心肌淀粉樣變性伴反復(fù)暈厥1例并文獻復(fù)習

袁帥 劉福頌

摘要：心肌淀粉樣變性（cardiac amyloidosis）是一種臨床上少見且易誤診、漏診的疾病，是一種浸潤性心肌病，由于異常折疊蛋白分子構(gòu)成的不可溶性纖維沉積物在心肌聚集而導致的以心臟舒張功能障礙、充血性心力衰竭和心律失常為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。因沉積蛋白對碘的染色反應(yīng)與淀粉相似，故稱為淀粉樣變性。本病病程進展迅速，早期診斷困難，缺乏有效的治療方案，預(yù)后差，出現(xiàn)心力衰竭后中位生存期<6個月。本文報道1例心肌淀粉樣變性伴反復(fù)暈厥患者，通過分析其臨床特點、輔助檢查和治療方案，以提高對本病的認識和診療水平。

關(guān)鍵詞：淀粉樣變性；心肌病；診斷；治療

1 臨床資料

患者女性，67歲，因“反復(fù)胸悶、憋氣并暈厥發(fā)作1年，加重半月”于2016年8月至我院就診。患者1年來胸憋氣進行性加重，活動耐量下降，反復(fù)暈厥發(fā)作4次，多于體位變化時，每次可自行醒來，醒后感劍下不適。既往有“高血壓”10年，血壓最高達180/100 mmHg，平時口服“代文”控制血壓在120～140/70～80 mmHg?！?型糖尿病”病史10年，長期皮下注射“優(yōu)泌25”和口服“格華止”控制血糖。查體：血壓120/70mmHg，神志清，舌體偏大，雙下肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心音低鈍，心率72 次/min，律齊，胸骨左緣第4、5肋間可聞及收縮期雜音，腹軟，肝大，肋下2 cm可及，脾肋下未觸及，移動性濁音（-），雙下肢輕度凹陷性水腫。輔助檢查如下：心電圖示：竇性心律，肢體導聯(lián)低電壓，II、III、avF導聯(lián)可見Q波，V1-4導聯(lián)R波遞增不良，輕度ST-T改變。胸部CT示：左肺舌段斑片狀密度增高影伴索條影，炎癥后遺性纖維灶可能性大，請結(jié)合病史進一步診斷；心影增大；胸腔積液。24 h動態(tài)心電圖示：竇性心律不齊，竇性心動過緩（休息），竇性心動過速（活動），偶發(fā)房性早搏、成對房早、短陣房速，偶發(fā)室性早搏，間歇性I度房室傳導阻滯，多導聯(lián)ST段水平性下移。肺灌注顯像：未見明顯異常。2015-04-02超聲心動示：靜息狀態(tài)下心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流未見異常。2016-06-20超聲心動示：左房擴大（左房42 mm）、左室心肌肥厚（室間隔15 mm，左室后壁14 mm）；心瓣膜退行性變，主動脈瓣反流（輕度），二尖瓣反流（輕度），三尖瓣反流（中-重度）；左室舒張功能減低；肺動脈高壓（輕度）（肺動脈壓力41mmHg）；心包積液（少量）；左室射血分數(shù)51%。冠狀動脈造影示：未見冠脈狹窄性病變，診斷“X綜合癥”。直立傾斜試驗檢查：基礎(chǔ)傾斜試驗（-），藥物傾斜（+），診斷“血管迷走性暈厥（血管型）”。在我院查NT-proBNP4800 pg/ml（參考范圍<300），予以利尿、糾正心衰等治療后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，仍感胸悶、憋氣，且在一次起身關(guān)窗時暈厥發(fā)作1次，發(fā)作時血壓70/40 mmHg，心電監(jiān)護示：竇性心律，心率60～70 次/min，平臥、適量補液后約10min血壓升至90/60 mmHg，患者神志恢復(fù)。后至山東大學齊魯醫(yī)院青島分院行超聲心動示：心肌淀粉樣變性可能，雙房擴大（左房42 mm，右房43 mm×53 mm），左室壁節(jié)段性運動異常，左室向心性肥厚（室間隔19 mm，左室后壁15 mm），室間隔肌層回聲不均勻，可見星點樣強回聲，二尖瓣輕度反流，三尖瓣重度反流，主動脈瓣硬化并輕度反流，肺動脈瓣輕度反流，肺動脈高壓（輕度，估測46 mmHg）左室舒張功能減低，心包積液（少量），左室射血分數(shù)51%。心臟磁共振增強成像：左室下壁及室間隔心肌增厚并各段心內(nèi)膜下心肌多發(fā)異常強化，結(jié)合臨床，心肌淀粉樣變性可能性大（左室下壁14 mm，室間隔16 mm）；右心房擴大（右房51 mm，左房34 mm）；心包略厚、心包積液并心功能減低（左室射學分數(shù)40%）；胸腔積液。考慮心肌淀粉樣變性，入住血液科進一步診療，查尿免疫球蛋白K輕鏈44.9 mg/L（參考范圍0～7.1），尿免疫球蛋白L輕鏈61 mg/L（參考范圍0～4.1），尿輕鏈K/L 0.74（參考范圍0.75～4）。血β2微球蛋白6.62 mg/L（參考范圍0.7～1.8），免疫球蛋白G22.9 g/L（參考范圍7.0～16），免疫球蛋白L輕鏈4.14g/L（參考范圍0.9～2.1），κ/λ0.68（參考范圍1.35～2.65），免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白IgE、免疫球蛋白K輕鏈在正常范圍。腎功能示：尿素9.94 mmol/L（參考范圍2.30～7.80），肌酐145 μmmol/L（參考范圍53～97）。心梗三項：在正常范圍。B型腦鈉肽（BNP）1580pg/mL（參考范圍<100）。髂骨骨髓穿刺結(jié)果：骨髓增生大致正常、漿細胞增多，結(jié)合流式細胞學檢查確定其克隆性。骨髓細胞分子遺傳學FISH檢查：檢測IGH/MAFB、CCND1/IGH、IGH/MAF、IGH/FGFR3融合基因 陰性 未見異常；檢測1號染色體相關(guān)CKS1B和CDKN2C、TP53、RB-1基因未見異常。分別于舌組織、腹部皮膚及皮下組織、臍周脂肪組織抽吸取活檢：均未見淀粉樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色（-）。家屬拒絕行腎臟、心臟活檢進一步明確診斷。但高度懷疑心肌淀粉樣變性（輕鏈型），在利尿糾正心衰基礎(chǔ)上經(jīng)血液科專家討論和家屬知情同意后，予萬珂和地塞米松化療，但在開始化療6 d后患者進食時再次出現(xiàn)暈厥發(fā)作，發(fā)作時血壓降低60/40 mmHg，窒息和合并消化道出血而死亡。

2 討論

淀粉樣變性病[1]是淀粉樣蛋白異常沉積于不同組織或器官的內(nèi)引起相應(yīng)組織或器官結(jié)構(gòu)破壞及功能障礙的一系統(tǒng)性疾病，可累及一個或多個器官。心臟為常見受累部位，也是患者發(fā)病和死亡的主要原因，淀粉樣物質(zhì)可沉積于心室、心房、瓣膜、心臟傳導系統(tǒng)和周圍血管等部位，發(fā)病率低（10/100萬[2]），淀粉樣心肌病的主要亞型：①AL 型淀粉樣變性（light chain amyloidosis，AL）占67%，是由克隆漿細胞產(chǎn)生克隆免疫球蛋白輕鏈沉積所致，約50% 的患者有心臟受累，從出現(xiàn)心衰癥狀到死亡的平均時間為6個月，惡性程度高于癌癥，多可伴有腎臟、肝臟、軟組織及神經(jīng)的損傷，早期診斷具有重要臨床價值；②ATTR 型淀粉樣變（familial amyloidosis ATTR）屬于常染色體顯性遺傳病，由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）基因突變最常見，常累及心臟、外周神經(jīng)及自主神經(jīng)；③老年性淀粉樣變性（senile systemic amyloidosis，SSA）是由心房鈉肽樣蛋白或甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白引起；④繼發(fā)性淀粉樣變性（secondary amyloid，AA）繼發(fā)于慢性炎癥、惡性腫瘤或自身免疫性疾病等的反應(yīng)性淀粉樣變性，來源于血清淀粉樣物質(zhì)A的沉積，常見腎臟及肝臟受累，很少累及心臟[3，4]。

CA臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜，不易早期診斷。心肌活檢可見心肌細胞間基質(zhì)增多、纖維化，細胞外間質(zhì)及血管壁存在淀粉樣蛋白沉積，剛果紅染色在偏光顯微鏡下呈現(xiàn)特征性的蘋果-綠雙折光，此是診斷心肌淀粉樣便的金標準，陽性率超過90%，但因心內(nèi)膜活檢采集技術(shù)要求高，取材困難，很多醫(yī)院未開展此項操作，患者亦難以接受。但以典型的難治性心衰、限制性心肌病、心律失常為主要臨床特點，聯(lián)合一些傳統(tǒng)無創(chuàng)檢驗檢查可以助診本病。①本例患者反復(fù)胸悶、憋氣，活動耐量進行性減低，有體循環(huán)淤血右心衰竭的體征，原來有高血壓病史，心衰癥狀出現(xiàn)后血壓進行性下降，反復(fù)查pro-BNP異常升高。②心電圖特征性表現(xiàn)為低QRS波，肢體導聯(lián)QRS波群正負雙向絕對值之和<0.5 mv；胸前導聯(lián)r波遞增不良，類似陳舊性前壁心肌梗死。本例患者心電圖與此相符，且有累及傳導系統(tǒng)的表現(xiàn)，心電圖偶有發(fā)現(xiàn)竇性心動過緩，交界性心律。③曾有報道超聲心動的特征性表現(xiàn)診斷CA的敏感性87%，特異性達81%[5]。本例患者心衰癥狀出現(xiàn)后超聲心動變化迅速，直至1年后呈現(xiàn)典型心肌淀粉樣變性改變：雙房擴大，左室向心性肥厚，室間隔肌層回聲不均勻，可見星點樣強回聲。④通過心電圖表現(xiàn)和超聲心動往往可以發(fā)現(xiàn)心肌淀粉樣變的重要線索，心肌淀粉樣變性的患者心電圖表現(xiàn)QRS波群低電壓，而超聲心動提示心肌肥厚，主要以室間隔和左室壁增厚明顯。此患者存在此“質(zhì)/電”矛盾現(xiàn)象。⑤CA心臟核磁成像的特征性表現(xiàn)是釓動力學改變，此患者MRI延遲增強掃描左室壁及室間隔各段心內(nèi)膜下心肌見多發(fā)明顯異常強化，部分節(jié)段幾達心外膜下。⑥患者反復(fù)暈厥發(fā)作，考慮與淀粉樣變累及心臟傳導系統(tǒng)出現(xiàn)緩慢心律失常或累及自主神經(jīng)、周圍血管出現(xiàn)體位性低血壓，致心輸出量不足有關(guān)。

綜上所述，高度懷疑患者心肌淀粉樣變性可能性大。但心內(nèi)膜活檢陽性或心臟以外組織活檢陽性同時合并典型的心臟超聲或心臟核磁影像特點方可確診CA。因患者和家屬拒絕進一步行腎臟、心臟活檢及基因檢測以明確診斷，故經(jīng)血液科醫(yī)生討論及經(jīng)家屬同意后予試驗性化療?；颊吣蛎庖邔W指標存在異常，腎功能受損，除高血壓、糖尿病的影響外，淀粉樣變的可能性大，穿刺活檢陽性率高，若能早期同意活檢明確診斷和分型，早期開始針對性治療，可以提高生存期。

心肌淀粉樣變目前尚無有效而特異的治療，預(yù)后差。若能早期診斷，主要減少淀粉樣物質(zhì)的形成和沉積，原發(fā)性淀粉樣變性以烷化劑聯(lián)合激素化療可以改善預(yù)后。晚期多以對癥處理為主，預(yù)后差，常規(guī)治療心衰的利尿劑和“金三角”療法對CA不利，應(yīng)慎用。利尿劑和血管擴張劑易致回心血量減少和心輸出量下降，出現(xiàn)低血壓。β受體阻滯劑可能加重傳導障礙。另外，洋地黃類和鈣離子拮抗劑能與淀粉樣變纖維結(jié)合，可致心律失?；蚴切乃夯?，亦應(yīng)慎用。若出現(xiàn)心律失?？捎杵鸩骰騃CD植入術(shù)，但療效不佳。心臟、肝臟移植是唯一能延長生存期的辦法。

參考文獻：

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編輯/成森