中年穩(wěn)壓膠囊對(duì)高血壓胰島素抵抗患者血壓及心肌重構(gòu)的干預(yù)

呂大溈+許滔+耿一皓+顏義君

【中圖分類號(hào)】R44.02 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）01-0-01

我國(guó)2005年的流行病學(xué)調(diào)查中顯示中年人（40—59周歲）高血壓病患病率接近30%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約58%原發(fā)性高血壓患者存在不同程度的胰島素抵抗（IR）。近年來的研究普遍認(rèn)為，IR是發(fā)生2型糖尿?。═2DM）和EH的共同生理病理基礎(chǔ)，但是對(duì)于IR是如何導(dǎo)致血壓升高的，醫(yī)學(xué)界尚未得到公認(rèn)的解釋。大多數(shù)認(rèn)為，IR是可引起繼發(fā)性高胰島素血癥的，胰島素可影響去甲腎上腺素（NE）合成，胰島素水平的上升，可使血液中的NE水平相繼升高，NE可直接作用于血管及心臟，并通過胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，致使血管壁增厚，血管阻力增加，從而引起血壓升高[1]。 長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致心肌肥厚，而心肌肥厚是獨(dú)立影響心血管疾病發(fā)生率及死亡率的重要因素之一。本課題通過高血壓胰島素抵抗患者服用6個(gè)月中年穩(wěn)壓膠囊協(xié)同卡托普利及非諾貝特與單純服用西藥做對(duì)比，做出科學(xué)地判斷，評(píng)價(jià)中年穩(wěn)壓膠囊對(duì)血壓、心肌重構(gòu)所起到的干預(yù)作用，進(jìn)一步去探索及證明中年穩(wěn)壓膠囊的有效性、合理性、可行性、安全性。

1.一般資料

1.1 研究對(duì)象的選擇

該課題研究對(duì)象均來自貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院門診及住院部，選取20例健康中年人作為正常對(duì)照組，選取60例符合高血壓胰島素抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)的中年患者，隨機(jī)分為卡托普利組、卡托普利+非諾貝特組、卡托普利+非諾貝特+中年穩(wěn)壓膠囊組，每組各20例，共治療6月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓病防治指南》（2010年修訂版）[2]。

1.2.2 胰島素抵抗指數(shù)（IRI）測(cè)定及診斷標(biāo)準(zhǔn)

受試者禁食12h后于次晨7～8時(shí)于肘前靜脈一次采靜脈血10 m L，測(cè)空腹血糖（FPG）、空腹血清胰島素（FINS）。所有標(biāo)本需迅速離心保存在-80℃冰箱。并根據(jù)HOMA公式計(jì)算：IRI=FPG×FINS/22.5，正常個(gè)體平均值為2.1～2.7，當(dāng)IRI≥2.8時(shí)可診斷為胰島素抵抗。

1.2.3 高血壓左心室肥厚的診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦量方法。

1.2.4 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)肝陽(yáng)上亢、肝火亢盛、肝腎陰虛等EH中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

健康對(duì)照組20例，詳細(xì)詢問病史與實(shí)驗(yàn)室檢查均正常，年齡規(guī)定在40—59周歲。符合EH1、2級(jí)的診斷（因其中一組治療組只采用一種降壓藥，為防止研究對(duì)象血壓過高單用一種降壓藥效果不佳，所以選擇研究對(duì)象收縮壓一般不超過170mmHg，舒張壓不超過110mmHg），同時(shí)要求伴有胰島素抵抗。年齡規(guī)定在40—59周歲，知曉知情同意書且自愿簽字配合者納入本試驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病或空腹血糖受損或糖耐量減退、肥厚性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、風(fēng)心病及冠心病。

2.方法

中年穩(wěn)壓膠囊為貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科加工完成自制藥，0.5g/粒，每日3次，每次3粒。中年穩(wěn)壓膠囊的藥物組成為（南沙參、麥冬、天冬、石斛、黃芩、茵陳、枳實(shí)、黃芪、熟地、生地、天麻、制首烏、鉤藤、桑葉、菊花、生石決明、珍珠母等，共計(jì)43味藥）?？ㄍ衅绽ㄓ扇A中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為100片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020384），每日2次，每次1粒；非洛貝特膠囊（由廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為12粒/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021454），每日1次，每次1粒。晨起8：00時(shí)服用。每組患者均治療6月。

3.觀察指標(biāo)

觀察治療前后患者血壓、舒張末期室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（PWT）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd）、左室質(zhì)量（LVM）、左室質(zhì)量質(zhì)數(shù)（LVMI）、相對(duì)室壁厚（RWT）。同時(shí)囑患者門診定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功以評(píng)估中年穩(wěn)壓膠囊的安全性，如有異常需上報(bào)進(jìn)行處理。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用 表示，兩兩比較，若服從正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn)，若不服從正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；多組間均數(shù)采用方差分析，P為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.研究結(jié)果

健康對(duì)照組6個(gè)月前后及三個(gè)治療組在治療前，收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、IVST、PWT、LVIDd、LVM、LVMI、RWT結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，無顯著差異（P>0.05）。各個(gè)治療組治療前后所有指標(biāo)與健康對(duì)照組前后6個(gè)月比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。

備注：為方便接下來研究結(jié)果的書寫簡(jiǎn)便，將三個(gè)治療組“卡托普利組”用字母 “K組”替代，“卡托普利+非諾貝特組”用字母“K+F組”替代，“卡托普利+非諾貝特+中年穩(wěn)壓膠囊組”用字母“K+F+Z組”替代。

5.1 治療前后收縮壓、舒張壓結(jié)果比較

組間比較：治療后K組與K+F組的SBP比較則無明顯差異（P>0.05）；K+F+Z組與K組、K+F組的SBP均有差異（P<0.05）；K組、K+F組、K+F+Z組DBP相比較則無明顯差異（P>0.05）。根據(jù)統(tǒng)計(jì)表中的結(jié)果顯示治療組中各指標(biāo)，K+F+Z組優(yōu)于K+F組優(yōu)于K組。

組內(nèi)比較：與治療前各治療組SBP相比較，治療后各治療組各指標(biāo)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。DBP相比較則無明顯差異（P>0.05）。

各治療組組間比較，P>0.05；各治療組組內(nèi)比較，P<0.05。

5.2 治療前后舒張末期室間隔厚度、左室后壁厚度、左室舒張末期內(nèi)徑結(jié)果比較

組間比較：治療后K組、K+F組、K+F+Z組中的IVST、PWT、LVIDd相比較無明顯差異（P>0.05），但統(tǒng)計(jì)表中結(jié)果亦顯示治療組中各指標(biāo)下降。

組內(nèi)比較：與治療前各治療組各指標(biāo)相比較，無明顯差異（P>0.05），但治療后各治療組各指標(biāo)下降。

各治療組組間比較，P>0.05；各治療組組內(nèi)比較，P>0.05。

5.3 治療前后左室質(zhì)量、左室質(zhì)量質(zhì)數(shù)、相對(duì)室壁厚度結(jié)果比較

組間比較：治療后K組、K+F組、K+F+Z組中的RWT無明顯差異（P>0.05），K+F組與K+F+Z組LVW、LVMI相比較無明顯差異（P>0.05），K+F組和K+F+Z組分別與K組比較均有差異（P<0.05）。統(tǒng)計(jì)結(jié)果亦顯示治療組中各指標(biāo)，K+F+Z組優(yōu)于K+F組，K+F組優(yōu)于K組。

組內(nèi)比較：與治療前各治療組各指標(biāo)相比較，K組、K+F組、K+F+Z組中的LVW、LVMI均有差異（P<0.05），治療后各治療組各指標(biāo)下降。

各治療組組間比較，P>0.05；與K組治療組組間比較， P<0.05；各治療組組內(nèi)比較，P<0.05。

5.4 治療后降壓療效

經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，卡托普利+非諾貝特+中年穩(wěn)壓膠囊有效率100%，優(yōu)于卡托普利+非諾貝特，卡托普利+非諾貝特優(yōu)于卡托普利。

6.討論

6.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)高血壓胰島素抵抗患者相關(guān)理論探討

Welborn[3]最早發(fā)現(xiàn)高血壓患者存在對(duì)IR。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約58%的原發(fā)性高血壓患者存在不同程度的IR。當(dāng)同時(shí)患有糖尿病、血脂異常等代謝綜合征時(shí)，IR發(fā)生率上升至95.2%。因此，IR作為EH的重要特征，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。IR可引起繼發(fā)性高胰島素血癥。胰島素可影響去甲腎上腺素（NE）合成，胰島素水平的上升，可使血液中的NE水平相繼升高，NE可直接作用于血管及心臟，并通過胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，致使血管壁增厚，血管阻力增加，從而引起血壓升高。長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致心肌肥厚，而心肌肥厚是獨(dú)立影響心血管疾病發(fā)生率及死亡率的重要因素之一 [5]。近年來的研究認(rèn)為，在左室肥厚的發(fā)生發(fā)展過程中，除血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重起重要作用外，還受神經(jīng)內(nèi)分泌因素影響，因此IR與LVH有關(guān)[6-7]。心肌肥厚往往伴隨能量代謝的改變，導(dǎo)致脂肪酸氧化能力下降，并使葡萄糖代謝發(fā)生轉(zhuǎn)移，與胚胎期的能量代謝形式相似[8]。

6.2 中醫(yī)學(xué)對(duì)高血壓病胰島素抵抗的認(rèn)識(shí)

胰島素抵抗在中醫(yī)學(xué)中無此病證，它是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病理概念。因?yàn)橐葝u素抵抗是高血壓、冠心病、糖尿病等多種疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，其臨床表現(xiàn)也多與這類病證相關(guān)，因此多歸屬于中醫(yī)學(xué)中的“消渴”“肥滿”“眩暈”“頭痛”等范疇。一些前期研究已證實(shí)高血壓胰島素抵抗病機(jī)特點(diǎn)之一是在肝腎陰虛基礎(chǔ)上所表現(xiàn)出的肝陽(yáng)（火）亢盛[9-10]。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中有說：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病”。意思就是長(zhǎng)期過度的精神刺激，如郁怒傷肝，肝氣郁結(jié)，郁久化火，火熱耗傷津液，以致燥熱內(nèi)生[11]?，F(xiàn)代醫(yī)家李道本[12]等認(rèn)為，IR發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素是肝郁，而后導(dǎo)致肝郁化火，氣傷津虧、瘀血內(nèi)生產(chǎn)生的消渴各癥。周則為認(rèn)為肝氣郁結(jié)、肝經(jīng)實(shí)熱、熱血瘀滯也有可能是IR的另一因素。王智明認(rèn)為“如肝失疏泄，臟氣失和，氣血津液代謝異常，陰陽(yáng)水火調(diào)節(jié)失衡，消渴由生”。故王智明提倡清熱瀉肝治法，根據(jù)他的研究發(fā)現(xiàn)清熱瀉肝法對(duì)IR有改善。現(xiàn)代研究證實(shí)肝火亢盛證、陰虛陽(yáng)亢證與外周交感功能亢進(jìn)，代謝旺盛有關(guān)，高血壓病胰島素抵亢患者多有交感神經(jīng)活性增高，這些觀點(diǎn)與中醫(yī)病因病機(jī)理論相吻合。因此高血壓IR患者以清肝瀉火為原則治療在一定程度上反映了高血壓病胰島素抵亢的病理本質(zhì)與發(fā)展規(guī)律。中醫(yī)治療在多階段、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮綜合作用。

6.3 西藥降壓機(jī)制作用特點(diǎn)的探討及中年穩(wěn)壓膠囊的比較

高血壓的發(fā)病機(jī)制概括有五方面：神經(jīng)機(jī)制、腎臟機(jī)制、激素機(jī)制、血管機(jī)制、胰島素抵抗。針對(duì)高血壓主要有五種降壓藥：利尿劑、β受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。利尿劑通過排鈉，減輕細(xì)胞外容量，降低外周血管阻力，起到降壓作用；β受體拮抗劑通過抑制中樞和周圍和周圍腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，抑制心肌收縮力和減慢心率，起到降壓作用；鈣通道阻滯劑通過阻滯電壓依賴L型鈣通道減少細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，減輕興奮—收縮偶聯(lián)，降低血管的收縮反應(yīng)，從而起到降壓的效果；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通過抑制微循環(huán)和組織血管緊張素，使血管緊張素Ⅱ生成減少，抑制激肽酶，減少緩激肽降解，降低血壓；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過阻滯組織ATⅡ受體亞型AT1，進(jìn)一步阻斷ATⅡ的血管收縮和水鈉潴留，起到降壓作用。

由此可見，每種西藥降壓是有靶點(diǎn)的針對(duì)性治療，而中年穩(wěn)壓膠囊是在治肝的基礎(chǔ)上綜合用藥，藥物組成中車前子就有利尿，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性的作用，鉤藤中的鉤藤堿通過阻滯鈣離子通道而引起血管擴(kuò)張，達(dá)到降壓效果，川芎降低血管阻力，改善微循環(huán)，達(dá)到降壓。說明中年穩(wěn)壓膠囊是多靶點(diǎn)治療，發(fā)揮綜合作用，但其實(shí)在西藥降壓方案中也有聯(lián)合治療法，如ACEI/ARB+CCB、ACEI/ARB+利尿劑等，其中ACEI類藥物有抑制心室肌重塑的作用，對(duì)于血壓高合并心室肥厚的患者，可以使用ACEI/ARB+CCB這種聯(lián)合治療，既控制血壓又抑制心室肌重構(gòu)，與中年穩(wěn)壓膠囊治療多靶點(diǎn)治療又有著相似之處。

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