新型取代吲哚-3-甲醇類衍生物的合成

劉益州, 王新穎, 徐棟棟, 鄭程隆, 康從民

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266042)

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新型取代吲哚-3-甲醇類衍生物的合成

劉益州, 王新穎, 徐棟棟, 鄭程隆, 康從民*

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266042)

以取代吲哚為原料，經(jīng)維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)制得取代吲哚-3-甲醛，再通過DMSO/NaOH體系制得N-取代吲哚-3-甲醛(3a～3g); 3a～3g經(jīng)NaBH4還原合成了7個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的取代吲哚-3-甲醇類衍生物(4a～4g)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。

取代吲哚； 吲哚-3-甲醛； 維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)； 還原反應(yīng)； 吲哚-3-甲醇; 合成

含氮雜環(huán)化合物是重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥和精細(xì)化工中間體，應(yīng)用極為廣泛[1-2]。具有吲哚骨架的化合物具有顯著的生物活性[3]，常用于各種原料藥的開發(fā)與利用[4]，其中吲哚-3-甲醇更是一類重要的醫(yī)用中間體[5]。自1978年Wattenberg等[6]報(bào)道了吲哚-3-甲醇可以抑制大鼠腫瘤細(xì)胞以來，人們就通過不同動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了吲哚-3-甲醇及其衍生物對(duì)乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌和肝癌等具有較強(qiáng)的抑制作用[7-10]。吲哚-3-甲醇類衍生物由于具有較強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)及高效低毒等特點(diǎn)[11-13]，具有重要的研究價(jià)值。

目前所報(bào)道的吲哚-3-甲醇類化合物通常是在吲哚的苯環(huán)位置上(4，5，6，7-位)引入不同取代基，而在吲哚環(huán)的1-位引入取代基的吲哚-3-甲醇類衍生物的種類相對(duì)較少，本文擬通過對(duì)吲哚環(huán)的1-位進(jìn)行異丙基和乙基取代，合成新型取代吲哚-3-甲醇。以取代吲哚(1a, 1b, 1d和1f)為原料，參照文獻(xiàn)[14]方法制得取代吲哚-3-甲醛(2a,2b, 2d和2f); 2分別與溴乙烷和異溴丙烷經(jīng)N-取代反應(yīng)制得N-取代吲哚-3-甲醛(3a～3g); 3a～3g經(jīng)NaBH4還原合成7個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的取代吲哚-3-甲醇類衍生物(4a～4g, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。在最后一步還原反應(yīng)中，通過對(duì)投料比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和反應(yīng)溶劑進(jìn)行摸索，優(yōu)化了反應(yīng)條件。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker NMR 500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Waters XEVO G2-XS型質(zhì)譜儀。

薄層層析硅膠板，青島海洋化工廠；取代吲哚，上海達(dá)瑞精細(xì)化工有限公司；溴乙烷和異溴丙烷，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成通法

在三口瓶中加入1 20 mmol和DMF 20 mL，冰鹽浴條件下緩慢滴加POCl35 mL，滴畢，升溫至50 ℃，反應(yīng)1.5 h。將反應(yīng)液倒入冰水中，用20%NaOH溶液調(diào)至pH 8，抽濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得2。

吲哚-3-甲醛(2a)： 淡黃色晶體，產(chǎn)率98.6%， m.p. 198～199 ℃(192～194 ℃[14]);1H NMRδ： 7.40(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.50(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH), 8.33(s, 1H, ArH), 9.91(s, 1H, CHO), 12.31(s, 1H, NH)。

5-甲氧基吲哚-3-甲醛(2b): 淡棕色晶體，產(chǎn)率95.4%， m.p. 183～184 ℃(182～183 ℃[15]);1H NMRδ： 3.79(s, 3H, OCH3)， 6.88(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH)， 7.40(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH)， 7.58(s, 1H, ArH)， 8.22(s, 1H, ArH)， 9.90(s, 1H, CHO)， 12.02(s, 1H, NH)。

5-溴吲哚-3-甲醛(2c)： 淡粉色晶體，產(chǎn)率93.8%， m.p. 205～206 ℃(204～207 ℃[16]);1H NMRδ： 7.40(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.50(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH), 8.33(s, 1H, ArH), 9.91(s, 1H, CHO), 12.31(s, 1H, NH)。

5-硝基吲哚-3-甲醛(2d)： 淡綠色晶體，產(chǎn)率90.2%， m.p. 298～300 ℃(301～302 ℃[16]);1H NMRδ： 7.72(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.15(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH)， 8.57(s, 1H, ArH), 8.93(s, 1H, ArH), 10.02(s, 1H, CHO)， 12.70(s, 1H, NH)。

(2) 3的合成通法

在三口瓶中依次加入2 20 mmol， NaOH 2 g和二甲基亞砜30 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)15 min;緩慢滴加溴乙烷或異溴丙烷5 mL，滴畢，于一定溫度(溴乙烷體系25 ℃，異溴丙烷體系40 ℃)反應(yīng)2～5 h(TLC監(jiān)測(cè))。倒入蒸餾水(150 mL)中，攪拌至析出大量沉淀，抽濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得3。

N-異丙基吲哚-3-甲醛(3a)： 黃色固體，產(chǎn)率91.4%， m.p.81～83 ℃。

N-異丙基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3b)： 黃色固體，產(chǎn)率88.7%， m.p.116～117 ℃。

N-乙基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3c)： 淡粉色固體，產(chǎn)率90.8%， m.p.99～101 ℃。

N-異丙基-5-溴吲哚-3-甲醛(3d)： 黃綠色固體，產(chǎn)率85.2%， m.p.117～119 ℃。

N-乙基-5-溴吲哚-3-甲醛(3e)： 米白色固體，產(chǎn)率87.1%， m.p.106～107 ℃。

N-異丙基-5-硝基吲哚-3-甲醛(3f)： 灰綠色固體，產(chǎn)率80.8%， m.p.126～128 ℃。

N-乙基-5-硝基吲哚-3-甲醛(3g)： 淺綠色固體，產(chǎn)率82.3%， m.p.112～114 ℃。

(3) 4的合成通法

在三口瓶中加入無水乙醇/四氫呋喃混合溶劑(V/V=1/1) 20 mL和3 15 mmol，分三批加入NaBH437.5 mmol，攪拌下于25 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)。加入飽和Na2CO3溶液(20 mL)淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯(30 mL)萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，蒸干得4。

N-異丙基吲哚-3-甲醇(4a)： 黃棕色油狀液體，產(chǎn)率72.6%；1H NMRδ： 1.43(d,J=5.0 Hz, 6H, CH3), 4.65(d,J=5.5 Hz, 2H, CH2), 4.69～4.71(m, 1H, CH), 4.78(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 7.01(t,J=5.5 Hz, 1H, ArH), 7.12(t,J=5.5 Hz, 1H, ArH), 7.38(s, 1H, CHN), 7.45(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.61(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH)；13C NMRδ： 21.4, 21.4, 60.1, 64.6, 110.2, 114.4, 120.8, 121.7, 123.6, 129.4, 134.3, 140.5; MSm/z： 190.1{[M+H]+}。

N-異丙基-5-甲氧基吲哚-3-甲醇(4b)： 橙黃色油狀液體，產(chǎn)率67.6%；1H NMRδ： 1.41(d,J=6.5 Hz, 6H, CH3), 3.76(s, 1H, CH3), 4.02(d,J=7.5 Hz, 2H, CH2), 4.60～4.64(m, 1H, CH), 4.73(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 6.76(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.09(s, 1H, CHN), 7.21(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.38(s, 1H, ArH)；13C NMRδ：22.3, 22.3, 56.8, 59.3, 60.1, 101.6, 108.7, 113.3, 114.8, 127.7, 129.5, 131.2, 152.3; MSm/z： 220.1{[M+H]+}。

N-乙基-5-甲氧基吲哚-3-甲醇(4c)： 淡橘紅色油狀液體，產(chǎn)率78.7%；1H NMRδ： 1.29(t,J=5.0 Hz, 3H, CH3), 3.78 (s, 3H, CH3), 4.07～4.11(m, 2H, CH2), 4.59(d,J=6.0 Hz, 2H, CH2), 4.76(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 6.78(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.12(s, 1H, CHN), 7.22(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.32(s, 1H, ArH)；13C NMRδ： 15.4, 56.7, 58.7, 60.4, 61.3, 101.5, 108.3, 112.7, 126.9, 130.1, 131.4, 153.5; MSm/z： 206.1{[M+H]+}。

N-異丙基-5-溴吲哚-3-甲醇(4d)： 紅棕色油狀液體，產(chǎn)率61.3%；1H NMRδ： 1.42(d,J=6.5 Hz, 6H, CH3), 4.60(d,J=5.5 Hz, 2H, CH2), 4.68～4.70(m, 1H, CH), 4.87(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 7.22(s, 1H, CHN), 7.45(d,J=5.5 Hz, 2H, ArH), 7.78(s, 1H, ArH)；13C NMRδ：21.3, 21.3, 56.7, 61.4, 110.7, 112.8, 114.1, 121.0, 125.8, 127.3, 130.9, 135.8; MSm/z： 268.0{[M+H]+}。

N-乙基-5-溴吲哚-3-甲醇(4e)： 橘紅色油狀液體，產(chǎn)率63.4%；1H NMRδ： 1.32(t,J=7.5 Hz, 3H, CH3), 4.13～4.17(m, 2H, CH2), 4.58(d,J=5.0 Hz, 2H, CH2), 4.86(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 7.23(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.35(s, 1H, CHN), 7.42(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.77(s, 1H, ArH)；13C NMRδ： 15.0, 42.6, 56.8, 110.6, 112.5, 114.9, 121.1, 125.8, 126.8, 130.4, 136.2; MSm/z： 254.0{[M+H]+}。

N-異丙基-5-硝基吲哚-3-甲醇(4f)： 棕綠色油狀液體，產(chǎn)率56.3%；1H NMRδ： 1.39(d,J=5.0 Hz, 6H, CH3), 4.57(d,J=5.0 Hz, 2H, CH2), 4.70～4.74(m, 1H, CH), 4.84(t,J=7.5 Hz, 1H, OH), 7.26(s, 1H, CHN), 7.53(d,J=7.5 Hz, 2H, ArH), 7.89(s, 1H, ArH)；13C NMRδ： 22.3, 22.3, 56.2, 63.7, 112.1, 112.8, 115.4, 126.1, 126.9, 128.3, 133.7, 145.6; MSm/z： 235.1{[M+H]+}。

N-乙基-5-硝基吲哚-3-甲醇(4g)： 淡棕色油狀液體，產(chǎn)率60.1%；1H NMRδ： 1.36(t,J=5.5 Hz, 3H, CH3), 4.15～4.18(m, 2H, CH2), 4.62(d,J=5.5 Hz, 2H, CH2), 4.94(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 7.15(d,J=6.5 Hz, 1H, ArH), 7.24(s, 1H, CHN), 7.47(d,J=6.5 Hz, 1H, ArH), 8.06(s, 1H, ArH);13C NMRδ： 16.2, 43.4, 56.5, 112.0, 112.6, 115.7, 126.4, 127.3, 129.8, 133.4, 146.0; MSm/z： 221.1{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 4的合成條件優(yōu)化

為提高目標(biāo)化合物產(chǎn)率，以4a的合成為模型反應(yīng)，分別考察了投料比[r=n(3a)∶n(NaBH4)]、反應(yīng)時(shí)間、溫度及溶劑的影響。

(1)r

3a 15 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2(3)，考察了r對(duì)4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，隨著NaBH4用量逐漸增加，產(chǎn)率先升高后逐漸降低，r為1.0 ∶2.5時(shí)，產(chǎn)率最高(72.6%)。這是因?yàn)镹aBH4用量過少會(huì)造成反應(yīng)不完全，過多則可能引發(fā)副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率逐漸降低且后處理繁瑣。因此最適r為1.0 ∶2.5。

表1 r對(duì)產(chǎn)率的影響

(2) 反應(yīng)時(shí)間

r為1.0 ∶2.5，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，隨著反應(yīng)時(shí)間延長，產(chǎn)率先上升后趨于平衡；當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行4 h時(shí)，反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，產(chǎn)率72.6%；繼續(xù)反應(yīng)會(huì)消耗過多能量，造成能源浪費(fèi)。因此反應(yīng)時(shí)間以4 h為宜。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

(3) 反應(yīng)溫度

反應(yīng)時(shí)間4 h，其余反應(yīng)條件同2.1(2)，考察反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，溫度較低時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率偏低，當(dāng)溫度升至室溫及以上時(shí)，產(chǎn)率趨于平衡，從節(jié)能和操作簡易方面考慮，于室溫反應(yīng)較適宜，產(chǎn)率72.6%。

表3 溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

(4) 溶劑

反應(yīng)溫度為室溫，其余反應(yīng)條件同2.1(3)，考察溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，由于硼氫化鈉在極性溶劑中活性更高，但通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)只用乙醇作溶劑時(shí)，產(chǎn)率并不高(34.0%)，這可能是由于底物溶解性差所導(dǎo)致。只用四氫呋喃作溶劑時(shí)，產(chǎn)率也較低(50.9%)，這可能是因?yàn)樗臍溥秽珵橹械葮O性，使得硼氫化鈉的還原能力降低。當(dāng)采用乙醇/四氫呋喃混合溶劑且兩者體積比為1.0 ∶1.0時(shí)產(chǎn)率最高(72.6%)。因此最佳反應(yīng)溶劑為乙醇/四氫呋喃等體積混合溶劑。

表4 溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響

以取代吲哚為原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成了7個(gè)新型的取代吲哚-3-甲醇類衍生物。探究了最后一步反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)率的影響，即NaBH4用量為N-取代吲哚-3-甲醛用量的2.5倍，等體積比無水乙醇/四氫呋喃混合溶劑為反應(yīng)溶劑時(shí)，于室溫反應(yīng)4 h可獲得較高產(chǎn)率。在該步反應(yīng)過程中創(chuàng)新性地選用了混合溶劑。該合成工藝具有條件溫和、操作簡單、原料易得及適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。該研究結(jié)果為吲哚-3-甲醇類衍生物的后續(xù)研究提供了保障,同時(shí)以該合成路線為框架，可在吲哚-3-甲醇母核上引入系列取代基團(tuán)，從而篩選出藥性更好的吲哚-3-甲醇類衍生物。

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Syntheses of Novel Indole-3-methanol Derivatives

LIU Yi-zhou, WANG Xin-ying, XU Dong-dong, ZHENG Cheng-long, KANG Cong-min*

(College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China)

N-substituted indole-3-formaldehydes(3a～3g) were synthesized in the system of dimethyl sulfoxide and sodium hydroxide by reation of substituted indole-3-formaldehydes, which were obtained by Vilsmeier-Haack reaction of substituted indoles. Seven novel substituted indole-3-methanols were synthesized by reduction of 3a～3g with sodium borohydride as the reagent. The structures were characterizd by1H NMR,13C NMR and MS.

substituted indole; indole-3-formaldehyde; Vilsmeier-Haack reaction; reduction reaction; indole-3-methanol; synthesis

2016-05-16；

2016-06-12

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21272131)

劉益州(1991-)，男，漢族，山東淄博人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成與藥物合成研究。 E-mail: 18766235023@163.com

康從民，博士，教授， Tel. 0532-84023290， E-mail: lvyingtao@qust.edu.cn

O626; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.01.16125