腫瘤家族史與癌癥患者預(yù)后相關(guān)性的Meta分析

崔熙娟， 陳 碩， 金 犇， 楊薇粒， 單 濤， 龍 泳*(

第四軍醫(yī)大公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室，西安 710032；2西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院普外科； *通訊作者，E-mail: longyong@fmmu.edu.cn)

腫瘤家族史與癌癥患者預(yù)后相關(guān)性的Meta分析

崔熙娟1， 陳 碩2， 金 犇2， 楊薇粒2， 單 濤2， 龍 泳1*(1

第四軍醫(yī)大公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室，西安 710032；2西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院普外科；*通訊作者，E-mail: longyong@fmmu.edu.cn)

目的 采用Meta分析方法對腫瘤家族史及癌癥患者術(shù)后生存率的相關(guān)性進(jìn)行研究。 方法 檢索Cochrane Library、MEDLINE、CANCERLIT和EMBASE數(shù)據(jù)庫截止2014年6月收錄的相關(guān)文獻(xiàn)資料。利用Reman5.0軟件分析計(jì)算總生存率(overall survival，OS)、無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)和無病進(jìn)展率(the disease-free survival，DFS)及95%置信區(qū)間(95% CI)，I2檢驗(yàn)數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性。 結(jié)果 本研究最終納入30項(xiàng)研究。分析顯示腫瘤家族史對腫瘤患者的總生存率(OS)有一定影響，但達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.94,95% CI 0.87-1.02)；若一級親屬有1個(gè)有腫瘤史，其HR=0.99，95% CI 0.84-1.17；若一級親屬有≥2個(gè)有腫瘤史，其HR=1.10，95%CI 0.75-1.62。提示患者的生存率與具有癌癥家族史的一級親屬的人數(shù)無明顯相關(guān)。此外，無病進(jìn)展率(DFS)和無復(fù)發(fā)生存率(RFS)的HR值分別為0.79(95%CI 0.55-1.15)和0.83(95%CI 0.63-1.08)。相對于歐美(HR=0.96，95%CI0.91-1.01)，陽性家族史對亞洲人預(yù)后有保護(hù)作用(HR=0.93， 95%CI 0.90-0.97)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。類似的，陽性消化系統(tǒng)(HR=0.94, 95%CI 0.84-1.05)、泌尿系統(tǒng)(HR=1.22,95%CI1.00-1.48)和呼吸系統(tǒng)腫瘤家庭史(HR=0.88，95%CI 0.72-1.08)對生存率沒有顯著性影響。 結(jié)論 本研究提示陽性腫瘤家族史及癌癥家族史陽性人數(shù)與術(shù)后生存率無明顯相關(guān)。腫瘤家族史患者對無病進(jìn)展率(DFS)和無復(fù)發(fā)生存率(RFS)并無顯著影響。就人群分布而言，有腫瘤家族史的亞洲人比歐美人的生存率高。有無腫瘤家族史對不同類型腫瘤術(shù)后生存無顯著影響。

腫瘤家族史; Meta分析; 預(yù)后; 生存率

癌癥是現(xiàn)代社會常見死亡原因，但至今其預(yù)后因素仍未完全闡明。腫瘤家族史一直被認(rèn)為是癌癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。部分研究顯示腫瘤家族史將腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)系數(shù)提高了1.5-3.5倍，但其對生存率的影響仍存在爭議[1]。對不同類型的癌癥而言，散發(fā)的癌癥患者和具有腫瘤家族史的患者預(yù)后是不同的。研究顯示具有家族史的結(jié)直腸癌患者和沒有家族史的結(jié)直腸癌患者的臨床病理特征沒有差異[1]。另有調(diào)查顯示結(jié)直腸癌患者的家族史與腫瘤的早期分期[2,3]、腫瘤發(fā)生位置[4]或者發(fā)病年齡[5]有關(guān)。一些研究報(bào)道稱有結(jié)直腸癌家族史與較好的腫瘤預(yù)后有關(guān)[3,6]，然而其他研究則認(rèn)為家族史與之無關(guān)，甚至可能不利于提高患者的生存率和促進(jìn)癌癥復(fù)發(fā)[2]。其他的研究表明家族性食管癌與散發(fā)性食管癌相比，其起病較早且預(yù)后較差[6]。有研究報(bào)道稱一級親屬胃癌家族史與Ⅲ期或者Ⅳ期胃癌患者的生存率的提高有關(guān)[7]。據(jù)我們了解，現(xiàn)有有限的關(guān)于食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌的研究數(shù)據(jù)是不確切的。本研究的目的是通過對目前已經(jīng)公開發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，探究家族史與癌癥患者生存率的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和納入指標(biāo)

本研究檢索了截止2014年6月由Cochrane Library、MEDLINE、CANCERLIT和EMBASE電子數(shù)據(jù)庫收錄的文獻(xiàn)資料。檢索關(guān)鍵詞如下：(“tumor”,“tumour”,“cancer”,“neoplasm”)AND(“family”,“familial”,“family history”)AND(“recurrence”,“death”,“survival”or“prognosis”,“mortality”)。另外，本研究回顧和評價(jià)了可能有相關(guān)性的文獻(xiàn)，并復(fù)查了納入文獻(xiàn)的引用文獻(xiàn)列表以得到其他切題的已發(fā)表文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：①已發(fā)表的英文文獻(xiàn)；②觀察性研究中報(bào)道了腫瘤家族史HR值及其95%CI，或者提供了充足的數(shù)據(jù)能計(jì)算出HR值及其95%CI；③將家族史作為癌癥預(yù)后的標(biāo)志進(jìn)行了評價(jià)；④組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)證實(shí)癌癥。排除關(guān)于癌癥細(xì)胞系和動物模型的綜述、非原始性文章和研究。

觀察指標(biāo)定義：總生存率(overall survival，OS)指從手術(shù)至任何原因?qū)е碌乃劳龌蛘咦詈笠淮坞S診的時(shí)間。無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)指從手術(shù)到腫瘤復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)所致的死亡或者新發(fā)腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間。無病進(jìn)展率(the disease-free survival，DFS)是指從手術(shù)到腫瘤復(fù)發(fā)、或者新發(fā)癌癥出現(xiàn)、或者任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r(shí)間。

兩位作者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，并刪除無關(guān)的文獻(xiàn)和對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全面仔細(xì)的閱讀。綜合分析和評價(jià)納入指標(biāo)以后，以上兩位作者決定研究納入與否。如果出現(xiàn)分歧，兩位作者進(jìn)行討論或者征求第三位研究者的意見直至意見統(tǒng)一。

1.2 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

以上兩位作者使用標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)摘錄表格獨(dú)立地從納入的研究中提取數(shù)據(jù)，并以Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表[8]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，討論數(shù)據(jù)摘錄過程中出現(xiàn)的分歧。從每個(gè)研究中摘錄的數(shù)據(jù)包括：研究名稱、發(fā)表年限、研究地區(qū)、研究年限、平均年齡、研究樣本量、隨訪時(shí)間、家族史的定義、癌癥家族史類型和研究截止時(shí)間。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究按照Meta分析要求整理數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)庫，使用Review Manager(RevMan)5.0 和Stata version 11統(tǒng)計(jì)分析軟件行數(shù)據(jù)綜合分析處理。

摘錄每一項(xiàng)研究的ln(OR/RR)值和SE值或通過公式計(jì)算得到，并在Review Manager(RevMan)5.0中采用一般倒方差法(generic inverse variance)進(jìn)行二分類變量分析。由于大多數(shù)的研究沒有直接給出ln(OR/RR)和SE，所以本研究通過以下公式進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，SE=[ln(OR/RR-upper)-ln(OR/RR-lower)]/3.92[9]。當(dāng)不同研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)不同研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果95%CI和1沒有重疊(即P<0.05)，則認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

I2值描述的是由不同研究差異而不是偶然因素所致的差異在所有研究變異中的百分比，因此采用I2值來判斷研究間的異質(zhì)性。如果I2值大于50%且卡方分析的P值小于0.10，表示兩研究間的確存在異質(zhì)性。如果存在顯著的異質(zhì)性，我們進(jìn)行亞組分析探究異質(zhì)性存在的可能來源。同樣的，我們使用Egger回顧性測試檢測漏斗圖的對稱性，即如果P值小于0.05說明發(fā)表偏倚存在。敏感性分析采用去除任意一篇納入的文獻(xiàn)，觀察結(jié)果是否穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)研究鑒定

最初檢索了266篇文獻(xiàn)，經(jīng)過詳細(xì)的納入分析和剔除分析以后，最終納入30篇[1-3,6,7,10-34]合適的文獻(xiàn)研究(見圖1)。

2.2 納入研究的描述

表1為本研究分析所納入的研究數(shù)據(jù)的主要特征。大多數(shù)研究由歐美研究者發(fā)表，少數(shù)研究由中國和日本研究者發(fā)表。本研究中患有癌癥的一級親屬的家族史定義是最不嚴(yán)格的。一些研究使用較多的受影響的親屬或限制親屬確診的年齡。多因素分析模型中的共同因素變異很大，最常用于分析的死亡危險(xiǎn)因素包括：年齡、性別和腫瘤分期。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of article screening and selection process

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

Table 1 Baseline characteristics of studies on family history and cancer included in the Meta analysis

納入研究發(fā)表時(shí)間國家發(fā)表雜志FH+FH-隨訪時(shí)間腫瘤類型NOS評分Thalib等[14]2004SwedenBJC21751492036月乳腺結(jié)腸8Chan等[32]2008USAJAMA1958925．6年7Zell等[1]2008USACEBP2089469．3年結(jié)直腸8Han等[29]2012KoreaJCO49278160．8月胃8Lee等[30]2014KoraeJDD6390856．9月結(jié)直腸8Egbers等[26]2014NetherlandsIJC10013654．6年膀胱7Gao等[13]2009ChinaBMC4219733年胃腸8Guo等[21]2013ChinaCEM64815．5年胃7Palli等[16]2000ItalyCancer84298134月胃9Minami等[7]2014JapanIJC2707635．3年胃8Liss等[31]2015USAJU48335876711．6年前列腺7Birgisson等[3]2009SwedenFC252856年結(jié)直腸7Kirchhoff等[23]2008USAFC26211297．9年結(jié)直腸6Bass等[2]2008USAACS163838No結(jié)直腸8Ji等[10]2008SwedenAO803025No卵巢7Haraguchi等[28]2012JapanIJMS119889No肺6Morris等[6]2013UKBJC16779085No結(jié)直腸7Fang等[12]2013ChinaTBRI66260No胃7Phipps等[19]2014USACEBP7443540No結(jié)直腸7Jacobs等[17]2009USACCC1687138No胰腺7Ganti等[33]2009USALC148412No肺8Bagshaw等[34]2014USANIH386132571月前列腺8Cao等[22]2011ChinaETM34834555．7月乳腺8Figueiredo等[15]2007USBCRT3496185．9年乳腺7

No是指原文獻(xiàn)中隨訪數(shù)據(jù)由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生主管部門的數(shù)據(jù)庫調(diào)取數(shù)值

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 腫瘤家族史對癌癥總生存率的影響 圖2的森林圖顯示了具有腫瘤家族史和沒有腫瘤家族史患者總生存率的HR值比較,HR=0.94,95%CI 0.87-1.02，研究間存在較大的異質(zhì)性(I2=77%)。若一級親屬有1個(gè)患者有腫瘤史，其HR=0.99(95%CI 0.84-1.17，見圖3)；若一級親屬有≥2個(gè)患者有腫瘤史，其HR=1.10(95%CI 0.75-1.62，見圖4)。

總之，以上結(jié)果支持腫瘤家族史有較好的總生存率，雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且受累家族成員的數(shù)量對總生存率無顯著影響。

2.3.2 家族史對無病進(jìn)展率和無復(fù)發(fā)生存率的影響 圖5的森林圖顯示了4個(gè)不同研究中家族史有無的無病進(jìn)展率的HR值比較結(jié)果，其中總HR值為0.79(95%CI=0.55-1.15)。以上研究顯示腫瘤家族史對癌癥無病進(jìn)展率的沒有顯著的差異。另外，4個(gè)研究的Meta分析顯示腫瘤家族史是無復(fù)發(fā)生存率有利因素(HR=0.83,95%CI=0.63-1.08，見圖6)。

圖2 腫瘤家族史對總生存率的影響Figure 2 Effect of family history of cancer on overall survival

圖3 僅1位1級親屬腫瘤史對生存率的影響Figure 3 Effect of only one affected member in first degree on overall survival

總之，森林圖結(jié)果支持腫瘤家族史陽性的患者無病復(fù)發(fā)及生存率一定程度上優(yōu)于家族史陰性的患者，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但支持本研究結(jié)果的研究報(bào)道非常有限，因此研究結(jié)果所顯示的關(guān)聯(lián)性同樣是有限的。

圖5 腫瘤家族史對無病進(jìn)展生存率的影響Figure 5 Effect of family history of cancer on DFS

圖6 腫瘤家族史對無復(fù)發(fā)生存率的影響Figure 6 Effect of family history of cancer on RFS

2.3.3 亞組分析及敏感性分析 亞組分析是嚴(yán)格根據(jù)人口分布并從合適的研究中分組，分為美歐和亞洲兩個(gè)組。相對于歐美(HR=0.96，95%CI 0.91-1.01)，陽性家族史對亞洲人預(yù)后具有保護(hù)作用(HR=0.93，95%CI 0.90-0.97)。此外，對癌癥的亞組分析顯示消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)腫瘤陽性家族史對患者預(yù)后無顯著差異，其總HR值為0.94(95%CI 0.84-1.05)和0.88(95%CI 0.72-1.08)，而泌尿系統(tǒng)腫瘤家族史HR為1.22(95%CI 1.00-1.48)。由于對呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)腫瘤家族史的研究稀少，整體上發(fā)表偏倚是存在的(見圖7)，需要更多的大樣本研究。

3 討論

近年來，癌癥發(fā)病率和死亡率急劇增長。本研究探究了家族史與癌癥預(yù)后的相關(guān)性，分析顯示家族史陽性提示較好的癌癥總生存率。此外，腫瘤家族史與無復(fù)發(fā)生存率和無病進(jìn)展率無明顯的相關(guān)性。本文中特異性的癌癥亞組分析沒有發(fā)現(xiàn)差異。根據(jù)系統(tǒng)分析結(jié)果，我們認(rèn)為本回顧分析將為臨床預(yù)防及治療提供有用的信息。

圖7 發(fā)表偏倚分析Figure 7 Publication bias analysis

據(jù)我們所知，目前至少已經(jīng)有30項(xiàng)研究探討了陽性癌癥家族史與癌癥預(yù)后的關(guān)系，其中大多數(shù)研究來自西方國家且結(jié)果不一致。有一項(xiàng)研究[2]結(jié)果與其他同類研究結(jié)果明顯相悖，可能與其將研究對象局限于女性及缺少術(shù)后治療相關(guān)數(shù)據(jù)有關(guān)。已有的研究[30]表明家族史的親屬級別是癌癥預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素。一些其他類型癌癥的研究結(jié)果顯示家族史與癌癥預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)性是不同的，其與親屬級別和受累親屬人數(shù)[2,6]以及親屬罹患癌癥類型[31]有關(guān)。本Meta分析研究考慮到了與不同親屬罹患的不同癌癥相關(guān)的HR值。未來需要進(jìn)行更大的研究以評價(jià)不同級別親屬及家族史對癌癥患者生存率的影響。

本研究的結(jié)果顯示較大的異質(zhì)性，其原因可能主要有：納入的研究來自世界各地，具有人種及地區(qū)差異，不同的腫瘤種類可能具有差異，不同研究在方法上存在差異，如對家族史統(tǒng)計(jì)方法不同，一些研究只計(jì)算一類親屬，而部分研究計(jì)算一類及二類親屬。

談及家族史的親屬級別，癌癥家族史與傾向較好的無病生存期和無復(fù)發(fā)生存期，但還沒有顯著相關(guān)性?？赡苡捎谟屑易迨返幕颊吒卸ㄆ隗w檢的愿望，做到早發(fā)現(xiàn)，早期治療可能，相對提高預(yù)后。然而，無論是一級親屬還是二級親屬，家族史與總生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著影響。 缺少與罹患癌癥的二級親屬相關(guān)的HR值，因而可信度較差。更重要的是，這些Meta分析研究中的家族史由被調(diào)查者口述，缺乏臨床證據(jù)。且被調(diào)查者口述的結(jié)果可能導(dǎo)致部分二級親屬癌癥家族史未被報(bào)道，因被調(diào)查者更清楚一級親屬的疾病狀況而不是二級親屬乃至三級親屬。一個(gè)最近的回顧分析顯示二級親屬和三級親屬癌癥史的報(bào)道的可信度總是較低的[32]。因此，就遠(yuǎn)房親屬癌癥家族史的調(diào)查應(yīng)當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)一些。

在亞組分析中，當(dāng)我們將癌癥類型局限在特定癌癥時(shí)(如：消化系統(tǒng)癌癥、呼吸系統(tǒng)癌癥、泌尿系統(tǒng)癌癥)，家族史與癌癥生存率沒有顯著相關(guān)性。已有的研究[10]表明癌癥家族史增加了癌癥的死亡危險(xiǎn)。因此，特定類型的癌癥家族史或許會影響家族史與癌癥生存率的關(guān)系。另外，有腫瘤家族史的亞洲人比歐美人的生存率高，我們認(rèn)為其中原因比較復(fù)雜，可能與飲食、肥胖等因素的影響有關(guān)[33，34]，具體原因有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

另外某些尚未明確的基因和(或者)癌癥綜合征可能對癌癥家族史陽性患者的生存率有影響也可能是本研究異質(zhì)性的來源。雖然絕大多數(shù)的癌癥病例是散發(fā)的，但大約有1%-3%的癌癥表現(xiàn)出遺傳性癌癥傾向綜合征，諸如遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)、Li-Fraumeni綜合征、家族性腺瘤樣息肉、Peutz-Jeghers綜合征。在研究中，只有一個(gè)研究排除了遺傳性胃癌。

本Meta分析具有許多局限性。其一，研究中納入的DFS和RFS相關(guān)的研究只有4個(gè)，因此某些分層分析沒有條件進(jìn)行。例如一個(gè)研究顯示雖然胃癌家族史與Ⅰ期和Ⅱ期患者的生存率無關(guān)，但是對Ⅲ期和Ⅳ期患者而言，一級親屬癌癥家族史可顯著降低癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或DFS的死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，其他的研究并沒有就腫瘤分期進(jìn)行分層分析或者限制分析。由于同樣的原因，本研究無法評價(jià)性別和年齡的影響。此外，雖然自我陳述信息的可信度是公認(rèn)的可能導(dǎo)致癌癥家族史研究偏倚的潛在性因素，但是目前尚無研究通過臨床記錄證實(shí)之。最后，本研究限制性也可能是由于以英文發(fā)表的文章或許也是一個(gè)選擇性報(bào)道的來源，比如以英文發(fā)表的文章較多青睞陽性研究結(jié)果。

總之，本觀察性研究的Meta分析提供了一個(gè)強(qiáng)有力的證據(jù)，即癌癥家族史患者有較好的總生存率，且具有癌癥家族史患者的無病生存期和無復(fù)發(fā)生存期較理想。就人群分布來看，具有癌癥家族史的亞洲人比歐美人的生存率較高。以上結(jié)果可以為臨床醫(yī)師向患者解釋癌癥的死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)提供參考。

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Correlation of family history with prognosis of patients with cancer: a Meta analysis

CUI Xijuan1, CHEN Shuo2, JIN Ben2, YANG Weili2, SHAN Tao2, LONG Yong1*

(1DepartmentofEpidemiology,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China；2DepartmentofGeneralSurgery,SecondAffiliatedHospitalofMedicalCollege,Xi’anJiaotongUniversity；*Correspondingauthor,E-mail:longyong@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo evaluate the effect of family history of cancer on survival.MethodsMEDLINE, CANCERLIT,and Cochrane library were searched of retrieving the studies up to June 2014. Meta analysis was performed to estimate hazard ratio(HR) and 95% confidence interval(CI) for overall survival(OS), recurrence-free survival(RFS),or the disease-free survival (DFS) with random-effects model. Sensitivity and subgroup analyses were also conducted in the Meta analysis. Homogeneity of effects across studies was assessed usingχ2test and quantified byI2.ResultsA total of 30 studies were eligible for the Meta analysis. Patients with a family history of cancer had better overall survival(HR=0.94, 95%CI 0.87-1.02). When there was one affected family member in a first-degree family history of cancer, HR was 0.99(95%CI 0.84-1.17); and when there were≥2 affected family members in a first-degree family history of cancer, HR was 1.10(95%CI 0.75-1.62). In addition, HR was 0.79(95%CI 0.55-1.15) for DFS and 0.83(95%CI 0.63-1.08)for RFS. In population distribution, compared with the American and European(HR=0.96，95%CI 0.91-1.01),the positive family history was a protective factor for the Asian (HR=0.93， 95%CI 0.90-0.97). Similarly, the survival showed no difference in patients with family history of gastric cancer(HR=0.94,95%CI 0.84-1.05),urinary cancer(HR=1.22,95%CI 1.00-1.48)or respiratory cancer(HR=0.88，95%CI 0.72-1.08).ConclusionThis Meta analysis of observational studies provides strong evidence that family history of cancer and the number of affected family members are not significantly associated with survival of cancer patients after surgery. While, it suggests that patients with family history of cancer have no effects on survival of DFS and RFS. In population distribution, family history of cancer is a better survival mark in the Asian than those in the American and European. Family history of cancer does not affect the survival of patients with different cancers.

family history; Meta analysis; prognosis; survival

崔熙娟，女，1984-04生，碩士，E-mail：cxj840309@163.com

2016-08-27

R73-31

A

1007-6611(2017)01-0047-07

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.01.011