠體內(nèi)的炎癥因子白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素13的蛋白和mRNA水平[24]。同時(shí)，Shi等[25]發(fā)現(xiàn)氫氣可以通過(guò)減弱c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)的磷酸化以及NF-κB的激活緩解急性壞死性胰腺炎導(dǎo)致的急性肝損傷。富氫水可以有效地降低慢性腎移植動(dòng)物模型體內(nèi)的致炎因子水平，并且還可以抑制有絲分裂原激活蛋白激酶信號(hào)通路，從而發(fā)揮其腎保護(hù)作用[12]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)給予膿毒血癥大鼠模型2%的氫氣吸入治療，可以明顯緩解膿毒血癥造成的大鼠肺損傷，同時(shí)，氫氣治療還可以降低模型動(dòng)物體內(nèi)炎癥因子HMGB1的水平。氫氣發(fā)揮這一治療作用的機(jī)制可能與Nrf2及其下游分子HO-1的激活相關(guān)[26]。綜上所述，氫分子可能是通過(guò)激活NF-κB、p38、JNK、AKT等信號(hào)通路，減少促炎因子的釋放，增加抗炎因子的生成，從而發(fā)揮其抗炎作用的。

3 氫氣的抗凋亡作用

凋亡的發(fā)生可以通過(guò)線粒體信號(hào)通路引起內(nèi)源性刺激而發(fā)生，也可以通過(guò)外源性刺激細(xì)胞膜表面的死亡受體而發(fā)生。但是，無(wú)論通過(guò)哪條通路均需激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)，故認(rèn)為凋亡與caspase的激活密切相關(guān)。另外，氫氣作為一種小分子氣體，易通過(guò)細(xì)胞膜等膜性結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)，特異性中和細(xì)胞內(nèi)的氧自由基，保護(hù) DNA、蛋白質(zhì)等不被自由基破壞，維持正常的線粒體功能，阻止細(xì)胞凋亡。有研究報(bào)道，長(zhǎng)期飲用富氫溶液具有防輻射作用，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人小腸上皮細(xì)胞、小鼠小腸、心臟內(nèi)，氫分子不僅可以有效清除輻射產(chǎn)生的毒性自由基還可以調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而降低輻射對(duì)這些細(xì)胞的傷害[27]。另外，氫氣對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)和治療作用與其抗凋亡的特性密切相關(guān)。低劑量吸入氫氣能阻斷新生鼠腦缺血和缺氧引起的海馬和皮層神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡的數(shù)量，降低caspase-3以及caspase-12的活性。富氫水還可以發(fā)揮抗凋亡作用從而促進(jìn)外周神經(jīng)損傷的修復(fù)，低劑量氫水治療有促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)功能恢復(fù)的作用[28]。給予脊髓損傷大鼠模型飽和氫氣生理鹽水腹腔注射，與生理鹽水對(duì)照組相比，飽和氫氣生理鹽水可顯著降低脊髓細(xì)胞的凋亡，以及caspase-3和caspase-12的表達(dá)和活性，同時(shí)，富氫生理鹽水還可明顯地促進(jìn)損傷脊髓的恢復(fù)[29]。氫分子可以通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、血管損傷、細(xì)胞凋亡延緩類(lèi)固醇引起的骨壞死[30]。氫分子可以減少缺血再灌注后腎臟組織Bax、caspase-3、caspase-9、caspase-8等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，同時(shí)也減輕了腎臟組織的凋亡水平[10]。越來(lái)越多的研究證明氫氣具有抗凋亡作用，可以顯著減少凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)如Bax、caspase-3、caspase-9等。但是氫氣是通過(guò)激活哪些信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)這些蛋白表達(dá)的調(diào)控呢？氫氣是否能夠影響線粒體的結(jié)構(gòu)功能從而干擾細(xì)胞的凋亡過(guò)程呢？這些問(wèn)題目前均不是特別清楚，還需要進(jìn)一步的研究。

4 氫氣的其他作用

氫氣除了具有上述的抗氧化、抗炎以及抗凋亡作用外，還可對(duì)機(jī)體的激素水平和活性產(chǎn)生影響，從而對(duì)一些代謝性疾病發(fā)揮治療性作用。氫氣可增加體內(nèi)脂肪酸和葡萄糖的消耗，降低db/db小鼠肝臟的氧化應(yīng)激水平及脂肪肝的發(fā)生，長(zhǎng)期飲用富氫水還可以降低db/db小鼠的血糖、胰島素及三酰甘油水平，提示氫氣可對(duì)肥胖、糖尿病、代謝綜合征等代謝相關(guān)疾病發(fā)揮一定的保護(hù)作用[31]。Matsumoto等[32]報(bào)道，氫氣可以增加胃腸中生長(zhǎng)激素促泌素——gerelin的分泌，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這可能是氫氣治療帕金森病的分子機(jī)制之一。雖然，關(guān)于氫氣通過(guò)影響激素的分泌發(fā)揮治療性作用的研究報(bào)道相對(duì)不多，但是僅有的一些研究也為了解氫氣的治療作用提供了新的思路。

隨著氫氣治療作用研究的逐步深入，學(xué)者們開(kāi)始從基因水平來(lái)研究氫氣的作用機(jī)制。近年來(lái)，氫氣對(duì)miRNA表達(dá)的調(diào)控作用引起了大家的關(guān)注。在脂多糖激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中，氫氣治療可以上調(diào)miR-9、miR-21的mRNA表達(dá)，下調(diào) miR-199的mRNA表達(dá)。同時(shí)，氫氣的應(yīng)用降低了髓樣分化因子(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)和NF-κB激酶抑制因子(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK-β)的蛋白表達(dá)，增加了程序性細(xì)胞凋亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)的蛋白表達(dá)，從而降低了炎癥反應(yīng)，氫氣的這一特性也解釋了其抗炎作用的可能發(fā)生機(jī)制[33]。有研究通過(guò)對(duì)缺血再灌注病理狀態(tài)下海馬神經(jīng)元miRNA表達(dá)的分析發(fā)現(xiàn)，氫氣可以通過(guò)降低與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的miR-200家族的表達(dá)而發(fā)揮其對(duì)缺血再灌注狀態(tài)下機(jī)體的保護(hù)作用[34]。雖然miRNA能從基因水平改變多種生物學(xué)作用相關(guān)蛋白的表達(dá)，但氫氣的治療作用并不能全部由其對(duì)miRNA的調(diào)控作用來(lái)解釋?zhuān)瑲錃鈱?duì)miRNA調(diào)控作用的具體機(jī)制還不是特別清楚，仍需要進(jìn)一步的研究。

5 氫氣治療的前景

與傳統(tǒng)的抗氧化劑相比，氫氣治療具有自身獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。首先，氫氣體積比較小，具有良好的組織穿透性，可以快速地透過(guò)膜屏障而到達(dá)作用部位。氫氣的這一特性還決定了它可以到達(dá)一些大分子抗氧化劑不能進(jìn)入的亞細(xì)胞器，如線粒體等。線粒體對(duì)于氧化磷酸化和眾多代謝反應(yīng)非常重要，線粒體的呼吸鏈?zhǔn)腔钚匝醯闹饕獊?lái)源，故線粒體的功能失調(diào)與許多疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。盡管線粒體的氧化損傷對(duì)疾病的發(fā)生有著如此重要的作用，但現(xiàn)有的抗氧化物質(zhì)卻很難到達(dá)線粒體發(fā)揮其抗氧化的作用。而氫氣可以非常容易地進(jìn)入線粒體和細(xì)胞核來(lái)發(fā)揮抗氧化作用，這是氫氣這種抗氧化劑具有的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。其次，氫氣是一種性質(zhì)溫和且具有生物選擇性的抗氧化物質(zhì)。這些特性決定了氫氣是一種新型、易取、低毒、有效的抗氧化劑，并具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

6 結(jié) 論

氫氣的抗氧化、抗凋亡、抗炎作用已經(jīng)得到越來(lái)越多學(xué)者的證明和認(rèn)可。不僅如此，氫氣的其他作用機(jī)制，如對(duì)激素的影響以及對(duì)miRNA的調(diào)控也通過(guò)實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證，這為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)氫氣提供了新的可能。將來(lái)還需對(duì)氫氣發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制進(jìn)入深入研究，從而為其臨床應(yīng)用提供更有力的理論依據(jù)。由于氫氣取材易、毒性小、成本低，并且治療作用獨(dú)特而顯著，使得氫氣有望成為今后治療多種疾病的新手段。

[1] Li C,Hou L,Chen D,et al. Hydrogen-rich saline attenuates isoflurane-induced caspase-3 activation and cognitive impairment via inhibition of isoflurane-induced oxidative stress,mitochondrial dysfunction,and reduction in ATP levels[J]. Am J Transl Res，2017,9(3):1162-1172.

[2] Zhai X,Chen X,Ohta S,et al. Review and prospect of the biomedical effects of hydrogen[J]. Med Gas Res，2014,4(1):19.

[3] Li Q,Yu P,Zeng Q,et al. Neuroprotective Effect of Hydrogen-Rich Saline in Global Cerebral Ischemia/Reperfusion Rats:Up-Regulated Tregs and Down-Regulated miR-21,miR-210 and NF-κB Expression[J]. Neurochem Res，2016,41(10):2655-2665.

[4] Huang L. Molecular hydrogen:a therapeutic antioxidant and beyond[J]. Med Gas Res,2016,6(4):219-222.

[5] Ohta S. Molecular hydrogen as a preventive and therapeutic medical gas:initiation,development and potential of hydrogen medicine[J]. Pharmacol Ther,2014,144(1):1-11.

[6] 尤楊,馮倩,夏岳,等.匹伐他汀對(duì)大鼠心肌缺血再灌注后氧化應(yīng)激作用的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(4):371-376.

[7] 李海英,李紅,趙春慧,等.氧化應(yīng)激失衡對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局及產(chǎn)婦產(chǎn)后糖代謝的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(6):709-711.

[8] Li Z,Xu X,Leng X,et al. Roles of reactive oxygen species in cell signaling pathways and immune responses to viral infections[J]. Arch Virol，2017,162(3):603-610.

[9] Yokota T,Kamimura N,Igarashi T,et al. Protective effect of molecular hydrogen against oxidative stress caused by peroxynitrite derived from nitric oxide in rat retina[J]. Clin Exp Ophthalmol,2015,43(6):568-577.

[10] Liu CL,Zhang K,Chen G. Hydrogen therapy:from mechanism to cerebral diseases.[J]. Med Gas Res，2016,6(1):48-54.

[11] Sudawan B,Chang CS,Chao HF,et al. Hydrogen cyanamide breaks grapevine bud dormancy in the summer through transient activation of gene expression and accumulation of reactive oxygen and nitrogen species[J]. BMC Plant Biol，2016,16(1):202.

[12] Zhang Y,Li H,Yang C,et al. Treatment with Hydrogen-Rich Saline Delays Disease Progression in a Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis[J]. Neurochem Res，2016,41(4):770-778.

[13] Li Y,Li Q,Chen H,et al. Hydrogen Gas Alleviates the Intestinal Injury Caused by Severe Sepsis in Mice by Increasing the Expression of Heme Oxygenase-1[J]. Shock,2015,44(1):90-98.

[14] Zhai X,Chen X,Shi J,et al. Lactulose ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats by inducing hydrogen by activating Nrf2 expression[J]. Free Radic Biol Med,2013,65:731-741.

[15] Yu Y,Yang Y,Bian Y,et al. Hydrogen Gas Protects Against Intestinal Injury in Wild Type but Not NRF2 Knockout Mice with Severe Sepsis by Regulating HO-1 and HMGB1 Release[J]. Shock，2017[Epub ahead of print].

[16] Diao M,Zhang S,Wu L,et al. Hydrogen Gas Inhalation Attenuates Seawater Instillation-Induced Acute Lung Injury via the Nrf2 Pathway in Rabbits[J]. Inflammation，2016,39(6):2029-2039.

[17] Iuchi K,Imoto A,Kamimura N,et al. Molecular hydrogen regulates gene expression by modifying the free radical chain reaction-dependent generation of oxidized phospholipid mediators[J]. Sci Rep，2016,6:18971.

[18] Kawamura T,Wakabayashi N,Shigemura N,et al. Hydrogen gas reduces hyperoxic lung injury via the Nrf2 pathway in vivo[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2013,304(10):L646-656.

[19] Xie K,Liu L,Yu Y,et al. Hydrogen gas presents a promising therapeutic strategy for sepsis[J]. Biomed Res Int，2014,2014:807635.

[20] Ishibashi T,Sato B,Rikitake M,et al. Consumption of water containing a high concentration of molecular hydrogen reduces oxidative stress and disease activity in patients with rheumatoid arthritis:an open-label pilot study[J]. Med Gas Res,2012,2(1):27.

[21] Hong Y,Sun LI,Sun R,et al. Combination therapy of molecular hydrogen and hyperoxia improves survival rate and organdamage in a zymosan-induced generalized inflammation model[J]. Exp Ther Med，2016,11(6):2590-2596.

[22] Tange Y,Takesawa S,Yoshitake S. Dialysate with high dissolved hydrogen facilitates dissociation of indoxyl sulfate from albumin[J]. Nephrourol Mon，2015,7(2):e26847.

[23] Zhang CB,Tang YC,Xu XJ,et al. Hydrogen gas inhalation protects against liver ischemia/reperfusion injury by activating the NF-κB signaling pathway[J]. Exp Ther Med,2015,9(6):2114-2120.

[24] Zhao C,Yu S,Li J,et al. Changes in IL-4 and IL-13 expression in allergic-rhinitis treated with hydrogen-rich saline in guinea-pig model[J]. Allergol Immunopathol (Madr)，2017[Epub ahead of print].

[25] Shi Q,Chen C,Deng WH,et al. Hydrogen-Rich Saline Attenuates Acute Hepatic Injury in Acute Necrotizing Pancreatitis by Inhibiting Inflammation and Apoptosis,Involving JNK and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase-dependent Reactive Oxygen Species[J].Pancreas，2016,45(10):1424-1431.

[26] Li Y,Xie K,Chen H,et al.Hydrogen gas inhibits high-mobility group box 1 release in septic mice by upregulation of heme oxygenase 1[J]. J Surg Res，2015,196(1):136-148.

[27] Zhao S ,Yang Y,Liu W ,et al. Protective effect of hydrogen-rich saline against radiation-induced immune dysfunction[J].J Cell Mol Med,2014,18(5):938-946.

[28] Zhang YG,Sheng QS,Wang ZJ,et al. Hydrogen-rich saline promotes motor functional recovery following peripheral nerve autografting in rats[J]. Exp Ther Med，2015,10(2):727-732.

[29] Wang JL,Zhang QS,Zhu KD,et al. Hydrogen-rich saline injection into the subarachnoid cavity within 2 weeks promotes recovery after acute spinal cord injury[J]. Neural Regen Res，2015,10(6):958-964.

[30] Ji L,Ge Z,Fan L,et al. Protective effects of molecular hydrogen on steroid-induced osteonecrosis in rabbits via reducing oxidative stress and apoptosis[J]. BMC Musculoskelet Disord,2017,18(1):58.

[31] Ohta S. Molecular hydrogen as a novel antioxidant:overview of the advantages of hydrogen for medical applications[J] Methods Enzymol， 2015,555:289-317.

[32] Matsumoto A,Yamafuji M,Tachibana T,et al. Oral 'hydrogen water′ induces neuroprotective ghrelin secretion in mice[J]. Sci Rep,2013,3:3273.

[33] Liu GD,Zhang H,Wang L，et al.Molecular hydrogen regulates the expression of miR-9,miR-21 and miR-199 in LPS-activated retinal microglia cells[J].Int J Ophthalmol,2013,6(3):280-285.

[34] Wei R,Zhang R,Xie Y,et al.Hydrogen Suppresses Hypoxia/ Reoxygenation-Induced Cell Death in Hippocampal Neurons Through Reducing Oxidative Stress[J]. Cell Physiol Biochem. 2015,36(2):585-598.

(本文編輯：趙麗潔)

2017-04-07；

2017-04-20

焦曉翠(1988-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)博士研究生，從事糖尿病腎病及其發(fā)病機(jī)制研究。

R916.3

A

1007-3205(2017)08-0979-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.08.029

*通訊作者