常春藤皂苷元衍生物的合成

洪開文 董登祥

1.安順職業(yè)技術(shù)學(xué)院應(yīng)用醫(yī)藥系，貴州 安順 561000； 2.貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 貴陽 550001

常春藤皂苷元衍生物的合成

洪開文1董登祥2*

1.安順職業(yè)技術(shù)學(xué)院應(yīng)用醫(yī)藥系，貴州 安順 561000； 2.貴陽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 貴陽 550001

目的：對常春藤皂苷元的3-OH、23-CH2OH及28-COOH進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以改善其溶解性。方法：通過對其結(jié)構(gòu)中羧基進(jìn)行酯化、羥基進(jìn)行乙?；?、醚化、苯甲?；?。結(jié)果：共合成了8個常春藤皂苷元衍生物，其中6個衍生物未見文獻(xiàn)報道，并都通過MS、IR、1H-NMR、13C-NMR等確認(rèn)結(jié)構(gòu)。結(jié)論：對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行了探索，獲得了天然產(chǎn)物常春藤皂苷元的一系列結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物。為下一步細(xì)胞活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)，也為中藥新藥的研發(fā)提供了一條途徑。

常春藤皂苷元；結(jié)構(gòu)修飾；合成；天然產(chǎn)物

常春藤皂苷元(見圖1)及其糖苷在自然界分布相對較廣，但在植物中的含量一般較低。研究表明，常春藤皂苷元具有抗炎、抗抑郁、抗腫瘤、抑制等藥理作用[1-5]。

貴州山銀花黃褐毛忍冬為雙子葉植物藥忍冬科植物黃褐毛忍冬(LonicerafulvotnetosaHsu et S.C.Cheng.Ms)的花蕾，收載于 2010年版《中國藥典》(一部)，具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱的功效，用于臃腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風(fēng)熱感冒、溫?zé)岚l(fā)病。在貴州分布廣，資源極其豐富，其所含化學(xué)成分有常春藤皂苷及苷元、綠原酸等[6]，為本課題研究提供大量原料。針對常春藤皂苷元存在溶解性差，生物利用度低，口服無效等問題，本課題設(shè)計出關(guān)于常春藤皂苷元C-3OH、C-23CH2OH、C-28COOH的結(jié)構(gòu)改造途徑，研究一共合成了8個常春藤皂苷元衍生物，通過MS、IR、1H-NMR和13C-NMR確認(rèn)結(jié)構(gòu)，其中化合物3、4、6、7、8、9未見文獻(xiàn)報道，為合成相關(guān)衍生物和活性研究提供了參考。

1 儀器與材料

1.1 材料 常春藤皂苷元(貴陽中醫(yī)學(xué)院賈憲生教授提供)；常春藤皂苷元對照品(純度≥99%，批號：CCTG20140512，西安昊軒生物科技有限公司)；溴化芐(CP,批號：F20120718，國藥集團化學(xué)試劑有限公司)；碘甲烷(AR，批號：20120217，成都市科龍化工試劑有限公司)；二氯甲烷(DCM)等試劑均為市售分析純。

1.2 儀器 INOVA-400與INOVA-500核磁共振儀；FINNIGANLACQ-DECA質(zhì)譜儀；Heidolph-4000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；WGH-30型雙光束紅外分光光度計，KBr壓片；DF-II集熱式磁力攪拌器；2ZX-025旋片真空泵； PSL-1800低溫恒溫水槽；MA110電子天平。

2 方法與結(jié)果

2.1 合路線設(shè)計 (i)CH3I/TBAF，5%NaHCO3，DCM；(ii)Py/Ac2O；(iii)CH3I/NaH，DCM；(iv)Py/Ac2O，DMAP；(v)BnBr/NaH，DCM；(vi)Py/Ac2O，DMAP。見圖2。

2.2 方法

2.2.1 常春藤皂苷元的提取分離 黃褐毛忍冬干燥花蕾粉碎后取0.5kg，用75%乙醇回流提取3次，合并提取液，減壓回收乙醇，殘留物揮盡乙醇，得到150mL殘留物。取殘留物加5%HCl水溶液，水浴中水解3h，以薄層色譜檢查水解液，至無皂苷斑點時停止水解，冷后過濾，沉淀用水洗至中性，干燥，得總皂苷元14.6g?？傇碥赵?.0g，用少量無水乙醇溶解，加入適量硅膠攪拌，水浴上揮干，殘渣研細(xì)，經(jīng)硅膠H上行柱層析，以氯仿-甲醇(9：1)洗脫，以薄層色譜追蹤檢查，合并3～7份洗脫液，回收溶劑，殘留物用甲醇結(jié)晶，得白色短柱狀結(jié)晶，即得化合物1(如圖3所示，展開劑Cy:EtOAc=1/2，Rf=0.41，顯色劑5%硫酸乙醇溶液，與對照品的Rf值一致，故化合物1鑒定為常春藤皂苷元)。

2.2.2 制備常春藤皂苷-28-羧甲2 稱取500mg(1.05mmol)常春藤皂苷元，置于250mL圓底燒瓶中，并在此燒瓶中加入4mL(6.4mmol)CH3I(碘甲烷)，167mg(0.64mmol)TBAF(氟化四丁基銨)，40 mL 5%NaHCO3和20mL DCM，N2保護，于室溫攪拌24 h，用TLC(薄層色譜法)檢測反應(yīng)完成(Cy/EtOAc=1：1，Rf=0.52)。用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機相并用無水MgSO4干燥，抽濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc =2：1，獲得化合物2 490 mg。

2.2.3 制備常春藤皇苷元-23-O-乙?；?28-羧甲酯3、常春藤皂苷元-3-O-乙?；?28-羧甲酯4、常春藤皂苷元-3,23-二-O-乙酰基-28-羧甲酯5 稱取100mg(0.21mmol)化合物2，置25mL圓底燒瓶中，加入2mL(0.02mol) Py(吡啶)和1mL(10.61mmol)Ac2O(醋酸酐)，N2保護，室溫攪拌1.5h，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完成(Cy/EtOAc =3：1,Rf1=0.41,Rf2=0.46,Rf3=0.65)。用甲苯減壓除去溶劑，加入適量1mol/L HCl調(diào)pH=7，用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機相并用無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc=5：1，分別獲得化合物335mg、化合物420mg、化合物556mg。

2.2.4 制備常春藤皂苷元-23-甲基-28-羧甲酯6 稱取80mg(0.16mmol)化合物2，置25mL圓底燒瓶中，加入30mg4A分子篩，抽真空，N2保護，加入無水DCM溶解。于0℃冰浴下攪拌平衡10min后，加入1mL(16.06mmol)CH3I和59mg(4.10mmol)60%NaH。維持0℃冰浴下攪拌8 h，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完成(Cy/EtOAc=2：1,Rf=0.61)。加入適量甲醇中和過量的NaH，用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機相并用無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc=5：1，獲得化合物661mg。

2.2.5 制備常春藤皂苷元-3-乙?；?23-O-甲基-28-羧甲酯7 稱取51mg(0.10mmol)化合物6，置于25mL圓底燒瓶中，并加入2mL(0.02mol) Py、1mL(10.61mmol)Ac2O及10mg(0.02mmol)DMAP(對二甲氨基吡啶)，N2保護， 室溫攪拌8h，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完成(Cy/EtOAc=3：1,Rf=0.72)，加入甲苯減壓除溶劑，加入適量1mol/L HCl調(diào)PH至中性，用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機相并用無水MgSO4干燥，抽濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc=8：1，獲得化合物754mg。

2.2.6 制備常春藤皂苷元-23-O-芐基-28-羧甲酯8 稱取100mg(0.21mmol)化合物2，置于25mL圓底燒瓶中，加入30mg4A分子篩，抽真空，N2保護，加入無水DCM溶解。于0℃冰浴下攪拌平衡10min后，加入1mL(8.42mmol)BnBr(溴化芐)和69mg(4.79mmol)60%NaH?；謴?fù)到室溫攪拌8 h，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完成(Cy/EtOAc=2：1，Rf=0.64)，加入適量甲醇中和過量的NaH，用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機相并用無水MgSO4干燥，抽濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc=5：1，獲得化合物8 102mg。

2.2.7 制備常春藤皂苷元-3-O-乙?；?23-O-芐基-28-羧甲酯9 稱取52mg(0.09mmol)化合物8，置于25mL圓底燒瓶中，并加入2mL(0.02mol) Py、1mL(10.61mmol)Ac2O及12mg(0.02mmol)DMAP，N2保護，室溫攪拌8h，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完成(Cy/EtOAc=3：1, Rf=0.73)，加入適量1mol/L HCl調(diào)PH至中性，用DCM萃取反應(yīng)液，收集有機相并用無水MgSO4干燥，抽濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)物。用硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，洗脫劑為Cy/EtOAc =8：1，獲得化合物954mg。

2.3 結(jié)果 試驗合成化合物的波譜解析：化合物1 白色固體粉末。IRv(KBr,cm-1): 3451(-OH), 2942(-CH), 1698 (-COOH), 1464, 1387, 1303, 1268;1H-NMR (400MHz,C5D5N)δ:85.46(1H,m,H-12),4.20(1H,m,H-3),4.16,3.70(1H,d,J=11Hz,H2-23),3.28(1H,m,H-18),1.25(3H, s, H-27),1.05 (3H, s, H-26), 1.00 (3H, s, H-30), 0.98(6H, s, H-24，H-29), 0.94(3H, s, H-25)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[7]中常春藤皂苷元的數(shù)據(jù)一致，故化合物1鑒定為常春藤皂苷元。

化合物2 白色固體粉末，收率為95.1%。1H-NMR ( 400MHz, CDCl3) δ:5.28(1H,brt,H-12),3.73(1H,d,J=10.4Hz,H-23), 3.64 (1H,m,H-3),3.62 (3H,s,OCH3),3.44 (1H,d,J=10Hz,H-23), 2.85(1H,dd,J=13.2,3.6Hz,H-18),2.56(1H, brs, OH), 2.23(1H, brs, OH), 0.87-1.99 (25H, m, H-1, H-2, H-5, H-6, H-7, H-9,H-11, H-15, H-16, H-19, H-21, H-22), 1.16(3H, s, H-27),0.95 (3H, s, H-26), 0.92 (3H, s, H-30), 0.89(6H, s, H-24，H-29), 0.72(3H, s, H-25)。以上數(shù)據(jù)以文獻(xiàn)[8]常春藤皂苷-28-羧甲酯的數(shù)據(jù)一致，故化合物2鑒定為常春藤皂苷-28-羧甲酯。

化合物3 白色固體粉末，收率為32.4%。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 5.28(1H, brt, J=3.6Hz, H-12), 4.18 (1H, d, J=11.6Hz,H-23), 3.82 (1H,d,J=11.2Hz,H-23),3.62 (3H,s,OCH3),3.19 (1H,m,H-3),2.85(1H,dd,J=14, 4.4Hz,H-18), 2.04(3H, s, COCH3),0.96-2.09 (22H, m, H-1, H-2, H-5, H-6, H-7, H-9, H-11, H-15, H-16, H-19, H-21, H-22), 1.16(3H, s, H-27)，0.98 (3H, s, H-26), 0.94 (3H, s, H-30), 0.88 (3H, s, H-24), 0.77 (3H, s, H-29), 0.72 (3H, s, H-25); IRv (KBr,cm-1): 3458,2 944,1720,l646,1236, 1158;ESI-MS(m/z):552.3{[M+Na]+},HRMS: calcd for C33H52O5[(M-Bn)-]: 437.8626,Found:m/z437.8619。

化合物4 白色固體粉末，收率為18.5%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.28(1H, brt, J=3.6Hz, H-12), 4.88(1H, m, H-3), 3.63(1H, d,H-23),3.62(3H, s, OCH3), 3.37(1H,d, H-23),2.85(1H, dd, J=15.2, 5.6Hz, H-18),2.08(3H, s, COCH3), 0.77-2.10 (24H, m, H-1, H-2, H-5, H-6, H-7, H-9, H-11, H-15, H-16, H-19, H-21, H-22), 1.16(3H, s, H-27),0.96 (3H, s, H-26), 0.92(3H, s, H-30), 0.88 (3H, s, H-24), 0.72 (3H, s, H-29), 0.67 (3H, s, H-25)；IRv ( KBr,cm-1): 3448, 2894, 1726,l656, 1 239, 1148;ESI-MS (m/z):552.2{[M+Na]+}, HRMS: calcd for C33H52O5[(M-Bn)-]: 437.7625,Found:m/z437.7618。

化合物5 白色固體粉末，收率為47.8%。1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ:5.28(1H,brt,J=3.6Hz,H-12),4.78(1H,m,H-3),3.87(1H,d,J=11.6Hz,H-23),3.69(1H,d,J=11.6Hz,H-23),3.62(3H,s,OCH3),2.86(1H,dd,J=14, 4.4Hz, H-18), 2.07(3H, s, COCH3), 2.04(3H, s, COCH3),0.81-2.05(22H, m, H-1, H-2, H-5, H-6, H-7, H-9, H-11, H-15, H-16, H-19, H-21, H-22), 1.16(3H, s, H-27)，0.96 (3H, s, H-26), 0.92(3H, s, H-30), 0.88 (3H, s, H-24), 0.80 (3H, s, H-29), 0.72(3H, s, H-25);13C-NMR (101MHz, CDCl3) δ: 178.2 (C-28), 170.7-171.0 (2C, COCH3), 143.8 (C-13),122.1(C-12), 74.5(C-3),65.4(C-23), 51.5(OCH3), 47.8 (C-9)， 47.6 (C-5), 46.6 (C-17),45.7 (C-19), 41.5 (C-4), 41.2 (C-14), 40.4 (C-18), 39.2 (C-8), 37.6 (C-1), 36.7 (C-10), 33.8 (C-21), 33.0(C-29), 32.3 (C-22), 32.2 (C-7), 30.6 (C-20), 27.6(C-15), 25.7(C-27), 23.6 (C-2), 23.3(C-11), 22.9(C-30), 21.2 (C-1), 20.9 (2C, COCH3), 17.9 (C-6), 16.8 (C-26), 15.7 (C-25), 13.0 (C-24)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]中常春藤皂苷元-3,23-二-O-乙?；?28-羧甲酯的數(shù)據(jù)一致，故化合物 5鑒定常春藤皂苷元-3,23-二-O-乙?；?28-羧甲酯。

化合物6 黃白色固體粉末，收率為74.2%。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 5.28 (1H, brt, J=3.6Hz, H-12), 3.57(1H, d, J=10.4Hz,H-23),3.62(3H, s, OCH3),3.38 (1H,d,J=10.4Hz,H-23), 3.34(3H, s, OCH3), 3.17(1H, m, H-3), 2.85(1H, dd, J=14, 4.4Hz, H-18), 0.83-2.04(22H, m, H-1, H-2, H-5, H-6, H-7, H-9, H-11, H-15, H-16, H-19, H-21, H-22), 1.16(3H, s, H-27), 0.92 (3H, s, H-26), 0.89(3H, s, H-30), 0.88 (3H, s, H-24), 0.84 (3H, s, H-29), 0.71(3H, s, H-25);13C-NMR (101MHz, CDCl3) δ: 178.2(C-28), 143.6(C-13), 122.2(C-12), 84.0(C-23), 70.0(C-3), 59.4(OCH3), 51.5(OCH3), 49.2(C-9), 47.6 (C-5), 46.6 (C-17), 45.8(C-19),41.8 (C-4), 41.6 (C-14), 41.3 (C-18), 39.2 (C-8), 37.9(C-1), 36.8 (C-10), 33.8 (C-21), 33.0(C-29), 32.4 (C-22), 32.3 (C-7), 30.6(C-20), 27.6(C-15), 25.8(C-27), 23.6 (C-2),23.3 (C-11), 23.0 (C-30), 21.2(C-16), 18.1 (C-6), 16.8 (C-26), 15.6 (C-25), 12.0 (C-24);IRv(KBr,cm-1): 3426,2823,1 721,l 653, 1 232,1 166; ESI-MS=(m/z):523.2{[M+Na] +},HRMS:calcd for C32H52O4[(M-Bn)-]:408.7624,Found:m/z408.7618。

化合物7 黃白色固體粉末，收率為98.2%。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 5.28(1H, brt, J=3.6Hz, H-12), 4.90(1H, m, H-3),3.62(3H, s, OCH3), 3.25(3H, s, OCH3), 3.09(1H, d, J=9.7Hz, H-23), 2.85(1H, dd, J=13.7, 4.4Hz, H-18), 2.83(1H, d, J=9.7Hz,H-23),2.05(3H,s,COCH3),0.83-2.04(22H, m, H-1, H-2, H-5, H-6, H-7, H-9,H-11, H-15, H-16, H-19, H-21, H-22), 1.12(3H, s, H-27), 0.92 (3H, s, H-26), 0.89(3H, s, H-30), 0.88 (3H, s, H-24), 0.84 (3H, s, H-29), 0.71(3H, s, H-25);13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ: 178.2(C-28), 170.5 (COCH3), 143.7(C-13), 122.2(C-12), 81.3(C-3), 75.0(C-23), 59.0(OCH3), 51.4(OCH3), 47.9(C-9), 47.3(C-5), 46.6 (C-17), 45.7(C-19), 41.6 (C-4), 41.4(C-14),41.2(C-18),39.1 (C-8), 37.6(C-1), 36.8 (C-10), 33.7 (C-21), 33.0(C-29), 32.3 (C-22), 32.1 (C-7), 30.6(C-20),27.6(C-15), 25.7(C-27), 23.5(C-2), 23.3(C-11), 23.0 (C-30), 21.2 (C-16), 20.9(COCH3), 17.7(C-6), 16.7(C-26), 15.6 (C-25), 13.3 (C-24);IRv(KBr,cm-1):2 924,2826,1 721,l 645, 1 238,1 152;ESI-MS(m/z):565.3{[M+Na]+},HRMS:calcd for C34H54O5[(M-Bn)-]:450.8623,Found:m/z450.8617。

化合物8 黃白色固體粉末，收率為86.4%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.35 (5H, m, ph), 5.28(1H, brt, J=3.6Hz, H-12), 4.65(1H, d, J=12Hz, ph-CH2), 4.37(1H, d, J=12Hz, ph-CH2), 3.62(3H, s, OCH3), 3.46(1H, d, J=9.2Hz, H-23), 3.42(1H, m, H-3), 3.25(1H, d, J=9.2Hz, H-23), 2.86(1H, d,J=13.6Hz, H-18), 0.81-1.96(22H, m, H-1, H-2, H-5, H-6, H-7, H-9, H-11, H-15, H-16, H-19, H-21, H-22), 1.14(3H, s, H-27), 1.12 (3H, s, H-26), 0.89(3H, s, H-30), 0.88 (3H, s, H-24), 0.84 (3H, s, H-29), 0.72(3H, s, H-25);13C-NMR (101MHz, CDCl3) δ: 178.2(C-28), 143.5(C-13), 139.3(C-1′, Ph), 128.3(C-3′, C-5′, Ph), 127.6(C-2′, C-6′, ph), 127.3(C-4′, Ph), 122.2(C-12), 81.5(ph-CH2), 70.6(C-3), 68.2(C-23), 51.5(OCH3), 48.4(C-9), 47.5 (C-5), 46.6 (C-17), 45.8(C-19),42.1 (C-4),41.3 (C-14), 41.1 (C-18), 39.2 (C-8), 37.8(C-1), 36.8 (C-10), 33.8 (C-21), 33.2(C-29),32.6 (C-22), 32.3 (C-7), 30.6(C-20), 27.6(C-15), 25.9(C-27), 23.6 (C-2), 23.5(C-11),23.0 (C-30), 21.9 (C-16), 18.0(C-6), 16.7 (C-26), 15.8 (C-25), 12.4 (C-24).IRv(KBr,cm-1):3438,3115,2 944,1739,1 724,l 646, 1578,1 236,1 158,762;ESI-MS(m/z):599.5{[M+Na]+},HRMS:calcd for C38H56O4[(M-Bn)-]:485.0628,Found:m/z485.0621。

化合物9 淡黃色固體粉末，收率為96.9%。1H-NMR (500MHz,CDCl3) δ: 7.26-7.31 (5H, m, ph), 5.28(1H, brt, J=3.4Hz, H-12), 4.95(1H, m, H-3), 4.44(2H, d, J=12Hz, ph-CH2), 3.62(3H, s,OCH3), 3.08(1H, d, J=9.5Hz, H-23), 2.95(1H, d, J=9.4Hz, H-23), 2.86(1H, d,J=14.1,4Hz,H-18),1.92(3H,s,COCH3),0.90-2.04(22H,m, H-1, H-2, H-5, H-6, H-7, H-9, H-11, H-15, H-16, H-19, H-21, H-22), 1.14(3H, s, H-27), 1.05 (3H, s, H-26), 0.93(3H, s, H-30), 0.92 (3H, s, H-24), 0.71(6H, s, H-29,H-25);13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ: 178.2(C-28), 170.5 (COCH3), 143.7(C-13), 138.7(C-1′, Ph), 128.1(C-3′, C-5′, Ph),127.5(C-2′, C-6′, ph), 127.2(C-4′, Ph), 122.2(C-12), 74.9(C-3), 72.7(ph-CH2), 71.7(C-23), 51.4(OCH3), 47.4(C-9), 47.1 (C-5), 46.6 (C-17), 45.7(C-19),41.6 (C-4), 41.2 (C-14), 41.1 (C-18), 39.2 (C-8),37.6(C-1), 36.6(C-10), 33.8 (C-21),33.0(C-29), 32.3 (C-22), 32.1 (C-7), 30.6(C-20), 27.6(C-15), 25.8(C-27), 23.6 (C-2),23.3(C-11), 23.0(C-30), 22.9 (C-16), 21.2(COCH3), 17.7 (C-6),16.7(C-26),15.7 (C-25),13.4 (C-24);IRv(KBr,cm-1):3105,2 924,1749,1718,l646,1568,1 236,1158,772; ESI-MS(m/z):627.3{[M+Na]+}, HRMS:calcd for C39H56O5[(M-Bn)-]:512.8628,Found:m/z512.8622。見表1。

表1 化合物2-9的相關(guān)數(shù)據(jù)

3 討論

在制備化合物3、4、5時主要是要控制反應(yīng)時間，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)時間超過3h后產(chǎn)物只有化合物5；如果時間在30min以下原料反應(yīng)不完全，TLC檢測只有兩個產(chǎn)物點；經(jīng)過多次試驗探討最終確定反應(yīng)時間為1.5h?？烧J(rèn)為是常春藤皂苷元的C-3OH和C-23CH2OH的活性或空間位阻不同，也為糖基化反應(yīng)提供參考依據(jù)，同時注意吡啶和醋酸酐的體積比例為2：1，因此條件得到化合物產(chǎn)率較高。

在制備化合物7時，由于NaH加入后反應(yīng)激烈，而且碘甲烷易揮發(fā)，所以該反應(yīng)需要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度在0℃冰浴中且避光，產(chǎn)率相對較高。對于反應(yīng)過量的NaH用適量甲醇中和，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有C-23位-CH2OH反應(yīng)，而C-3位-OH沒參與反應(yīng)，與乙酰化產(chǎn)物有區(qū)別，分析可能是C-3羥基空間位阻較大，具體機理有待進(jìn)一步研究。

文獻(xiàn)報道[9]，先將芳香酸的羧基與甲醇在對甲基苯磺酸作用下形成甲酯，用芐基保護羥基，然后在氫氧化鉀的甲醇溶液中水解甲酯得芐基保護酚羥基的芳香酸，但該法酯化反應(yīng)需較長時，且產(chǎn)率只有75%。研究直接用將常春藤皂苷元C-28的羧基與碘化鉀、氟化四丁基銨反應(yīng)得化合物2，再加入溴化芐、NaH繼續(xù)反應(yīng)的化合物8，不僅可縮短時間，還使產(chǎn)率提高到86.4%。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有C-23位-CH2OH反應(yīng)，而C-3位-OH沒參與反應(yīng)，分析可能是由于C-3羥基空間位阻較大，具體反應(yīng)機理有待進(jìn)一步研究。

本研究一共合成了8個常春藤皂苷元脂溶性衍生物，其中化合物3、4、6、7、8、9未見文獻(xiàn)報道。除外，原料來源于貴州地區(qū)黃褐毛忍冬的提取物，即可以為開發(fā)利用貴州豐富的資源提供途徑，還為解決常春藤皂苷元口服不吸收、生物利度低的問題提供參考依據(jù)。本研究合成反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率比較高，能夠得到較多類型的常春藤皂苷元衍生物，為測試抗抑郁、抗腫瘤等細(xì)胞活性篩選打下物質(zhì)基礎(chǔ)和研究構(gòu)效關(guān)系提供了可靠的實驗依據(jù)。

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(編輯：陶希睿)

The Derivatives of Hederagenin of Synthesis

HONG Kaiwen1DONG Dengxiang2*

1.Applied Medical Department,Vocational and Technical College of Anshun,Anshun 561000,China; 2.College of Pharmacy,GuiYang College of Traditional Chinese Medicine,Guiyang 550001,China

This study of the structural modification 3-OH or 23-CH2OH or 28-COOH of hederagenin is to improve its solubility.Methods The experiment is carried out by esterification of the carboxyl hydroxyl its structure acetylation, etherification and benzoyl.Resutts A total of 8 the derivatives of hederagenin were synthesized, including 6 the derivatives of were not reported.Their structures were determined by MS, IR,1H-NMR, 13C-NMR.Conclusion The structures of natural products of modifications are explored.These obtained that are series of natural products hederagenin structures of modification products.It’s not only providing the material basis for the next cell activity screening, but also can find a way the developments of traditional Chinese medicine new drugs are researched.

Hederagenin; Structural modification;Synthesis; Natural Product

2016-10-30

貴州省科技攻關(guān)項目(編號：黔科合 SY【2010】3016號)。

洪開文(1987-)，男，碩士研究生，研究方向為中藥化學(xué)與民族藥研究。E-mail: 854374072@qq.com

董登祥(1962-)，男，漢族，博士，副教授，研究方向為藥物化學(xué)。E-mail: ddx331@163.com

R284.3

A

1007-8517(2017)02-0022-05