遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護(hù)作用

王海鵬 錢云霞 林奔騰 趙 欣 許海峰 程緒杰 賀永明 周亞峰 楊向軍

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006)

遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護(hù)作用

王海鵬 錢云霞 林奔騰 趙 欣 許海峰 程緒杰 賀永明 周亞峰 楊向軍

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006)

目的 探討肢體遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)(RIPostC)對急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者心肌缺血再灌注損傷的影響。方法 選擇STEMI并在心導(dǎo)管室行急診直接經(jīng)皮冠脈介入治療(PPCI )患者80例。隨機(jī)分為PPCI+ RIPostC組(n=36)和PPCI組(n=44)，兩組均接受PPCI。PPCI+RIPostC組在球囊擴(kuò)張3 min內(nèi)針對上肢行RIPostC。受試者術(shù)前和術(shù)后0.5、8、24、48、72 h共抽取靜脈血6次測定血清肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)濃度。術(shù)后第7天應(yīng)用心臟超聲評估左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。結(jié)果 (1)PPCI+RIPostC組CK-MB峰值明顯減低〔(280.60±45.83)ng/ml vs(352.21±65.42)ng/ml，P<0.01〕；PPCI+RIPostC組CK-MB曲線下面積中位數(shù)為717.25(364.63～921.98)，PPCI組曲線下面積中位數(shù)為807.00(693.30～1 136.00)，PPCI+RIPostC組較PPCI組CK-MB曲線下面積明顯減低(P<0.05)。(2)PPCI+RIPostC組術(shù)后第7天LVEF顯著高于PPCI組〔(54.50±9.73)% vs (48.14±7.04)%，P=0.01〕。結(jié)論 針對上肢行RIPostC可以降低STEMI患者心肌壞死面積、提高患者LVEF，提示RIPostC對STEMI患者心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。

急性ST段抬高心肌梗死；遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)；心肌保護(hù)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病中的危重癥，亦是我國冠心病患者死亡的主要原因〔1〕。急診直接經(jīng)皮冠脈介入治療(PPCI )可以有效恢復(fù)心肌灌注，是STEMI的主要治療手段。然而再灌注可能會(huì)導(dǎo)致額外的心肌再灌注損傷〔2〕，基礎(chǔ)研究顯示這種損傷有時(shí)甚至高達(dá)壞死心肌的50%〔3〕。遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)(RIPostC)是遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)(RIC)中的一種，作為一種新的心肌保護(hù)策略，RIPostC可在患者PCI術(shù)開通血管時(shí)，應(yīng)用血壓袖帶簡單實(shí)現(xiàn)，臨床應(yīng)用前景極佳。國際上針對RIPostC治療STEMI患者發(fā)表的臨床研究僅有1篇〔4〕，研究對象僅是前降支閉塞導(dǎo)致的急性前壁心肌梗死患者，臨床證據(jù)非常有限。本研究擬觀察上肢實(shí)施RIPostC對患者心肌壞死面積以及射血分?jǐn)?shù)的影響，評估RIPostC對于STEMI患者的心肌保護(hù)作用。

1 資料和方法

1.1 對象 2014年10月至2015年6月確診為STEMI并在我院心導(dǎo)管室行PPCI患者共90例。按患者就診順序，依次從前至后采用隨機(jī)序列數(shù)字表隨機(jī)入組，45例患者進(jìn)入PPCI+RIPostC組，排除4例患者eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，2例患者撤回知情同意書，3例患者未能監(jiān)測血樣標(biāo)本，最終36例患者完成研究進(jìn)入數(shù)據(jù)分析；45例患者進(jìn)入PPCI組，排除1例患者未能監(jiān)測血樣標(biāo)本，最終44例患者完成研究進(jìn)入數(shù)據(jù)分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18周歲以上中國公民；②胸痛30 min以上伴有相鄰最少兩個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高大于0.2 mV或者新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯；③同意入組并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CKD分期2期以上，eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，或者需要血液透析患者；②昏迷或心源性休克患者；③孕婦；④使用三甲氧芐嗪、尼可地爾或格列本脲，可能影響遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)效果患者；⑤嚴(yán)重的外周動(dòng)脈疾病患者。⑥既往存在心肌梗死、冠脈搭橋術(shù)后患者；⑦無自主能力簽署知情同意或者拒絕簽署知情同意書患者。研究過程中如患者主觀無法耐受RIPostC、無法完成抽血及隨訪則退出。本研究已通過蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者根據(jù)STEMI診斷和治療指南予以常規(guī)治療〔5〕。術(shù)前所有患者簽署書面手術(shù)知情同意書，并予阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg口服或者替格瑞洛180 mg口服。PPCI術(shù)后，阿司匹林100 mg，1次/d，終身服用。氯吡格雷75 mg，1次/d，至少服用1年；或者替格瑞洛90 mg，2次/d，至少服用1年。其余藥物治療均根據(jù)指南推薦應(yīng)用〔5〕。PPCI手術(shù)采用美國GE公司Innova 2100數(shù)字化平板血管造影機(jī)采集影像。選用上肢橈動(dòng)脈作為穿刺靶血管，局部消毒并鋪無菌單，以2%利多卡因局部皮下麻醉，應(yīng)用泰爾茂穿刺套針以30°～45°于橈動(dòng)脈搏動(dòng)最強(qiáng)點(diǎn)進(jìn)針穿刺，并通過導(dǎo)引鋼絲置入鞘管。應(yīng)用造影管以及碘佛醇造影劑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)行冠狀動(dòng)脈造影，每側(cè)冠狀動(dòng)脈投照3～4個(gè)體位，足以對病變明確診斷即可。確定梗死相關(guān)罪犯血管后根據(jù)血管位置和走行選擇合適的指引導(dǎo)管行PCI開通血流。術(shù)者根據(jù)患者冠脈血流情況選擇是否靜脈或冠脈內(nèi)注射替羅非班以及是否植入支架，支架尺寸的選擇由術(shù)者根據(jù)冠脈情況決定。PPCI+RIPostC組：根據(jù)診療指南〔5〕，在我院心血管內(nèi)科導(dǎo)管室接受PPCI 治療。術(shù)中罪犯血管內(nèi)實(shí)施第1次球囊擴(kuò)張后3 min內(nèi)應(yīng)用血壓袖帶對受試上臂(肘橫紋上1～2 cm)進(jìn)行充氣加壓，壓力200 mmHg。維持充氣加壓狀態(tài)5 min，然后放氣維持5 min，為1個(gè)循環(huán)。上述4個(gè)循環(huán)誘發(fā)RIPostC。PPCI組：僅接受PPCI治療，術(shù)中罪犯血管內(nèi)實(shí)施第1次球囊擴(kuò)張后3 min內(nèi)應(yīng)用血壓袖帶纏繞于受試者上臂(肘橫紋上約1～2 cm)，不施加任何壓力。

1.3 研究指標(biāo)

1.3.1 血清肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)測定 患者術(shù)前和術(shù)后0.5、8、24、48、72 h共抽靜脈血6次，每次2 ml。靜置血樣并經(jīng)3 000 r/min離心10 min后吸取上清，采用美國強(qiáng)生公司VITROS 350干式生化儀測定血清CK-MB濃度。軟件Graphpad Prism5.02測出CK-MB曲線下面積(AUC)，將該值作為心肌梗死面積的估算值。

1.3.2 左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 由不知曉患者治療方案的同一位心超室醫(yī)師運(yùn)用GE Vivid 7彩色超聲顯像儀于術(shù)后第7天為患者進(jìn)行檢查。心尖二腔切面、心尖四腔切面采用雙平面Simpson法檢測LVEF。

1.3.3 冠狀動(dòng)脈造影血流情況 在PPCI手術(shù)結(jié)束時(shí)，針對梗死相關(guān)動(dòng)脈的冠狀動(dòng)脈血流，采用TIMI血流評價(jià)〔6〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件，連續(xù)型變量呈正態(tài)分布時(shí)用t檢驗(yàn)比較；如不呈正態(tài)分布則用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類型變量用χ2檢驗(yàn)。如理論頻數(shù)<5，則用 Fish確切概率法進(jìn)行兩組比較。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床基線特征 兩組年齡、性別、冠心病危險(xiǎn)因素、入院時(shí)生命體征、術(shù)前心功能Killip分級等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。患者心肌缺血時(shí)間、病變血管數(shù)量、梗死相關(guān)血管構(gòu)成、梗死相關(guān)血管術(shù)后TIMI分級、支架植入、造影劑用量等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 患者臨床特征

2.2 血清CK-MB以及心肌壞死面積 PPCI組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)CK-MB水平均高于PPCI+RIPostC組，但24、48 h無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。PPCI+RIPostC組相較PPCI組術(shù)后CK-MB峰值明顯減低(P<0.01)。見表2。PPCI+RIPostC組AUC中位數(shù)為717.25(364.63～921.98)，PPCI組AUC中位數(shù)為807.00(693.30～1 136.00)，兩組患者AUC比較有顯著差異(U=327.5，P=0.02)。

2.3 心臟超聲結(jié)果 PPCI+RIPostC組及PPCI組患者術(shù)后LVEF分別為(54.50±9.73)%，(48.14±7.04)%，PPCI+RIPostC組顯著高于PPCI組(P=0.01)。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血清CK-MB水平

3 討 論

在美國和歐洲國家，超過70%的STEMI患者接受了再灌注治療，而其中80%以上再灌注治療的方式為PPCI〔7〕。然而再灌注后所帶來的再灌注損傷可導(dǎo)致額外心肌壞死，從而影響患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后〔8〕。RIC是一種新興心肌保護(hù)策略，通過對遠(yuǎn)離靶器官的遠(yuǎn)隔組織實(shí)施短暫反復(fù)的缺血適應(yīng)，從而對靶器官的再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。根據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)實(shí)施RIC，包括遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)(RIPreC)〔9〕、遠(yuǎn)隔缺血時(shí)適應(yīng) (RIPerC)〔10〕、RIPostC〔11〕，均可以減少心肌梗死面積。臨床上，RIC通常通過血壓袖帶對患者肢體實(shí)施數(shù)個(gè)循環(huán)的缺血、再灌注，不僅簡單、無創(chuàng)，而且易于操作、無并發(fā)癥發(fā)生、患者耐受性好，有關(guān)RIC的臨床試驗(yàn)也取得了陽性結(jié)果〔12〕。RIC的3種措施中，RIPostC可在患者PCI開通血管時(shí)實(shí)施，時(shí)機(jī)可控，不影響介入手術(shù)時(shí)間窗，有著很好的臨床前景。然而，目前國際上針對STEMI患者行RIPostC的研究〔4〕雖然取得了陽性結(jié)果，但該研究入組的僅僅是前降支閉塞的前壁心?；颊撸覍?shí)施RIPostC的部位為下肢而非常見的上肢，臨床證據(jù)非常有限。本研究針對患者上肢實(shí)施RIPostC，相較下肢更為方便易行。通過AUC估算兩組心梗面積，結(jié)果顯示RIPostC對STEMI患者的心肌梗死面積有明顯縮小作用；同時(shí)，通過心臟超聲檢查中的EF值評估患者左室收縮功能，結(jié)果顯示實(shí)施RIPostC后，STEMI患者的左室收縮功能明顯改善。這是對RIPostC循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步補(bǔ)充。

雖然包括RIPostC在內(nèi)的RIC在臨床實(shí)驗(yàn)上取得了令人矚目的成果，但其具體機(jī)制卻尚不清楚。研究顯示當(dāng)缺血再灌注發(fā)生時(shí)，突然的大量氧供給導(dǎo)致過氧負(fù)荷以及突然的糾正酸中毒以致鈣調(diào)節(jié)失衡。Ca2+/Na+交換體激活導(dǎo)致大量Ca2+交換于細(xì)胞外。而細(xì)胞外這種高鈣、過氧負(fù)荷的環(huán)境導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體滲透性轉(zhuǎn)換通道(mPTP)孔道開放，引起心肌細(xì)胞壞死。同時(shí)氧自由基導(dǎo)致炎性細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，最終引起心肌細(xì)胞壞死，導(dǎo)致額外心肌損傷，被稱之為再灌注損傷〔13,14〕。而針對心肌缺血適應(yīng)的機(jī)制研究顯示，RIC可以通過激活再灌注損傷挽救激酶(RISK)和生存激活因子增強(qiáng)(SAFE)通路，進(jìn)而激活PI3K、Akt以及ERK等激酶，對再灌注損傷實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用〔15,16〕。然而RIC通過什么途徑激活上述通路的關(guān)鍵蛋白，目前尚不清楚，有待進(jìn)一步研究探討〔17〕。本研究局限之處在于沒有比較上下肢實(shí)施RIPostC對心肌保護(hù)作用的差異，同時(shí)因樣本量局限，未能對于不同部位的心肌梗死進(jìn)行亞組分析，尚需要后續(xù)進(jìn)一步研究。

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〔2016-09-05修回〕

(編輯 曲 莉)

The effect of remote ischemic postconditioning induced on upper limb in patients with ST-segment elevation myocardial infarction

WANG Hai-Peng,QIAN Yun-Xia,LIN Ben-Teng，etal.

Department of Cardiology,Affiliated First Hospital，Soochow University，Suzhou 215006,Jiangsu,China

Objective To explore the effect of remote ischemic postconditioning(RIPostC)on ischemia-reperfusion injury(IRI) in patients with ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI).Methods 80 consecutive patients with STEMI were randomly to receive primary percutaneous coronary intervention(PPCI) without RIPostC (PPCI group,n=36) or PPCI plus RIPostC (PPCI+ RIPostC group,n=44).RIPostC consisted of 4 cycles of 5 min/5 min ischemia/reperfusion by cuff in flation/deflation of the upper limb.Protocol was started in 3 minutes after the first balloon inflation during PPCI operation.Peripheral venous blood sample in all patients were collected before PPCI operation and 0.5,8,24,48,72 h after PPCI operation to detect creatine kinase(CK)-MB concentration in serum.The transthoracic echocardiography was performed on all patients 7 days after operation to assess left ventricular ejection fraction(LVEF).Results The peak CK-MB serum concentration in PPCI+RIPostC was significantly lower compare to that of PPCI group〔(280.60±45.83)vs (352.21±65.42) ng/ml,P<0.01〕.The median CK-MB area under the curve (AUC) over 72 h of PPCI+RIPostC group was significantly less then PPCI group〔717.25 (364.63～921.98) vs 807.00 (693.30～1136.00),P=0.02〕.LVEF assessed by transthoracic echocardiography in PPCI+RIPostC group was significantly higher compare to that of PPCI group〔(54.50±9.73)% vs (48.14±7.04)%，P=0.01〕.Conclusions RIPostC on upper limb could attenuate CK-MB release,improve the LVEF,may protect patients with STEMI from IRI.

ST-Segment elevation myocardial infarction;Remote ischemic postconditioning;Cardiac protection

國家自然科學(xué)基金(81170173)

趙 欣(1970-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事心血管疾病診療研究。

王海鵬(1983-)，男，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病診療研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)02-0330-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.029