自體細(xì)胞免疫療法對老年胃癌患者免疫記憶形成及生命質(zhì)量的影響

楊永俊

(開封市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 開封 475000)

自體細(xì)胞免疫療法對老年胃癌患者免疫記憶形成及生命質(zhì)量的影響

楊永俊

(開封市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 開封 475000)

目的 探討自體細(xì)胞免疫療法對老年胃癌患者免疫記憶形成及生命質(zhì)量的影響。方法 選取60例老年胃癌患者，利用隨機(jī)綜合序貫法將其均等分為試驗(yàn)組和對照組。所有對象均實(shí)施常規(guī)化療，試驗(yàn)組另實(shí)施自體細(xì)胞免疫療法。對比兩組臨床療效、治療前后免疫記憶形成相關(guān)因子變化、治療后生活質(zhì)量評分及不良反應(yīng)。結(jié)果 試驗(yàn)組臨床獲益率為86.67%，遠(yuǎn)高于對照組(56.67%，P<0.05)；治療后試驗(yàn)組CD4+中樞記憶性T細(xì)胞(TCM)、CD8+TCM均較治療前顯著降低(P<0.05)，而對照組上述因子均較治療前顯著升高(P<0.05)，且試驗(yàn)組治療后CD4+效應(yīng)記憶性T細(xì)胞(TEM)、CD8+TEM均較治療前顯著升高(P<0.05)，治療后組間免疫記憶形成相關(guān)因子也存在顯著差異(P<0.05)；治療后試驗(yàn)組各維度生命質(zhì)量評分均顯著高于對照組(P<0.05)；試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，遠(yuǎn)低于對照組(43.33%，P<0.05)。結(jié)論 在老年胃癌患者中實(shí)施自體細(xì)胞免疫療法能夠有效促使免疫記憶形成、提升生命質(zhì)量，還可在保證安全性的同時改善臨床療效。

胃癌；自體細(xì)胞免疫療法；免疫記憶形成；生命質(zhì)量

目前臨床上針對老年胃癌患者多主張?jiān)缙谑中g(shù)切口配合放化療治療等，但由于該病發(fā)生早期并無特異性或嚴(yán)重不適癥狀，確診時往往已經(jīng)錯過最佳手術(shù)時機(jī)，因此手術(shù)治療受到明顯的限制。而常規(guī)的放化療盡管可以在一定程度上緩解病情，但是臨床療效并不理想，長期應(yīng)用還容易削弱機(jī)體免疫功能〔1～3〕。自體細(xì)胞免疫療法是一種生物療法，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力顯著提高療效。本文探討自體細(xì)胞免疫療法對老年胃癌患者免疫記憶形成及生命質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年7月至2014年1月收治的符合醫(yī)院倫理委員會要求的60例老年胃癌患者，納入研究前均經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診，均簽署同意書，同時排除合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者，預(yù)期生存時間≤6個月者，存在臟器功能嚴(yán)重障礙者，存在自體細(xì)胞免疫療法或化療禁忌證者，近1個月內(nèi)接受其他抗胃癌治療方案者。利用隨機(jī)綜合序貫法將所有入選病例分為試驗(yàn)組與對照組。試驗(yàn)組30例，男17例，女13例，年齡60～87〔平均(72.1±10.3)〕歲，Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分別為10例、16例、4例；對照組30例，男16例，女14例，年齡60～89〔平均(73.2±10.9)〕歲，Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分別為9例、16例、5例。兩組一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 方法 對照組實(shí)施常規(guī)化療，參照《癌癥化療手冊》〔4〕選擇合適的化療方案。本研究中所有病例化療方案均為mFOLFOX方案，第1天，奧沙利鉑(規(guī)格：50 mg/s，生產(chǎn)批號：201205143，廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司)靜脈滴注，劑量為130 mg/m2；亞葉酸鈣(規(guī)格：10 ml∶0.1 g，生產(chǎn)批號：201204292，廠家：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司)靜脈滴注，劑量為400 mg/m2，2 h內(nèi)完成滴注；5-氟尿嘧啶(規(guī)格：10 ml∶0.25 g，生產(chǎn)批號：201205071，廠家：南通精華制藥股份有限公司)持續(xù)泵入46 h，劑量為2.6 g/m2。每21天計(jì)為1個化療周期，持續(xù)化療4個周期。試驗(yàn)組在上述化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合實(shí)施自體細(xì)胞免疫療法，即于化療開始前2 d采集患者自體外周血并提取單個核細(xì)胞，利用生理鹽水反復(fù)洗滌4次并利用培養(yǎng)基將細(xì)胞密度調(diào)節(jié)為2.5×106～3.0×106個/ml，采用6孔板接種經(jīng)過處理的細(xì)胞，并將其置于37℃ 5%CO2培養(yǎng)箱中孵育90 min，吸取貼壁的細(xì)胞并將其中加入樹突細(xì)胞(DC)誘導(dǎo)培養(yǎng)液，再次置于上述條件下的培養(yǎng)箱中進(jìn)行誘導(dǎo)處理，第3天換液1/3。5 d后收獲未成熟的DC，并向其中加入適量的培養(yǎng)液誘導(dǎo)DC成熟。同時進(jìn)行細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)細(xì)胞培養(yǎng)，并于7 d后將DC和CIK細(xì)胞合并至1瓶，共同在上述條件的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2～3 d，參照《中華人民共和國藥典》(2010年版)〔5〕對培養(yǎng)后的DC-CIK細(xì)胞進(jìn)行篩選取樣，質(zhì)量要求為細(xì)胞活率>90%。采用0.9%NaCl溶液對取樣細(xì)胞反復(fù)洗滌3次，并配置為100 ml液體對患者實(shí)施靜脈回輸治療，每次回輸細(xì)胞數(shù)為(5.0±0.5)×106個，每個化療周期內(nèi)需要連續(xù)回輸5次，共回輸20次。

1.3 觀察指標(biāo) 對比臨床療效、治療前后免疫記憶形成相關(guān)因子變化、治療后生命質(zhì)量評分及不良反應(yīng)。其中臨床療效參照RESIST(1.1版)〔6〕相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，臨床獲益率為前3項(xiàng)構(gòu)成比之和；免疫記憶形成相關(guān)因子包括CD4+中樞記憶性T細(xì)胞(TCM)、CD8+TCM、CD4+效應(yīng)記憶性T細(xì)胞(TEM)、CD8+TEM，分別于治療前后均采用流式細(xì)胞儀(購自美國BD公司)檢測；生命質(zhì)量參照生活質(zhì)量核心量表(EORTC-QLQ-C30)〔7〕量化評定，包括軀體功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能、社會功能、疲勞、疼痛和惡性嘔吐等維度，以評分升高表示對應(yīng)維度生活質(zhì)量改善；將不良反應(yīng)發(fā)生情況作為評估治療安全性的指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 試驗(yàn)組與對照組臨床療效等級分布差異顯著(P<0.05)，且前者臨床獲益率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=30〕

與對照組比較：1)P<0.05

2.2 治療前后免疫記憶形成相關(guān)因子比較 治療前組間免疫記憶形成相關(guān)因子水平均無顯著差異(P>0.05)，治療后試驗(yàn)組CD4+TCM、CD8+TCM、CD4+TEM、CD8+TEM均較治療前顯著降低(P<0.05)，而對照組上述因子均較治療前顯著升高(P<0.05)，兩組治療后各因子差異顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后免疫記憶形成相關(guān)因子比較±s，n=30，%)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05

2.3 治療后兩組生命質(zhì)量評分比較 治療后試驗(yàn)組軀體功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能、社會功能、疲勞、疼痛、惡心嘔吐各維度生命質(zhì)量評分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療后生命質(zhì)量評分，分,n=30)

2.4 治療期間兩組不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組有3例惡心嘔吐、1例便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，對照組有5例惡心嘔吐、2例感染、4例便秘、1例肝腎損害、1例骨髓抑制，不良反應(yīng)發(fā)生率為43.33%，兩組差異顯著(χ2=5.253，P<0.05)。

3 討 論

各種惡性腫瘤的發(fā)病率隨著人們生活環(huán)境的惡化和精神、心理壓力的增加及不良生活習(xí)慣的養(yǎng)成呈現(xiàn)出逐年上升趨勢，因此引起學(xué)者的重視〔8，9〕。但是目前臨床上關(guān)于胃癌發(fā)病機(jī)制的研究尚未完全闡述清楚，對其發(fā)病過程和治療的認(rèn)識尚淺。既往研究證實(shí)〔10〕，胃癌是在環(huán)境、一般性及特異性遺傳變異長期共同作用條件下發(fā)生的，與飲食、地域和工作環(huán)境、致病菌感染、遺傳和基因等因素均有緊密關(guān)聯(lián)。化療是胃癌患者西醫(yī)常規(guī)療法，不同化療藥物能夠通過不同作用機(jī)制達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞、延緩病情進(jìn)展的目的。但是化療過程很可能會出現(xiàn)惡心嘔吐、脫發(fā)、腹瀉、便秘等多種不良反應(yīng)，甚至有很多病例難以耐受不得不中斷化療，尤其是對于身體素質(zhì)較差、功能明顯衰退、基礎(chǔ)疾病較多的老年人群來說，化療的局限性更為明顯。再加上常規(guī)單純化療在老年胃癌患者中的療效并不理想，因此更需要積極探究老年胃癌患者高效、安全的治療方案。

自體細(xì)胞免疫療法是利用生物免疫原理治療惡性腫瘤的重要方法，主要包括DC、CIK、DC-CIK自體細(xì)胞免疫療法。本研究中所用方法為DC-CIK療法，首先通過采集外周血和初步處理獲得老年胃癌患者機(jī)體內(nèi)尚未成熟的免疫細(xì)胞，然后經(jīng)過培養(yǎng)、孵育等一系列處理手段使其對惡性腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的識別能力后，再次進(jìn)行培養(yǎng)后將其回輸至患者的體內(nèi)。與傳統(tǒng)的胃癌放化療治療相比較，自體細(xì)胞免疫療法能夠增強(qiáng)原本細(xì)胞表面抗原的表達(dá)水平，從而增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的具有強(qiáng)大免疫殺傷能力的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞〔11〕。自體免疫細(xì)胞療法在胃癌患者中的治療原理主要有：①DC細(xì)胞回輸能夠通過增強(qiáng)抗原遞呈細(xì)胞的作用促使機(jī)體對病原有效識別，從而對獲得性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生激活作用，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的殺滅能力；②CIK細(xì)胞回輸治療能夠促使細(xì)胞質(zhì)顆粒穿透封閉的腫瘤學(xué)細(xì)胞膜產(chǎn)生胞吐，進(jìn)而裂解腫瘤細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞變性壞死和凋亡，同時分泌多種抗腫瘤細(xì)胞因子，對機(jī)體免疫功能的改善也有顯著作用〔12〕。由此可知，在老年胃癌患者常規(guī)化療的基礎(chǔ)上引入自體細(xì)胞免疫療法能夠達(dá)到理想的應(yīng)用成效，本研究結(jié)果也證實(shí)了自體細(xì)胞免疫療法理想的應(yīng)用成效。

此外，通過上述分析可以發(fā)現(xiàn)，DC-CIK細(xì)胞回輸在胃癌患者臨床治療中的應(yīng)用也能夠顯著提升機(jī)體免疫功能，尤其是對于細(xì)胞免疫功能的改善作用更為顯著。CD4+TCM、CD8+TCM、CD4+TEM、CD8+TEM均是免疫記憶形成相關(guān)因子，也是機(jī)體免疫功能改善效果的重要指標(biāo)。通過對DC-CIK細(xì)胞療法在胃癌患者中的應(yīng)用原理進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)〔13〕，該療法能夠首先通過正反饋分泌方式刺激DC細(xì)胞的活化，進(jìn)而達(dá)到上調(diào)IL-12、CD86、CD80表達(dá)水平的目的，同時還可以直接對CD8+T細(xì)胞呈遞和轉(zhuǎn)入抗原肽物質(zhì)。另一方面通過對CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生活化作用進(jìn)而增強(qiáng)CD8+T的活化作用，對抗原肽的呈遞效果也有顯著的改善作用。另有研究顯示〔14〕，CD4+和CD8+T細(xì)胞不僅能夠?qū)ξ赴┘?xì)胞產(chǎn)生直接殺滅作用，還可通過分泌細(xì)胞因子增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，同時可分泌IFN-γ、IL-2和IL-6等細(xì)胞因子增強(qiáng)對惡性腫瘤的殺滅作用。由此可知，自體細(xì)胞免疫療法對老年胃癌患者免疫記憶形成相關(guān)因子具有良好的改善作用，從直接和間接方面均可實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。

朱正秋等〔15〕研究顯示，該治療方法能夠顯著改善老年胃癌患者的近期療效及遠(yuǎn)期生存率，提示自體細(xì)胞免疫療法的應(yīng)用成效和價值均比較理想。本研究與上述研究相符，直接證實(shí)其理想的應(yīng)用價值。此外，單純化療對老年胃癌患者免疫功能產(chǎn)生明顯的不良影響，而自體細(xì)胞免疫療法對此類患者細(xì)胞免疫功能有顯著的改善作用，這很可能也是患者療效改善的重要原因。同時自體細(xì)胞免疫療法對不僅能夠顯著改善療效和生命質(zhì)量，還可以減少不良反應(yīng)。

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〔2015-09-19修回〕

(編輯 趙慧玲/曹夢園)

楊永俊(1972-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事消化內(nèi)科疾病臨床研究。

R735.2

A

1005-9202(2017)02-0407-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.066