類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病血清學(xué)的研究進(jìn)展

齊春華+王偉鋼

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病目前尚缺乏有效的血清學(xué)指標(biāo)，且在中醫(yī)證型下類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病與血清學(xué)指標(biāo)間是否存在相關(guān)性無確切結(jié)論。相關(guān)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，高滴度類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病有一定相關(guān)性；抗角蛋白抗體、核周因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體、血小板及T淋巴細(xì)胞亞型與其相關(guān)性結(jié)論不統(tǒng)一；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病與中醫(yī)證型及血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性文獻(xiàn)數(shù)量少，很難定論。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；間質(zhì)性肺??；血清學(xué)指標(biāo)；中醫(yī)證型；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是結(jié)締組織病，臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎，主要累及外周關(guān)節(jié)?；静±砀淖兪腔ぱ缀脱苎祝瑫r(shí)可累及多系統(tǒng)，以間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）最常見。RA合并ILD的發(fā)病率約為40%[1]，但國內(nèi)研究為8.50%，且老年人的發(fā)病率為20.35%[2]，男女比為1.5～2∶1[3]。早期RA-ILD經(jīng)治療后可逆轉(zhuǎn)，當(dāng)形成肺間質(zhì)纖維化（IPF）后則是不可逆的，故及早發(fā)現(xiàn)并治療將大大提高患者預(yù)后及生活質(zhì)量。目前在RA-ILD的早期診斷、預(yù)后及療效判定上尚缺乏有效的血清學(xué)指標(biāo)[3]，因此本文將對(duì)RA-ILD與血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 RA-ILD的血清學(xué)研究進(jìn)展

RA的血清學(xué)指標(biāo)有C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體、抗角蛋白抗體（AKA）、抗核周因子（APF）、免疫球蛋白（Ig）、補(bǔ)體和T淋巴細(xì)胞亞群等。

1.1 RF RF陽性可見于大部分RA患者，少部分患者為血清陰性。RF在男性患者中陽性率達(dá)90.91%，在女性患者中只有45.45%[4]。對(duì)診斷RA具有一定敏感性，但特異性較差[5]，高水平的RF提示RA患者疾病活動(dòng)性較高。

RF作為抗體與Ig結(jié)合形成免疫復(fù)合物，不僅沉積在關(guān)節(jié)還可以沉積于肺間質(zhì)，從而發(fā)生ILD[6]。宋良月等[7]研究發(fā)現(xiàn)，RF水平在RA-ILD組明顯高于單純RA組。武文娟等[8-9]研究同樣證實(shí)了這一論點(diǎn)。丁利芳等[10]研究顯示，病程較長且RF滴度高的RA患者多發(fā)生RA-ILD。陳燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組RF的陽性率為95.5%，單純RA組RF的陽性率為75.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ﹤ 0.05）。但也有文獻(xiàn)提示在RA-ILD與單純RA間RF無差異[12-13]。

1.2 抗CCP抗體 多肽瓜氨酸化可能作為RA發(fā)病的初始抗原，從而引起抗原依賴性T淋巴細(xì)胞活化，隨之啟動(dòng)參與炎癥反應(yīng)的其他機(jī)制[14]?？笴CP抗體對(duì)RA有較好的敏感性（68%）和很高的特異性（98%），早期甚至在發(fā)病前即可出現(xiàn)抗CCP抗體陽性，被認(rèn)為是RA的標(biāo)志性抗體。近年來抗CCP抗體與RA-ILD的相關(guān)性成為研究熱點(diǎn)。

目前一些研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體與肺間質(zhì)改變具有一定相關(guān)性，且抗CCP抗體滴度越高，發(fā)生RA-IPF的風(fēng)險(xiǎn)越大。石亞妹等[15]研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組的抗CCP抗體比單純RA組顯著增高。楊麗等[13]研究同樣證實(shí)了以上觀點(diǎn)，并認(rèn)為抗CCP抗體陽性者應(yīng)盡早行肺部高分辨率CT檢查，可能合并ILD。李宗英等[16]將RA患者分為RA-IPF組和單純RA組，并將抗CCP抗體滴度分為低、中、高3組，發(fā)現(xiàn)高滴度組（≥ 75 RU·mL-1）為RA-IPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳燕等[11]根據(jù)抗CCP抗體的滴度分成4組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA-IPF組患者抗CCP抗體的陽性率為86.4%，且在抗CCP抗體高滴度（> 300 IU·mL-1）范圍內(nèi)RA-IPF組患者的百分比明顯多于單純RA組。國內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體陽性RA患者ILD程度傾向較抗CCP抗體陰性者嚴(yán)重，應(yīng)給予足夠的重視[17]。Naoki等[18]將RA-ILD患者和單純RA患者的抗CCP抗體均值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P > 0.05），李林蔚等[9]研究與此結(jié)論一致。崔軼霞[19]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD血清抗CCP抗體濃度水平顯著高于單純RA組，但基于抗CCP抗體與RA-ILD的關(guān)系國內(nèi)外報(bào)道較少，結(jié)論不一致，尚不能得出明確結(jié)論。

1.3 AKA AKA對(duì)RA具有早期診斷價(jià)值，且有較高的特異性，而敏感度相對(duì)較低。高滴度的AKA與疾病活動(dòng)度及嚴(yán)重程度相關(guān)，對(duì)預(yù)后判斷有一定意義。AKA陽性的RA患者手X線的關(guān)節(jié)侵蝕程度較AKA陰性的RA患者嚴(yán)重，而AKA與RA-ILD是否存在相關(guān)性，目前文獻(xiàn)中存在不同觀點(diǎn)。劉秋瑾[20]收集RA患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)AKA進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組AKA陽性率與單純RA組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），并認(rèn)為AKA與RA-IPF具有一定相關(guān)性。栗占國等[21]同樣認(rèn)為2組間存在差異，并推測AKA可能是與RA-ILD密切相關(guān)的重要抗體。雖然目前有文獻(xiàn)研究證實(shí)AKA與RA-ILD具有相關(guān)性，但文獻(xiàn)并不多，同時(shí)有相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為兩者之間無關(guān)聯(lián)[9，15]。

1.4 Ig Ig具有抗體活性，其定量測定可反映體液免疫狀態(tài)。RA患者中體液免疫應(yīng)答往往表現(xiàn)為亢進(jìn)，各種Ig應(yīng)激性升高。IgG含量在穩(wěn)定期和活動(dòng)期與健康對(duì)照組相比均有顯著升高[5]。徐勇等[22]認(rèn)為，IgM在RA活動(dòng)期較早參與免疫應(yīng)答，高水平的IgM與疾病活動(dòng)度具有相關(guān)性；RA患者在滑膜炎病變過程中漿細(xì)胞活躍導(dǎo)致IgA增高，因此IgA水平在活動(dòng)期呈顯著上升。堯榮鳳等[23]研究顯示，RA組血清IgA、IgG水平均明顯高于對(duì)照組，且均與CRP、ESR呈明顯正相關(guān)，提示IgG、IgA均參與RA的炎性病理過程，國內(nèi)一些研究結(jié)果與此一致[9，12]。

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，Ig不僅提示RA處于活動(dòng)期，而且與合并肺間質(zhì)病變具有一定相關(guān)性。林森等[24]對(duì)55例RA-ILD的患者進(jìn)行研究，其中IgG增高27例，IgM增高35例，因此考慮IgG和IgM與RA-ILD可能存在一定相關(guān)性。宋良月等[7]研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD組IgA水平明顯高于單純RA組。但相關(guān)研究比較RA-IPF組和單純RA組患者IgG、IgM和IgA水平，結(jié)果表明2組間沒有明顯區(qū)別[9，25]。

1.5 補(bǔ) 體 補(bǔ)體是具有酶樣活性、不耐熱的糖蛋白。在RA活動(dòng)期可升高，尤以C3顯著，緩解期可降至正常。如堯榮鳳等[23]研究RA組血清C3水平均明顯高于對(duì)照組，且均與RA活動(dòng)性指標(biāo)CRP、ESR呈明顯正相關(guān)，提示C3參與RA的炎性病理過程。對(duì)于補(bǔ)體含量高低與RA-ILD是否存在相關(guān)性，目前研究較少。張艷敏等[26]研究分析發(fā)現(xiàn)，RA-ILD患者的C3水平明顯高于單純RA組。而Aubart等[27]則發(fā)現(xiàn)，在RA-IPF組中血清C3水平顯著低于單純RA組，但低水平C3能否預(yù)測RA-IPF仍需要大樣本證實(shí)，目前對(duì)此報(bào)道不一。張玲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，C4在RA-ILD組的含量低于單純RA組。同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體C3、C4水平在RA-ILD與單純RA間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）[8-9]。

1.6 血小板（PLT） 目前大量證據(jù)表明，PLT在一些慢性炎癥性疾病過程中也發(fā)揮著重要的作用。在RA急性期，活化的滑膜細(xì)胞產(chǎn)生致炎因子可促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖和成熟，從而促進(jìn)PLT生成而使體內(nèi)呈促凝狀態(tài)。同時(shí)現(xiàn)代研究認(rèn)為，活化的PLT能分泌多種細(xì)胞因子，這些因子可以單獨(dú)或與其他因子相互作用，刺激炎癥部位的血管生成，因此活化的PLT參與了RA的病理過程[28]。

相關(guān)研究提示，促凝狀態(tài)可能通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)通路促進(jìn)纖維化[29]。在RA患者中，因?yàn)榧甭匝装Y的存在，使PLT增高，活化的PLT能分泌多種細(xì)胞因子，這些因子可以單獨(dú)或與其他因子相互作用，刺激炎癥部位的血管生成，血管炎可促進(jìn)IPF的形成。目前有臨床文獻(xiàn)報(bào)道RA-ILD有PLT升高現(xiàn)象。袁英春等[30]回顧性分析22例RA-IPF患者，結(jié)果15例PLT增高，并與CRP、ESR成一致相關(guān)性，認(rèn)為其升高與RA患者處于活動(dòng)期有關(guān)。劉秋瑾等[31]回顧31例RA-IPF患者，結(jié)果17例PLT增高，但是并未對(duì)兩者之間的相關(guān)性作進(jìn)一步探討。韓雪蘭等[32]認(rèn)為無癥狀的RA-ILD的PLT水平低于有癥狀的RA-ILD。目前尚無其他文獻(xiàn)探討PLT與RA-ILD之間的相關(guān)性，有待臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.7 T淋巴細(xì)胞亞群 T淋巴細(xì)胞來源于骨髓的多能干細(xì)胞，胚胎期來源于卵黃囊和肝。CD3即總T淋巴細(xì)胞，可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞發(fā)揮輔助、誘導(dǎo)職能；CD8+T細(xì)胞具有抑制、殺傷作用?？梢酝ㄟ^測定CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞百分比或2種細(xì)胞的比值評(píng)估機(jī)體免疫狀態(tài)。CD4+/CD8+T細(xì)胞比值上升提示免疫應(yīng)答的正調(diào)節(jié)占優(yōu)勢，反映疾病處于活動(dòng)期；而比值下降提示免疫功能差，可能處于疾病穩(wěn)定期。

目前尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于RA-ILD與T淋巴細(xì)胞亞群的相關(guān)性，兩者之間是否存在相關(guān)性，值得臨床研究和總結(jié)。

2 在RA中醫(yī)辨證分型下探索RA-ILD與血清學(xué)指標(biāo)的認(rèn)識(shí)

RA-ILD屬中醫(yī)學(xué)“肺痹”范疇，具有由五體痹發(fā)展為五臟痹之“肺痹”演變的病機(jī)特點(diǎn)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹?！薄捌け圆灰?，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺?！迸R床表現(xiàn)為“肺痹者煩滿，喘而嘔”。從中醫(yī)角度探索RA-ILD，不可脫離原發(fā)病。

RA的不同證型與血清學(xué)指標(biāo)間存在相關(guān)性，如尪痹片是根據(jù)焦樹德經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎祛寒治尪湯加減而成的中成藥，相關(guān)研究認(rèn)為，尪痹片可降低大鼠外周血CD4+，升高CD8+，降低CD4+/CD8+比值[33]。趙燦等[34]檢索近10年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，RA的中醫(yī)證型與RF、AKA、APF、抗CCP抗體具有一定相關(guān)性。目前對(duì)RA-ILD與中醫(yī)證型及血清學(xué)相關(guān)的研究較少，但也提示存在一定相關(guān)性。如王潔[35]研究發(fā)現(xiàn)，各個(gè)證型ILD的發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且濕熱痹阻及痰瘀痹阻證組內(nèi)RA-ILD的RF滴度顯著高于單純RA-NILD組。由于目前關(guān)于在RA中醫(yī)辨證分型下研究RA-ILD與血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性的文獻(xiàn)較少，因此尚不能得出明確結(jié)論。

3 總 結(jié)

RA屬于結(jié)締組織病之一，ILD是最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。早發(fā)現(xiàn)、早治療可延緩病情及改善預(yù)后。當(dāng)前尚無與RA-ILD明確相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)，但相關(guān)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，RA-ILD與RF、CCP、AKA、Ig、C3、C4、PLT及T淋巴細(xì)胞亞群間具有相關(guān)性。但是目前研究Ig、C3、C4、PLT及T淋巴細(xì)胞亞群與RA-ILD的相關(guān)性文獻(xiàn)數(shù)量較少，且研究病例的數(shù)量不多，故尚不能得出統(tǒng)一結(jié)論；關(guān)于在RA中醫(yī)辨證分型下研究RA-ILD與血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性的文獻(xiàn)同樣不多。因此，可以進(jìn)行大樣本的與中醫(yī)證型相關(guān)的臨床研究，從而發(fā)現(xiàn)不同證型的RA出現(xiàn)RA-ILD與血清學(xué)指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)性，以期對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義。

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收稿日期：2016-08-26；修回日期：2016-10-11