甲氨蝶呤聯(lián)合白芍總苷治療幼年特發(fā)性關節(jié)炎臨床觀察

岳利環(huán)+林進+徐立勤+徐丹怡

【摘 要】目的：探討甲氨蝶呤聯(lián)合白芍總苷治療幼年特發(fā)性關節(jié)炎的臨床指標和炎癥因子變化。

方法：將60例幼年特發(fā)性關節(jié)炎患者隨機分為甲氨蝶呤組、白芍總苷組、甲氨蝶呤聯(lián)合白芍總苷組（聯(lián)合組），每組20例。觀察3組患者治療前及治療3，6個月后臨床指標及炎癥因子變化。結果：治療6個月后，聯(lián)合組臨床癥狀、疾病活動指標（紅細胞沉降率、C-反應蛋白）和臨床疾病活動指數(shù)（CDAI）評分改善優(yōu)于甲氨蝶呤組和白芍總苷組（P < 0.05）。血清中炎癥因子白細胞介素（IL）-1、IL-17、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質金屬蛋白酶（MMP）-3和MMP-14水平明顯下降（P < 0.05），

并與疾病活動評分CDAI呈正相關。同時，治療6個月后，聯(lián)合組患者的滑膜炎、骨髓水腫評分明顯低于甲氨蝶呤組和白芍總苷組（P < 0.05）。結論：甲氨蝶呤聯(lián)合白芍總苷治療幼年特發(fā)性關節(jié)炎明顯優(yōu)于單用甲氨蝶呤和單用白芍總苷。同時，外周血IL-1、IL-17、TNF-α和MMP-3、MMP-14水平可能作為幼年特發(fā)性關節(jié)炎疾病活動性的判斷指標。

【關鍵詞】 幼年特發(fā)性關節(jié)炎；關節(jié)炎，類風濕；甲氨蝶呤；白芍總苷；臨床療效

Clinical Observation on the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis with Methotrexate Combining

Total Glucosides of Peony

YUE Li-huan，LIN Jin，XU Li-qin，XU Dan-yi

【ABSTRACT】Objective：To explore the clinical efficacy and changes of inflammatory factors of methotrexate combined with total glucosides of peony（TGP）in the treatment of juvenile idiopathic arthritis.Methods：Sixty cases of juvenile idiopathic arthritis patients were randomly divided into a methotrexate group，a TGP group and a combined group（methotrexate combined with total glucosides of peony），twenty cases in each.Clinical indicators and inflammatory factors of the three groups were observed respectively before treatment，three and six months after treatment.Results：After 6-month treatment，the improvement of clinical symptoms，indexes of disease activity（erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein）and clinical disease activity index（CDAI） score in the combined group was better than that in the methotrexate group and the TGP group（P < 0.05）.IL-1，IL-17，TNF-α，MMP-3 and MMP-14 in the serum significantly decreased（P < 0.05），positively correlated with CDAI score.At the same time，after 6 months of treatment，the scores of synovitis and bone marrow edema of the combined group were significantly lower than those in the methotrexate group and TGP group（P < 0.05）.Conclusion：TGP combined with methotrexate in treatment of juvenile idiopathic arthritis is better than the single use of methotrexate or TGP.At the same time，the levels of IL-1，IL-17，TNF-α，MMP-3 and MMP-14 in peripheral blood may be used as a marker for the judgment of the activity of juvenile idiopathic arthritis.

【Keywords】 juvenile idiopathic arthritis；arthritis，rheumatoid；methotrexate；total glucosides of peony；clinical effect

幼年特發(fā)性關節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，

JIA）是兒童期較常見的以關節(jié)滑膜炎癥為主要表現(xiàn)的結締組織病[1]。臨床上多采用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、甲氨蝶呤（MTX）和糖皮質激素為主的綜合治療。但是，這些藥物可引起消化道癥狀、肝功能損害，長期服用影響患者的生長發(fā)育，并且MTX還可導致肺纖維化。這些不良反應常使患者不能耐受而中斷服用，導致病情反復，病程遷延，晚期可導致關節(jié)畸形、功能障礙，嚴重影響患者的生活質量。因此，在盡量兼顧安全有效的前提下，緩解患者癥狀，減慢和阻止病情進展，盡可能降低致殘率，是風濕科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。白芍具有扶正祛邪的作用，其可能的作用機制為調節(jié)細胞內鈣離子濃度，抑制局部致炎因子合成，抑制滑膜細胞增殖，具有多途徑抑制自身免疫反應，抗炎，止痛，以及保護肝臟的作用。臨床研究顯示，白芍總苷對成人類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）有確定療效[2]。本研究擬用MTX聯(lián)合白芍總苷治療JIA患者20例，現(xiàn)總結報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年7月至2015年8月在本院就診的JIA患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為MTX組、白芍總苷組、MTX聯(lián)合白芍總苷組（聯(lián)合組），每組20例。MTX組男12例，女8例；年齡7～15歲，平均（10.91±1.16）歲；病程8～32個月，平均（20.12±8.79）個月。白芍總苷組男11例，

女9例；年齡8～15歲，平均（11.19±1.42）歲；

病程6～34個月，平均（21.31±9.12）個月。聯(lián)合組男11例，女9例；年齡7～15歲，平均（10.71±0.94）歲；病程7～32個月，平均（23.41±11.32）個月。3組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本項目已通過本院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 按照國際風濕病學會聯(lián)盟JIA分類診斷標準[3]。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準；②無其他重要臟器疾病及其他影響本研究觀察指標的疾病；③至少1個月內未用過改善病情抗風濕藥（DMARDs）或激素，1周內未用過NSAIDs；④患者簽署知情同意書。

2 方 法

2.1 治療方法 白芍總苷組給予白芍總苷（寧波立華制藥有限公司，國藥準字H20055058）口服治療，劑量為0.3 mg·kg-1·d-1；MTX組給予MTX（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644）口服治療，劑量為10 mg·m-2，每周1次。聯(lián)合組給予MTX與白芍總苷聯(lián)合治療，劑量及方法同上。3組均治療6個月。治療期間，根據(jù)患者關節(jié)疼痛程度，按需給予NSAIDs，療程不超過3周。

2.2 觀察指標

2.2.1 臨床指標 檢測血常規(guī)、紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、抗CCP抗體；評估腫脹關節(jié)個數(shù)、疼痛關節(jié)個數(shù)，計算臨床疾病活動指數(shù)（CDAI）評分，并對受累關節(jié)行MR檢查評價關節(jié)破壞程度。

2.2.2 炎癥因子 采用ELISA法檢測患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1、IL-17和基質金屬蛋白酶（MMP）-3、MMP-14水平。試劑盒均購于美國R&D公司。

2.2.3 關節(jié)MR檢查 部位：雙手掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)和雙腕關節(jié)。觀察指標：滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕；長骨的骨髓水腫和侵蝕評價范圍為關節(jié)端1 cm以內，對長骨關節(jié)面下方1 cm以內的骨質進行評分。評分標準：以RAMRIS系統(tǒng)為參考?；ぱ祝焊鶕?jù)增強強度分為0～3級（無，輕，中，重度）。骨髓水腫：根據(jù)水腫容量評分，0～3分

（0 = 無，1 = 1%～33%，類推）。骨侵蝕：根據(jù)骨侵蝕比例進行評分，0～10分（0 = 無，1 = 1%～10%，類推）。由2位放射科醫(yī)生單獨隨機讀片評分，如有意見分歧，通過討論或根據(jù)第3位醫(yī)生的意見解決。

2.3 療效評定標準 以患者臨床癥狀和體征改善，腫脹關節(jié)個數(shù)、疼痛關節(jié)個數(shù)改善，計算CDAI評分，以及ESR和CRP等炎癥標志物下降作為療效評定指標。CDAI（臨床疾病活動指數(shù)）= TJC（28個關節(jié)中的腫脹關節(jié)數(shù)）+ SJC（28個關節(jié)中的壓痛關節(jié)數(shù)）+ PGA（患者總體評分0～10）+ MDGA（醫(yī)生的總體評價0～10）。CDAI評分滿分76分。低疾病活動度≤10分；10分<中疾病活動度≤22分；高疾病活動度> 22分。

2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，相關性分析采用直線相關分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 3組治療前后血清炎癥指標及病情活動指標比較 治療3，6個月后，3組ESR、CRP和CDAI評分均明顯低于治療前，且以治療6個月時下降更明顯。3組RF和抗CCP抗體水平較治療前明顯降低（P < 0.05）。在治療3個月和6個月時，聯(lián)合組患者ESR、CRP和CDAI評分的改善均明顯優(yōu)于MTX組、白芍總苷組（P < 0.05）；而MTX組和白芍總苷組上述指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

3.2 3組治療前后血細胞因子比較 治療3，6個

月后，3組TNF-α、IL-1、IL-17和MMP-3、MMP-14

明顯低于治療前，聯(lián)合組優(yōu)于MTX組（P < 0.05）。見表2。

3.3 3組治療前后關節(jié)MR評分比較 治療3，6個

月后，3組滑膜炎、骨髓水腫和骨侵蝕評分明顯低于治療前（P < 0.05）。且治療6個月時滑膜炎、骨髓水腫下降更明顯（P < 0.05）。在治療3，6個月時，聯(lián)合組患者的滑膜炎、骨髓水腫評分明顯低于MTX組、白芍總苷組（P < 0.05）。MTX組和白芍總苷組治療后各評分差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

見表3。

4 討 論

JIA是最常見的兒童風濕性疾病，也是導致兒童關節(jié)功能障礙的主要原因。傳統(tǒng)治療以NSAIDs、MTX和糖皮質激素為主，副作用大。白芍總苷是從白芍中提取的中藥制劑，具有抗炎和免疫調節(jié)作用[4]，可減輕成人RA患者的關節(jié)腫痛，緩解臨床癥狀，同時幫助激素減量。有研究報道，采用白芍總苷聯(lián)合MTX治療JIA能較好地控制病情，改善患者癥狀[5]。

細胞因子在JIA發(fā)病中起重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-3可作為評價成人RA和JIA患者關節(jié)損傷的生化標志物。TNF-α可促進大鼠膝關節(jié)來源的滑膜細胞分泌更多的MMP-3分子，而轉化生長因子-β1可抑制IL-1和MMP分子mRNA的表達[7]。對RA成纖維細胞樣滑膜細胞體外研究顯示，RA患者體內高表達的TNF-α可誘導生成MMP-3參與機體炎癥反應，提示MMP-3可受炎癥因子的誘導性分泌，作為降解軟骨和骨基質的重要成分，參與RA患者的骨損傷。MMP-14被認為與實體腫瘤轉移密切相關，尤其是乳腺癌和卵巢癌。與對照組（外傷）相比，骨關節(jié)炎的外周血和滑膜組織中有高表達的MMP-14，并與疾病活動性密切相關[8]。

本研究采用白芍總苷聯(lián)合MTX治療JIA患者6個月，發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀改善優(yōu)于單用MTX或單用白芍總苷，反映疾病活動程度的指標ESR、CRP和CDAI的改善均優(yōu)于單用MTX或單用白芍總苷。同時發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-17、TNF-α和MMP-3、MMP-14在治療后明顯下降，并與疾病活動評分CDAI呈正相關。同時應用MR對雙手掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)和雙腕關節(jié)進行影像學評分[9]，發(fā)現(xiàn)MTX聯(lián)合白芍總苷治療JIA患者6個月，患者的滑膜炎、骨髓水腫評分明顯低于單用MTX和單用白芍總苷，而骨侵蝕改善不明顯，可能與治療時間過短有關。

綜上，本研究從臨床指標及炎癥因子2個方面表明，MTX聯(lián)合白芍總苷治療JIA明顯優(yōu)于單用MTX和單用白芍總苷；并且單用白芍總苷和單用MTX之間無差別。因此，白芍總苷治療JIA安全有效，聯(lián)合MTX療效更佳。同時，外周血IL-1、IL-17、TNF-α和MMP-3、MMP-14水平可能作為JIA疾病活動性的判斷指標，與TNF-α拮抗劑類似，可能成為JIA的治療靶點。

CDAI評分為臨床疾病活動指標，并不能直接反映軟骨及骨的破壞。本研究結果顯示，JIA患者基線血清MMP-3、MMP-4水平與基線CDAI評分即臨床疾病活動度呈正相關，結論與成人RA一致[10]，

但其與骨破壞的關系尚需進一步深入研究。

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收稿日期：2016-08-19；修回日期：2016-10-19