左甲狀腺素替代治療對(duì)甲狀腺功能減退癥患者血管內(nèi)皮功能的影響

左甲狀腺素替代治療對(duì)甲狀腺功能減退癥患者血管內(nèi)皮功能的影響

潘 偉，劉觀(guān)鑫，韋彩芬，覃方生，陳聿峰

目的 探討甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism， PWH)患者經(jīng)左甲狀腺素治療后對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。方法 選取我院2014年1月—2015年8月初治PWH患者80例，均給予左甲狀腺素口服治療。比較治療前、治療后6個(gè)月血總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(HCY)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張(flow-mediated dilatation, FMD)指數(shù)，并進(jìn)一步行多元線(xiàn)性回歸分析各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果 治療后6個(gè)月血TT3、FT3、TT4、FT4、AT-Ⅲ活性、HDL-C、FMD指數(shù)明顯高于治療前，TSH、CRP、FIB、HCY、TC、LDL-C、TG明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。多元線(xiàn)性回歸分析結(jié)果顯示：TT3、TT4、FT4、TSH、CRP、HCY、TC、LDL-C是血管內(nèi)皮舒張功能的危險(xiǎn)影響因子，HDL-C、AT-Ⅲ活性為血管內(nèi)皮舒張功能的保護(hù)因子。結(jié)論 通過(guò)左甲狀腺素治療能改善PWH患者血管內(nèi)皮舒張功能。

甲狀腺功能減退癥；左旋甲狀腺素；血管內(nèi)皮功能

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism， PWH)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響，日益受到臨床重視。血管內(nèi)皮功能紊亂被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，有研究顯示，PWH患者血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能減低，甲狀腺激素治療可改善其血管內(nèi)皮功能[1]。目前，PWH導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂的發(fā)生機(jī)制尚未完全明了。2002年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)制定的，超聲評(píng)價(jià)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張(flow-mediated dilatation, FMD)檢測(cè)方法，是一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)血管內(nèi)皮功能的手段，F(xiàn)MD指數(shù)越大，說(shuō)明血管內(nèi)皮舒張功能越好。本研究對(duì)經(jīng)左甲狀腺素治療后的PWH患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討影響患者血管內(nèi)皮功能的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月—2015年8月我院就診的初治PWH患者80例，均符合“中國(guó)甲狀腺疾病診治指南”中PWH診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。本組男24例，女56例；年齡25～53歲；病程1～2年；合并高血壓病7例，糖尿病5例，均無(wú)心臟瓣膜病。納入標(biāo)準(zhǔn)：予自身免疫、甲狀腺手術(shù)、甲狀腺功能亢進(jìn)治療后的原發(fā)性PWH患者，且促甲狀腺激素(TSH)升高，游離甲狀腺素(FT4)及總甲狀腺素(TT4)降低。排除標(biāo)準(zhǔn)：下丘腦病變導(dǎo)致的中樞性PWH患者。

1.2 治療方法 80例PWH患者均給予左甲狀腺素(德國(guó)默克公司生產(chǎn))口服,第1周12.5～25.0 μg/d,每1～2周增加12.5～25.0 μg,根據(jù)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，調(diào)整治療總量至75～200 μg/d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與方法 受試對(duì)象于治療前及治療后6個(gè)月，清晨空腹12 h抽取靜脈血，應(yīng)用美國(guó)貝克曼-UnicelDXI-800型全自動(dòng)生化儀，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、TT4、FT4、TSH。采用發(fā)色底物法檢測(cè)血漿抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性，采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白(CRP)，采用乳膠免疫比濁法檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)。采用酶法檢測(cè)同型半胱氨酸(HCY)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。

FMD指數(shù)檢測(cè)[3]采用GELogiq 7彩色多普勒超聲診斷儀，線(xiàn)陣探頭，頻率7～12 MHz。檢測(cè)基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈舒張期內(nèi)徑及加壓試驗(yàn)后肱動(dòng)脈舒張期內(nèi)徑?；颊呷∑脚P位，右上肢掌心向上自然外展。選定右臂肘上5 cm處探測(cè)肱動(dòng)脈，血管內(nèi)徑測(cè)量取同一部位，縱橫切面掃查，取肱動(dòng)脈離肱骨最近處縱切面，放大后測(cè)量最大前后徑。在血管舒張期測(cè)量靜息時(shí)肱動(dòng)脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值(D1)，然后血壓計(jì)加壓至280 mmHg，維持5 min，放氣后60～90 s測(cè)量肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血后內(nèi)徑(D2)。每次測(cè)量均取同一部位，測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。FMD指數(shù)=(D2-D1)/D1×100%。

2 結(jié)果

2.1 觀(guān)察指標(biāo)比較 80例治療后6個(gè)月血TT3、FT3、TT4、FT4、AT-Ⅲ活性、HDL-C、FMD指數(shù)明顯高于治療前，TSH、CRP、FIB、HCY、TC、LDL-C、TG明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 多元線(xiàn)性回歸分析 以TT3、FT3、TT4、FT4、TSH、AT-Ⅲ活性、CRP、FIB、HCY、TC、HDL-C、LDL-C、TG為自變量，以FMD指數(shù)為因變量，先行散點(diǎn)圖分析，剔除未呈線(xiàn)性趨勢(shì)的自變量(FIB、TG)。最后行多元線(xiàn)性回歸分析，結(jié)果顯示：TT3、TT4、FT4、TSH、CRP、HCY、TC、LDL-C是血管內(nèi)皮舒張功能的危險(xiǎn)影響因子，HDL-C、AT-Ⅲ活性為血管內(nèi)皮舒張功能的保護(hù)因子。見(jiàn)表2。

表1 經(jīng)左甲狀腺素治療的80例 甲狀腺功能減退癥患者治療前后觀(guān)察指標(biāo)比較±s)

注：TT3為總?cè)饧谞钕僭彼?，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，TT4為總甲狀腺素，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TSH為促甲狀腺激素，AT-Ⅲ為抗凝血酶Ⅲ，CRP為C-反應(yīng)蛋白，F(xiàn)IB為纖維蛋白原，HCY為同型半胱氨酸，TC為總膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，TG為甘油三酯，F(xiàn)MD為血流介導(dǎo)的血管舒張

表2 經(jīng)左甲狀腺素治療的80例甲狀腺功能 減退癥患者血管內(nèi)皮舒張功能影響因素多元線(xiàn)性回歸分析

注：TT3為總?cè)饧谞钕僭彼?，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，TT4為總甲狀腺素，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TSH為促甲狀腺激素，AT-Ⅲ為抗凝血酶Ⅲ，CRP為C-反應(yīng)蛋白，HCY為同型半胱氨酸，TC為總膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇

3 討論

血管內(nèi)皮具有十分活躍的內(nèi)分泌代謝功能，其主要功能為調(diào)節(jié)血管舒縮、抗凝、抗血栓形成，以及參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制白細(xì)胞黏附與炎性反應(yīng)等。研究發(fā)現(xiàn)，PWH患者內(nèi)皮功能易出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂。既往研究證實(shí)，在非PWH人群中，年齡、伴高血壓病、高尿酸血癥、CRP、HCY、體質(zhì)指數(shù)升高及血糖、血脂異常等是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損的主要因素[4]；然而，這些因素是否為導(dǎo)致PWH患者內(nèi)皮功能紊亂的主要因素尚不明了。

FMD指數(shù)檢測(cè)是目前無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮舒張功能的首選方法[3]。本研究對(duì)經(jīng)左甲狀腺素治療后的PWH患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討影響患者血管內(nèi)皮功能的因素，結(jié)果顯示，予左甲狀腺素治療后能明顯提高PWH患者血清TT3、FT3、TT4、FT4、HDL-C、AT-Ⅲ活性及FMD指數(shù)水平，而降低TSH、CRP、HCY、TC、LDL-C水平。說(shuō)明影響PWH患者血管內(nèi)皮功能，可能是綜合因素的結(jié)果。有研究報(bào)道，經(jīng)左甲狀腺素替代治療后，能顯著改善PWH患者TC、LDL-C等動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)，從而改善患者內(nèi)皮功能紊亂狀態(tài)[5-6]。研究也發(fā)現(xiàn)，TSH水平與炎性標(biāo)志物(CRP、白細(xì)胞介素-6等)呈正相關(guān)[7]。PWH患者與甲狀腺激素正常人群相比，HCY與CRP水平均有不同程度的升高[8]。還有研究顯示，PWH患者TSH水平與FMD指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[9]。提示上述因素改變與PWH患者內(nèi)皮功能改變有密切的關(guān)系。然而，也有研究顯示，部分PWH患者脂質(zhì)惡化并不足以誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙[10]；肱動(dòng)脈舒張功能與血清FT4和TSH均無(wú)關(guān)系[11]。說(shuō)明影響PWH患者血管內(nèi)皮功能的因素，各研究間存在不一致性。本研究結(jié)果顯示，治療后患者FMD指數(shù)明顯改善，與Alibaz Oner等[12]報(bào)道結(jié)果基本一致。

在生理狀態(tài)下，甲狀腺激素對(duì)脂類(lèi)代謝起調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)脂肪的合成及降解，但以降解為主。PWH患者的甲狀腺激素水平失衡，影響脂類(lèi)的代謝，導(dǎo)致TG、TC、LDL-C水平升高，由于脂類(lèi)分解受到影響，造成脂肪組織分泌或表達(dá)過(guò)多細(xì)胞因子，引起心血管系統(tǒng)慢性炎癥改變，造成血管內(nèi)皮功能受損。但應(yīng)用甲狀腺素替代治療能否減輕心血管內(nèi)皮功能危險(xiǎn)因素的影響，使冠心病發(fā)生減少，目前仍不十分清楚[13]。凝血酶有增加低密度脂蛋白通透性、促進(jìn)凝血、促進(jìn)脂質(zhì)沉積、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等功能，可使血管內(nèi)皮功能受損。AT-Ⅲ具有重要的抗凝血酶活性，有研究發(fā)現(xiàn)AT-Ⅲ活性不足，增加了心血管事件的發(fā)生[14]。本研究多元線(xiàn)性回歸分析結(jié)果顯示：TT3、TT4、FT4、TSH、CRP、HCY、TC、LDL-C是PWH患者血管內(nèi)皮舒張功能的危險(xiǎn)影響因子，HDL-C、AT-Ⅲ活性為血管內(nèi)皮舒張功能的保護(hù)因子，甲狀腺素治療后能影響這些指標(biāo)水平，而對(duì)血管內(nèi)皮功能改變?cè)斐捎绊憽?/p>

總之，經(jīng)左甲狀腺素治療能改善PWH患者血管內(nèi)皮功能，但能否減少因血管內(nèi)皮功能受損而致心血管事件的發(fā)生，仍有待于更多研究證實(shí)。

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Effect of Levothyroxine Replacement Therapy on Vascular Endothelial Function of Patients with Hypothyroidism

PAN Weia, LIU Guan-xina, WEI Cai-fenb, QIN Fang-shengc, CHEN Yu-fengd

(a. Department of Nuclear Medicine and Endocrinology, b. Department of Ultrasonography, c. Department of Clinical Laboratory, d. Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology, Liuzhou, Guangxi Zhuang Nationality Autonomous Region 545006, China)

Objective To investigate the effect of Levothyroxine on vascular endothelial function of patients with hypothyroidism (DWH). Methods A total of 80 patients with hypothyroidism during January 2014 and Augest 2015 all received Levothyroxine orally. Levels of blood total triiodothyronine (TT3), free triiodothyronine (FT3), total thyroxine (TT4), free thyroxine (FT4), thyroid stimulating hormone (TSH), plasma antithrombin Ⅲ (AT-Ⅲ) activity and C-reactive protein (CRP), fibrinogen (FIB) and homocysteic acid (HCY), total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triglyceride (TG) and brachial artery flow-mediated dilatation (FMD) indexes before and after 6 months of treatment were compared. Multiple linear regression analysis was performed to analyze effects of each index on FMD function. Results After 6 months of treatment, TT3, FT3, TT4, FT4, AT-Ⅲ activity, HDL-C and FMD index levels were significantly higher, while TSH, CRP, FIB, HCY, TC, LDL-C and TG levels were significantly lower than those before treatment (P<0.05 orP<0.01). Multiple linear regression analysis showed that TT3, TT4, FT4, TSH, CRP, HCY, TC and LDL-C were risk factors of FMD, while HDL-C and AT-Ⅲ activity were protection factor of FMD. Conclusion Levothyroxine treatment can improve FMD of patients with hypothyroidism.

Hypothyroidism; Levothyroxine; Vascular endothelial function

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)自籌經(jīng)費(fèi)科研課題(z2014019)

545006 廣西壯族自治區(qū) 柳州，廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)及內(nèi)分泌科(潘偉、劉觀(guān)鑫)，超聲科(韋彩芬)，檢驗(yàn)科(覃方生)，心內(nèi)科(陳聿峰)

R581.2

A

1002-3429(2017)01-0091-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.030

2016-07-19 修回時(shí)間：2016-10-30)