小容量注射劑內(nèi)包材相容性試驗(yàn)

張 竹 孫麗艷 于?，?李雨晴

小容量注射劑內(nèi)包材相容性試驗(yàn)

張 竹 孫麗艷 于?，?李雨晴

目的 考察小容量注射劑內(nèi)包材與藥品的穩(wěn)定性，相容性。方法 通過液相色譜，分析不同提取條件，內(nèi)包材有關(guān)物質(zhì)的變化及存儲(chǔ)過程中可見異物和微粒的增長情況。結(jié)果 通過7個(gè)品種小容量針劑的長時(shí)間相容性比對，BHT在滅菌和儲(chǔ)存過程中未發(fā)生遷移。結(jié)論 溴化丁基膠塞作為目前企業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用的內(nèi)包裝材料對小容量制劑質(zhì)量無明顯影響，總體相容性良好。

內(nèi)包材；相容性；高效液相色譜；溴化丁基膠塞；BHT

藥瓶包裝材料是指直接接觸藥品的包裝材料和容器，主要包括各種材料制作的瓶、袋、內(nèi)塞等包裝容器，以及觸及藥品的充填物、襯墊等物質(zhì)。由于藥品包裝材料伴隨著藥品的生產(chǎn)、流通和使用的全過程，因此，藥品包裝材料的材質(zhì)組成配方、原輔料選擇及生產(chǎn)工藝等因素，已成為影響藥品質(zhì)量的潛在因素，對人體的健康可能產(chǎn)生一定的影響，也可能造成嚴(yán)重的醫(yī)療危害。另一方面，藥品生產(chǎn)企業(yè)抓藥品質(zhì)量一直以生產(chǎn)和加工過程為中心，對藥品包裝材料的生產(chǎn)環(huán)節(jié)和所選用藥品包裝材料的材質(zhì)并未給予足夠的重視。本研究就小容量注射劑使用的內(nèi)包裝材料進(jìn)行了考察分析，以期引起藥學(xué)工作者的關(guān)注[1-3]。

目前，企業(yè)生產(chǎn)的小容量注射劑使用的內(nèi)包裝材料基本都是溴化丁基膠塞與低硼硅玻璃管制注射劑西林瓶。故此次實(shí)驗(yàn)選擇了質(zhì)量較好的藥用溴化丁基膠塞生產(chǎn)廠家湖北華強(qiáng)科技有限公司，該廠生產(chǎn)的溴化丁基膠塞配方中所用的抗氧劑為BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基酚）。曾有資料報(bào)道，BHT可能在滅菌和儲(chǔ)存過程中發(fā)生遷移，影響藥物的穩(wěn)定性，甚至危害人體健康。為此，本研究采用高效液相色譜法檢測膠塞在滅菌前后BHT的遷移和儲(chǔ)存過程中BHT在藥液中的含量變化情況，以及其他未知有關(guān)物質(zhì)的變化，以確定該包材對藥品質(zhì)量的影響程度，確保藥品的穩(wěn)定性和安全性。

1 儀器與試藥

安捷倫液相色譜譜儀（1200，RRLC），DAD檢測器；立式壓力蒸氣滅菌器；XA205電子分析天平；KQ500VDE雙頻數(shù)控超聲波清洗液器；TU1901紫外分光光度計(jì)；XGIS型多功能安瓿滅菌器；GWF5J微粒分析儀；SC4000A型澄明度檢測儀；S210型酸度計(jì)；鋁蓋（生產(chǎn)廠家：煙臺耀民工貿(mào)有限公司）；化丁基膠塞（生產(chǎn)廠家：湖北華強(qiáng)科技有限公司，批號：201305037）；西林瓶（生產(chǎn)廠家：山東魯王藥用玻璃制品有限公司；批號：100311）；BHT對照品（Lot Number：81216）。

2 藥用溴化丁基膠塞與藥品相容性實(shí)驗(yàn)

2.1 色譜條件 Agilent SB-C18色譜柱（5 μm，4.6 mm× 50 mm），流動(dòng)相為水（A）-乙腈（B）（10:90）系統(tǒng)，等度洗脫。體積流量為1.0 ml/min，檢測波長為278 nm，進(jìn)樣量為10 μl，柱溫為30 ℃。

2.2 對照品溶液的制備 精密稱取對照品BHT 10.66 mg，用甲醇定容于100 ml容量瓶中，制成0.1 mg/ml的對照品溶液，備用。

2.3 供試品溶液 ①肌氨肽苷注射液，批號：20131101，規(guī)格5 ml:8.75 mg（多肽）:1.25 mg（次黃嘌呤）；②骨肽注射液，批號：20130201，規(guī)格2 ml:10 mg；③蜂毒注射液，批號：20130201，規(guī)格2 ml:0.5 mg；④人參多糖注射液，批號：20130201，規(guī)格2 ml:6 mg；⑤肝水解肽注射液，批號：20130601，規(guī)格2 ml:20 mg；⑥小牛血去蛋白提取物注射液，批號：20131101，規(guī)格2 ml:80 mg；⑦氨甲環(huán)酸注射液，批號：20130701，規(guī)格5 ml:0.25 g。供試品溶液均為長春博奧生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

2.4 方法學(xué)考察

2.4.1 線性關(guān)系考察 取2.2項(xiàng)下對照品溶液，精密吸取5 ml置100 ml容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，按2.1項(xiàng)下色譜條件下，精密吸取1、2、5、8、10、20 μl，分別注入色譜儀中，測定色譜峰面積，以對照品進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，并計(jì)算出回歸方程。試驗(yàn)結(jié)果見表1。

結(jié)果顯示，除去第6組（106.60 ng）值，BHT的進(jìn)樣量在5.33～53.30 ng范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系，進(jìn)樣量為5.33 ng時(shí)基線噪聲是4.7，故5 ng也可認(rèn)為是最低檢出限。

表1 標(biāo)準(zhǔn)曲線檢測結(jié)果表

2.4.2 精密度試驗(yàn) 取2.2項(xiàng)下對照品溶液10 μl，重復(fù)進(jìn)樣6次，測得RSD為0.35％，提示儀器精密度良好。

2.4.3 穩(wěn)定性試驗(yàn) 將2.2項(xiàng)下對照品溶液至室溫，放置1、6、24、36 h后，分別進(jìn)樣10 μl，測得RSD為1.75％，方法顯示BHT對照品甲醇溶液36 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.4 回收率試驗(yàn) 精密量取2.2項(xiàng)下對照品溶液5 ml，置10 ml容量瓶中加甲醇稀釋至刻度，搖勻，再分別精密吸取稀釋后的溶液0.5、0.8、1.2 ml置25 ml容量瓶中，加肝水解肽注射液至刻度，搖勻，分別注入色譜儀中，測定其峰面積，做平行樣，按標(biāo)準(zhǔn)曲線公式x=A（平均峰面積）+5.7059/0.8700計(jì)算出BHT的量。試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 樣品加BHT對照溶液回收試驗(yàn)

結(jié)果顯示，平均回收率為101.24％（n=3），表明BHT在肝水解肽注射液中可定量檢出。

3 藥用溴化丁基膠塞中BHT與有關(guān)物質(zhì)檢測試驗(yàn)

3.1 超聲試驗(yàn) 分別稱取膠塞10、15、20 g，各18份，剪碎，其中9份用水定容于10 ml容量瓶中，分別超聲30 min、1 h和2 h，另外9份用甲醇定容，分別以45.80 kHz功率超聲相同時(shí)間，進(jìn)樣。結(jié)果顯示，溴化丁基膠塞中的BHT在水與甲醇提取中均未檢出；水超聲提取溴化丁基膠塞未檢出有關(guān)物質(zhì)，而甲醇超聲提取的溴化丁基膠塞溶液檢出有關(guān)物質(zhì)，其量隨膠塞量的增加而增加，表明膠塞中的有關(guān)物質(zhì)溶于甲醇不溶于水；甲醇超聲提2 h后有關(guān)物質(zhì)檢出量與含量均減少，表明檢出的有關(guān)物質(zhì)不穩(wěn)定，長時(shí)間在熱的甲醇中易分解或揮發(fā)；因溴化丁基膠塞中有關(guān)物質(zhì)溶于甲醇不溶于水，故小容量水針劑使用溴化丁基膠塞的有關(guān)物質(zhì)不會(huì)游離到藥液中[4]。

3.2 高溫滅菌實(shí)驗(yàn) 分別稱取膠塞10、15、20 g，各3份，剪碎，置250 ml輸液瓶中，加水15 ml，密封，置高壓滅菌鍋中滅菌，溫度121 ℃，滅菌時(shí)間30 min，滅菌完成后放至室溫，過濾，進(jìn)樣。溴化丁基膠塞在水中經(jīng)121 ℃高壓滅菌30 min后，水溶液中未檢出BHT與有關(guān)物質(zhì)。

4 內(nèi)包材相容性試驗(yàn)

4.1 內(nèi)包材滅菌前后相容性試驗(yàn) 分別用注射用水沖洗干燥的100 ml碘量瓶，取灌裝前樣品液3份，每份50 ml，先用微粒分析儀檢測不溶性微粒數(shù)量[5]；再用澄明度檢測儀在照度2000～3000 LX條件下檢測可見異物，并記錄可見異物數(shù)量；pH值與含量測定值為中間體數(shù)據(jù)；再取藥液灌裝后經(jīng)121 ℃滅菌15 min放冷后的樣品，同法檢驗(yàn)，pH值與含量測定值為成品數(shù)據(jù)。檢測結(jié)果用t檢驗(yàn)判斷滅菌前后兩組數(shù)據(jù)是否存在顯著性差異，來判斷內(nèi)包材與樣品的相容性。試驗(yàn)結(jié)果（表3）顯示，滅菌前后經(jīng)t檢驗(yàn)法統(tǒng)計(jì)pH值、不溶性微粒、含量均無差異性；可見異物滅菌前后均未檢出。故在121 ℃滅菌15 min條件下，使用的內(nèi)包材與樣品相容。

4.2 內(nèi)包材長期相容性試驗(yàn) 取留樣樣品分別在0、6、9、12、24個(gè)月進(jìn)行留樣檢測，主要檢測pH值、可見異物、不溶性微粒、含量的變化情況，以考察內(nèi)包材對樣品溶液的相容性。pH值與含量檢測結(jié)果用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分析方法，當(dāng)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差值小于2％時(shí)，則認(rèn)為使用的內(nèi)包材長期使用與藥液相容。不溶性微粒檢測結(jié)果，分別按10 μm和25 μm絕對平均增長數(shù)量與絕對平均增長數(shù)量的限度百分?jǐn)?shù)來判斷，內(nèi)包材在長期儲(chǔ)存條件下，是否有脫落、溶出等其他因素使不溶性微粒增加，試驗(yàn)結(jié)果見表4～9。

通過表4～9對不同品種在陰涼處放置過程中檢測結(jié)果得知，留樣樣品的pH值、含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差值均小于2％，可知使用的內(nèi)包材對留樣的pH值和含量均無影響；膠塞外觀、可見異物檢查儲(chǔ)存前后均無變化；可知使用的內(nèi)包材對留樣的膠塞外觀、可見異物均無影響；肝水解肽注射和蜂毒注射液不溶性微粒10 μm和25 μm絕對平均增長數(shù)量為2.3個(gè)/支和2個(gè)/支，其他品種均無增加；肝水解肽注射和蜂毒注射液絕對平均增長數(shù)量的限度百分?jǐn)?shù)為0.038％、0.25％和0.33％、0.38％，其他品種平均增長數(shù)量的限度百分?jǐn)?shù)均為零；可知內(nèi)包材在長期儲(chǔ)存條件下對不溶性微粒無影響，故不能得出內(nèi)包材有顆粒脫落、溶出或其他因素使不溶性微粒增加的結(jié)論。

5 討論

表3 內(nèi)包材料滅菌前后相容性試驗(yàn)

因第一次做相容性試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上還存在一些問題，主要是樣本數(shù)量不夠，每一個(gè)品種都應(yīng)增加樣本的批次，特別是對pH值較高的肌氨肽苷注射

表4 肝水解肽注射液內(nèi)包材長期相容性試驗(yàn)結(jié)果

表5 肌氨肽苷注射液內(nèi)包材長期相容性試驗(yàn)結(jié)果

表6 小牛血去蛋白提取物注射液內(nèi)包材長期相容性試驗(yàn)結(jié)果

表7 人參多糖注射液注射液內(nèi)包材長期相容性試驗(yàn)結(jié)果

表8 蜂毒注射液注射液內(nèi)包材長期相容性試驗(yàn)結(jié)果

表9 骨肽注射液注射液內(nèi)包材長期相容性試驗(yàn)結(jié)

液與pH值較低的蜂毒注射液側(cè)重進(jìn)行更為詳細(xì)的試驗(yàn)考察。用覆膜丁基膠塞與中硼硅玻璃管制注射劑瓶作對照進(jìn)行考察試驗(yàn)，進(jìn)一步了解兩者之間是否存在差異，以提高藥品質(zhì)量，保證用藥安全。

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Small capacity injection in packaging compatibility test

Zhang Zhu Sun Liyan Yu Haiyao Li Yuqing

Objective Small capacity injection in packaging material and drug stability, compatibility.Methods Through liquid chromatography,analysis of different extract conditions,packaging material about the change of material and storage within the visible foreign matter,and the growth of the particles in the process.Results Through seven varieties of small capacity injection compatibility than for a long time,butylated hydroxytoluene did not occur in the process of sterilization and storage migration.Conclusion Brominated butyl rubber stopper as current production application of the inner packing material for small capacity does not affect the quality,the overall compatibility is good.

The packaging material;Compatibility;HPLC;Brominated butyl rubber plug;BHT

長春市食品藥品檢驗(yàn)中心，遼寧長春 130012

張竹（1984-），本科學(xué)歷，主管藥師。研究方向：藥物分析。E-mail：qijiouruola@sohu.com

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.01.004