加味真武湯在慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變中的應用

李曉霞

廣州市越秀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510030

加味真武湯在慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變中的應用

李曉霞

廣州市越秀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510030

目的：觀察加味真武湯在慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變的臨床應用效果。方法：將心腎虛損，水火逆亂的慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變患者180例隨機分成經(jīng)方組、激素組和基礎治療組各60例，4周為1個療程，3個療程后判定療效。觀察治療前后癥狀、體征、心功能、甲狀腺功能等的變化情況。結果：經(jīng)方組總有效率為96.67%，優(yōu)于激素組的86.67%、基礎治療組的73.33%(P<0.05)；治療后經(jīng)方組、激素組和基礎治療組血漿BNP水平均有明顯下降，但經(jīng)方組優(yōu)于激素組、基礎治療組(P<0.05)；心室重構指標亦有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；經(jīng)方組、激素組及基礎治療組治療后總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離甲狀腺原氨酸(FT3)較治療前升高，但經(jīng)方組、激素組TT3、FT3升高程度較基礎治療組明顯(P<0.05)，經(jīng)方組與激素組升高程度無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結論：加味真武湯治療慢性心力衰竭的臨床療效顯著，可明顯提高甲狀腺激素TT3、FT3水平。

慢性心力衰竭；甲狀腺激素；加味真武湯

心臟是甲狀腺激素的重要靶器官之一，甲狀腺激素的異?？蓪е滦牧λソ撸瑫r心力衰竭亦可引起甲狀腺激素水平的變化[1-4]。而在心力衰竭患者中，促甲狀腺激素水平僅輕度升高，心力衰竭的進展及預后也較促甲狀腺激素水平正?；颊卟頪5]。而甲狀腺激素替代治療則可逆轉心力衰竭的結構和功能改變[6-7]，但甲狀腺激素可以使心率增快、心肌耗氧量增加。因此，中醫(yī)藥雙向調節(jié)的優(yōu)點就突顯出來了?！靶乃ァ痹谂R床上見于多種疾病，歷代醫(yī)家少有專書進行論述。只有《傷寒論》中的部分論述與現(xiàn)代的“心衰”癥狀及體征十分接近，有理、有法、有方、有藥，為后世臨床對癥治療創(chuàng)造了積極條件。談遠良氏認為，仲景在《傷寒論》中心腎合論，統(tǒng)稱為少陰，并從病證、治療上體現(xiàn)了心腎二者的密切關系，形成了較為系統(tǒng)的“心腎相關”思想，通過與現(xiàn)代醫(yī)學有關“心衰”發(fā)生發(fā)展機理認識的比較，認為《傷寒論》少陰病中“心腎相關”的理論體現(xiàn)了心腎虛損、水火逆亂是“心衰”的主要病理[8]。目前針對“心衰”中醫(yī)分型、治療方法甚多，難以統(tǒng)一，近年慢性心力衰竭合并甲狀腺激素水平的變化越來越引起重視，但中西醫(yī)治療研究尚少，故尋找一個切實有效的中醫(yī)切入點提高心衰療效尤為重要。筆者應用加味真武湯治療慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年12月至2016年6月廣州市越秀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院門診及住院治療的慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變患者180例，其中男性108例，女性72例；年齡40～80歲，平均年齡(60±8)歲；心功能Ⅱ～Ⅳ級(NYHA心功能分級)；冠心病96例，擴張性心肌病54例，高血壓性心臟病30例。兩組性別、年齡、病程等一般資料經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變的診斷標準參照Frmainghma的“慢性心力衰竭”的診斷標準[9]及2008年歐洲心臟病學會(ESC)《急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》[10]，依據(jù)NHYA分級標準[11]評價心功能分級(Ⅱ～Ⅳ級)；伴有甲狀腺激素改變的表現(xiàn)，即FT3偏低，F(xiàn)T4正?；蚱?，TSH正?；蚱?。按《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]慢性心力衰竭標準，觀察符合慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變西醫(yī)診斷標準的患者癥狀、體征、舌象、脈象。中醫(yī)辨證為心腎虛損，水火逆亂。辨證標準：主癥：心悸、氣喘、氣短、浮腫、咳嗽、咯痰、乏力；次癥：胸悶(痛)、腹脹、畏寒、尿少、苔薄而白、脈細而弱。凡具備二項主癥，一項次癥或一項主癥，三項次癥者屬本癥。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合上述診斷標準的患者；年齡在40～80歲之間，性別不限，病程6個月以上；合并癥的各項參數(shù)要相近，如高血壓患者收縮壓在(140±10)mmHg，舒張壓(85±5)mmHg范圍內(nèi)，糖尿病患者空腹血糖要控制在正常高限(130±10)mg/dl；知情同意。

排除標準：引起乏力的其它疾病如低鉀血癥、惡性腫瘤；由肝、腎等重要臟器功能衰竭導致心力衰竭；妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及對多種藥物過敏者；合并有肝、腎及包括甲狀腺功能亢進癥在內(nèi)的內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾??；有精神異常及不愿合作者；凡能增加病死率的因素：如心源性休克、嚴重室性心律失常、完全性房室傳導阻滯，梗阻型心肌病、縮窄性心包炎、心包填塞，肺栓塞等。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎治療 治療原發(fā)病，去除誘發(fā)因素，休息，限制水鹽攝入量，吸氧，選擇性給予硝酸酯類、血管緊張素受體(Ⅱ)拮抗劑或ACEI、β受體阻滯劑、強心、利尿、擴血管、醛固酮拮抗劑、調脂、抗凝或抗血小板制劑等綜合治療；糾正水電解質紊亂和酸堿平衡失調；有感染者選用敏感抗生素等藥物聯(lián)合治療，必要時使用多巴胺或多巴酚丁胺。

1.4.2 分組治療 基礎治療組：予以基礎治療，總療程3個月。

激素組：在基礎治療的同時，加服左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂，L-T4，德國默克公司生產(chǎn)，H20140051，50μg)12.5～25μg/d，1個月為1個療程，待心功能明顯改善后減至小劑量12.5μg/d維持，并定期復查甲狀腺功能，保持TSH、總T4(TT4)、FT4在正常范圍?？偗煶虨?個月。

經(jīng)方組：治法以補益心腎、調濟水火為主，在基礎治療的同時，加服加味真武湯(桂枝15g，熟附子25g(先煎)，茯苓25g，白芍15g，甘草20g，白術30g，生姜15g)，用法：500mL水煎成150mL液體，每日1劑?？偗煶虨?個月。

1.5 觀察指標 所有患者于治療前、治療后行以下指標檢測。

1.5.1 心功能指標 心臟彩色多普勒超聲二維超聲心電圖的變化，測量指標包括LVEF、LVIDd、LVIDs值；BNP測定。

1.5.2 甲狀腺功能 進行FT4、FT3、TT4、TT3、TSH測定。血漿腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，左室舒末內(nèi)徑(LVIDd)，左室縮末內(nèi)徑(LVIDs)，左室射血分數(shù)(LVEF)。

1.6 療效標準 從癥狀、體征、心功能、甲狀腺功能四方面記錄分析。其中以心功能指標為主要療效指標。參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》(2002年版)，按NYHA心功能分級標準[11]：日?；顒恿坎皇芟拗频臑镮級；體力活動輕度受限為Ⅱ級；體力活動明顯受限為Ⅲ級休息狀態(tài)下也有心力衰竭癥狀的為Ⅳ級。①臨床近期治愈：心功能糾正至I級，癥狀體征基本消失，各項檢查基本正常；②顯效：心功能提高Ⅱ級以上而未達到I級，癥狀體征及各項檢查明顯改善；③有效：心功能提高Ⅰ級，而未達到Ⅱ級，癥狀體征及各項檢查有所改善；④無效：心功能無明顯變化或加重死亡。

2 結果

2.1 3組臨床療效比較 經(jīng)方組總有效率為96.67%,基礎治療組總有效率為73.33%，激素組總有效率86.67%，經(jīng)方組總有效率優(yōu)于基礎治療組和激素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明經(jīng)方治療對改善慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變的臨床癥狀有更好的療效。見表1。

表1 3組臨床療效比較 [例(%)]

注：與基礎治療組和激素組比較，*P<0.05。

2.2 3組治療前后甲狀腺激素水平比較 經(jīng)方組、激素組及基礎治療組治療后總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離甲狀腺原氨酸(FT3)較治療前升高，但經(jīng)方組、激素組TT3、FT3升高程度較基礎治療組更明顯(P<0.05)，經(jīng)方組與激素組升高程度無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。提示經(jīng)方治療對慢性心力衰竭患者甲狀腺激素水平有良好的調控作用，優(yōu)于基礎治療。見表2。

指標組別例數(shù)治療前治療后TT3經(jīng)方組600.56±0.141.04±0.27*#/ng/mL激素組600.54±0.161.10±0.21*#基礎治療組600.52±0.180.86±0.30*TT4經(jīng)方組606.2±1.06.7±1.1/μg/dL激素組605.8±1.36.2±1.4基礎治療組605.9±1.16.3±1.3FT3經(jīng)方組601.89±0.372.47±0.52*#/pg/mL激素組601.84±0.362.45±0.55*#基礎治療組601.79±0.352.12±0.46*FT4經(jīng)方組600.68±0.120.73±0.13/ng/dL激素組600.65±0.130.70±0.12基礎治療組600.63±0.120.68±0.13TSH經(jīng)方組604.98±1.243.95±1.03/μU/mL激素組604.95±1.313.91±1.0基礎治療組604.67±1.344.07±1.15

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與基礎治療組治療后比較，#P<0.05。

2.3 3組治療前后血漿BNP水平變化，心室重構指標比較 治療后經(jīng)方組、激素組和基礎治療組血漿BNP水平均有明顯下降，但經(jīng)方組優(yōu)于激素組、基礎治療組(P<0.05)；心室重構指標亦有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。提示經(jīng)方治療對慢性心力衰竭患者的心功能具有較好的改善作用，療效優(yōu)于激素替代、基礎治療。見表3。

指標組別例數(shù)治療前治療后BNP經(jīng)方組60572.32±521.8984.65±16.56*#/pg/mL激素組60628.24±617.43113.43±18.74*#基礎治療組60525.96±533.96172.32±21.89*LVEF經(jīng)方組6037.38±7.7147.60±4.80*#/%激素組6037.20±8.6045.21±5.39*#基礎治療組6037.05±9.2942.01±8.40*LVIDd經(jīng)方組6065.67±6.7053.85±8.05*#/mm激素組6064.80±7.9057.89±7.03*#基礎治療組6066.72±5.6061.32±6.08*LVIDs經(jīng)方組6053.09±7.6045.13±6.75*#

指標組別例數(shù)治療前治療后/mm激素組6052.65±6.6347.75±6.12*#基礎治療組6052.13±6.5048.91±6.95*

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與基礎治療組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

甲狀腺功能減退與心衰發(fā)生機制可能與下列因素有關：①心功能不全患者的白細胞介素1(IL-1)和IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平升高，而三者均抑制人甲狀腺細胞T3的分泌[13-14]，并可抑制T4脫碘為T3[15]。②慢性心功能不全患者機體處于慢性應激狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)激活，皮質醇合成和釋放增加，使TSH對促甲狀腺素釋放激素的反應性下降，并進一步抑制外周組織將T4轉化成T3[13]。③ 慢性心功能不全患者常存在營養(yǎng)不良，血漿甲狀腺素結合蛋白(TBG)減少，引起T3、T4降低。④重癥患者甲狀腺激素受體密度明顯增加，對T3親和力增加而致T3水平下降。⑤慢性心功能不全患者I型脫碘酶及其輔助因子谷胱甘肽活性降低，使T3生成減少[16]。

1995年有學者發(fā)現(xiàn)在一些嚴重的非甲狀腺疾病患者中，循環(huán)血漿中甲狀腺激素水平降低，而TSH正常，提出新概念，稱之為正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征(ESS)[17]，近年來有報道CHF患者血漿甲狀腺激素改變表現(xiàn)：T3降低，rT4下降或正常，反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)顯著升高，TSH正常[18]。CHF患者導致ESS的機制可能有：①應激狀態(tài)可使兒茶酚胺、糖皮質激素和皮質醇分泌增加，抑制T4轉化為T3。②清除率增加，可導致血漿水平降低，T3/rT3比值降低。③組織缺氧使外周T4的脫碘途徑發(fā)生改變使無活性的rT3生成增多，同時體內(nèi)rT3代謝清除率減慢，也導致rT3增多。④營養(yǎng)物質缺乏，T4合成之后分泌至血循環(huán)，大部分與血漿中蛋白質結合。CHF患者各種蛋白質合成減少，導致甲狀腺激素代謝途徑障礙。⑤甲狀腺激素受體的改變：CHF患者該受體密度顯著升高，與T3具有較高的親和力，從而也可導致血漿T3水平下降[19]。低T3綜合征與心臟病患者不良預后有直接關系，它是心臟病患者死亡的一個強烈預測因子。目前對于低T3綜合的治療主要集中于甲狀腺激素的替代治療，短期小劑量甲狀腺素的替代治療可增加心排出量，改善心功能，但是目前沒有大規(guī)模臨床試驗表明慢性心功能不全伴低T3綜合癥的甲狀腺激素替代治療可改善預后，降低死亡率。

有關中醫(yī)藥治療“心衰”的專論和報道，絕大多數(shù)將本病分為心腎陽虛型、心腎陰陽兩虛(氣陰兩虛)型、心腎陽脫型等。從心腎虛損論治者占絕大多數(shù)，這些都從臨床角度證明了“心衰”的主要病理是心腎虛損。正因為《傷寒論》心腎相關理論潛涵“心衰”病理，所以有不少人士指出：“少陰病是心臟病之總綱”[20]，“少陰病主要包括心力衰竭”[21]等。

西醫(yī)抗“心衰”近年來有許多進展。其中包括擴張血管療法的運用，和為了提高藥物的凈效作用而運用的綜合療法。上述兩方面的進步都與《傷寒論》心腎相關理論和方藥不謀而合。《傷寒論》溫補心腎諸方可分為苓桂類和姜附類，雖然復方的藥理研究尚少，但桂、附二者都有擴張血管、改善循環(huán)和改善心腦灌流的作用[22]。再看臨床抗“心衰”使用較多的真武湯，最近的藥理研究指出：附子強心擴管，茯苓利尿并增強心功能，芍藥鎮(zhèn)靜中樞及副交感神經(jīng)、擴張外周血管，改善冠脈循環(huán)，生姜能興奮中樞和直接興奮心臟，白術有利尿作用并擴張血管[22]，從上面的孤立分析已經(jīng)可以看到，其含有西醫(yī)強心、擴管、利尿及鎮(zhèn)靜等多方面綜合作用的意義。

眾所周知，“心衰”發(fā)生時引起一系列的代償機制，這些代償一則保護著機體，一則加重著“心衰”，這種矛盾貫穿在“心衰”發(fā)展的全過程，給西醫(yī)抗“心衰”帶來了難以克服的困難。中醫(yī)的“雙向”或“多向”調節(jié)作用，對于解決這類問題，實有深入研究的必要。如甘草是《傷寒論》溫補心腎方必用之藥，研究表明，甘草具有皮質激素樣作用[23]。當心臟出現(xiàn)“前向性衰竭”時，由于腎上腺缺血，皮質激素分泌不足，鈉水潴留受到限制，此時補充皮質激素不僅對腎上腺皮質有替代作用，對加強心臟代償也有重要作用。當心臟出現(xiàn)“后向性衰竭”時，水鈉潴留使血容量增加，成了治療“心衰”的嚴重障礙，而此時補充皮質激素則可以抑制醛固酮的分泌，增加排水排鈉，減輕心臟負荷，改善心臟功能。因而上述兩類不同的病態(tài)，均可酌情使用甘草，可見甘草具有從多向調節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。再如西醫(yī)應用血管擴張藥時，常有血壓驟降的副作用。而附子不僅能強心擴管，而且當血壓較低時，不會使血壓下降，甚至適當升高[8]。相反，當高血壓性心臟病發(fā)生“心衰”時，使用附子，在強心、擴管、利尿的同時，不會使血壓升高，甚至有所下降，說明附子對“心衰”的治療有多向調節(jié)作用。因而研究《傷寒論》心腎相關理論及其方藥在抗“心衰”臨床上的運用，不僅可以豐富“心衰”的治療思想，提供治療新途徑，而且還可以從中得到有益的啟示。因此，研究加味真武湯治療慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變的療效及機理，有助于明確甲狀腺激素含量的改變與慢性心力衰竭嚴重程度、預后存在的相關性，更有助于揭示加味真武湯在慢性心力衰竭合并甲狀腺激素改變的治療及預后上的獨特優(yōu)勢。

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Application of Zhenwu Decoction in Chronic Heart Failure with the Change of Thyroid Hormones

LI Xiaoxia

Yuexiu District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510030,China

Objective observe the clinical application of Zhenwu decoction in chronic heart failure with the thyroid hormone change.Methods 180 patients with chronic heart failure and thyroid hormone changes were randomly divided into three groups:classical prescription,hormone and foundation treatment group(each 60 cases, 4 weeks for a period of treatment),after 3 course to judge curative effect.Symptoms and signs were observed before and after treatment, heart function, the change of thyroid function, etc.Results The total effective rate of classical prescription group was 96.67% which was better than the hormone group and the foundation treatment group(P<0.05); After treatment by the classical prescription group, hormone and foundation treatment group plasma BNP levels were significantly decreased, but the classical prescription group is better than the hormone and foundation treatment group (P<0.05); Ventricular remodeling indicators also have significant difference (P<0.05);the classical prescription group, hormone and basic treatment group after treatment the total three iodine thyroid original thyroid original glycine (TT3), free amino acid (FT3) was higher, the but the classical prescription group, hormone TT3, degree of FT3 rise significantly in the foundation treatment group(P<0.05), the party group and the hormone elevated degree has no obvious difference (P>0.05).Conclusion Zhenwu decoction have significantly curative effect treatment to chronic heart failure,and could improve the level of TT3,FT3.

Chronic Heart Failure;Thyroid Hormone;Zhenwu Decoction

李曉霞(1978-)，女，副主任中醫(yī)師，碩士，研究方向為中西醫(yī)結合心血管疾病。E-mail：GPU182838@163.com

R541.6+1

A

1007-8517(2017)03-0092-05

2016-11-16 編輯：陶希睿)