顱內(nèi)動脈病變的病因?qū)W診斷分析

費(fèi)菲+趙海+曲莉莉

“中國腦卒中大會已舉辦5屆，越來越多的同道們加入腦卒中防治的行列中來，說明了我們對腦卒中防治現(xiàn)狀的憂慮和面臨的困難?！痹凇爸袊X卒中大會2016”的顱內(nèi)動脈粥樣硬化論壇上，吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院副院長、腦血管病中心主任楊弋教授如是說。

據(jù)他介紹，腦卒中在我國為第一位死亡原因，發(fā)病率逐年上升，每年給國家造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)400億元。顱內(nèi)動脈狹窄是缺血性卒中的一個(gè)重要病因，我國有33%～50%的缺血性腦卒中患者存在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄。很多數(shù)據(jù)表明中國人群顱內(nèi)動脈狹窄的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方人群。有研究顯示，對于狹窄程度>70%的癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者1年卒中復(fù)發(fā)率高達(dá)23%。顱內(nèi)動脈粥樣硬化是顱內(nèi)動脈狹窄的一個(gè)非常主要的原因。此外，顱內(nèi)動脈狹窄還有顱內(nèi)動脈夾層、血管炎、可逆性腦血管收縮綜合征、煙霧病以及其他少見原因。這些原因都可以導(dǎo)致顱內(nèi)動脈發(fā)生嚴(yán)重狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生。臨床上可應(yīng)用現(xiàn)有影像學(xué)技術(shù)手段對上述病因進(jìn)行判斷識別，才能進(jìn)一步指導(dǎo)我們給患者進(jìn)行針對性治療。

當(dāng)前顱內(nèi)動脈粥樣硬化的識別和判斷有很多影像學(xué)進(jìn)展，我們在臨床工作中可應(yīng)用很多影像學(xué)技術(shù)對顱內(nèi)血管的形態(tài)進(jìn)行精準(zhǔn)性的描述和評估。比如常用的磁共振血管造影（MRA）、CT血管成像技術(shù)（CTA）和數(shù)字減影血管造影（DSA）可以對大部分的血管病進(jìn)行精準(zhǔn)的判斷，幫助我們了解顱內(nèi)血管形態(tài)的改變。比如，MRA可以明顯顯示顱內(nèi)動脈的狹窄情況，CTA可以很好描述雙側(cè)鎖骨下動脈閉塞的患者側(cè)支循環(huán)代償?shù)那?，三維數(shù)字減影血管造影（3D-DSA）可以清楚地顯示大腦中動脈遠(yuǎn)端開窗畸形。很多情況下單純的顱內(nèi)血管形態(tài)學(xué)評價(jià)并不能發(fā)現(xiàn)患者的確切病因或發(fā)病機(jī)制，還要精準(zhǔn)描述患者的血管管壁情況和結(jié)構(gòu)以期做好鑒別診斷。

近幾年來發(fā)展的高分辨率磁共振周圍神經(jīng)成像（MRN）技術(shù)已成為很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)日常檢查方法，對血管病變的判斷有其獨(dú)特優(yōu)勢，尤其是對一些青年患者顱內(nèi)動脈病變的病因?qū)W診斷方面起到了重要作用。

2015年韓國學(xué)者綜述性報(bào)道了應(yīng)用高分辨率磁共振對顱內(nèi)血管病變進(jìn)行病因?qū)W鑒別診斷，提到了顱內(nèi)動脈狹窄的顱內(nèi)動脈夾層、血管炎、動脈粥樣硬化等3個(gè)主要病因的鑒別。當(dāng)然，臨床上可以通過其他影像學(xué)方法或臨床特征性的表現(xiàn)，對顱內(nèi)動脈狹窄的幾個(gè)病因進(jìn)行鑒別診斷。但在不能進(jìn)行病因?qū)W診斷的情況下，尤其是對剛出現(xiàn)顱內(nèi)動脈狹窄青年患者的診斷，需要應(yīng)用高分辨率磁共振來加以甄別。

楊弋教授列舉了3個(gè)應(yīng)用高分辨率磁共振診斷顱內(nèi)動脈狹窄的病因?qū)W診斷的實(shí)例。

病例1：27歲患者因發(fā)作性右側(cè)肢體活動不靈2個(gè)月入院，具有長期吸煙飲酒史，血脂異常和肥胖等危險(xiǎn)因素。MRA提示雙側(cè)大腦中動脈局限性不同程度的狹窄。一般應(yīng)用MRI（核磁共振成像）和MRA對患者進(jìn)行大體上的病因?qū)W評價(jià)，結(jié)合病史，診斷該患者顱內(nèi)動脈狹窄和缺血性腦血管病的發(fā)生是由于動脈粥樣硬化所引起，但對于<30歲的顱內(nèi)動脈狹窄患者的病因?qū)W識別要依靠更好的影像學(xué)技術(shù)，對其狹窄部位進(jìn)行更精準(zhǔn)的評估和預(yù)后判斷，以便更有針對性的治療。高分辨率磁共振軸位血管掃描結(jié)果可見，患者的顱內(nèi)動脈狹窄是由一個(gè)動脈粥樣硬化的大斑塊導(dǎo)致，斑塊負(fù)荷較大，經(jīng)三維重建后可清晰顯示血管斑塊和整個(gè)血管的解剖學(xué)關(guān)系，以及殘余管腔的狹窄程度?；谂R床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、生化指標(biāo)和高分辨率磁共振的提示，我們診斷該患者為動脈粥樣硬化性的腦梗死，沒有選擇介入或支架治療，而是強(qiáng)化藥物治療，一年后隨訪可見動脈粥樣硬化的斑塊有明顯逆轉(zhuǎn)，動脈管腔的狹窄也有所解除。

對斑塊的評估方面，使用VPD斑塊分析軟件進(jìn)行勾畫和測算，可以得到斑塊的更多信息，包括管腔面積（LA）、管壁面積（WA）、外壁總面積（OWA=LA+WA）、最小管壁厚度及最大管壁厚度；使用RadiAnt DICOM讀片軟件對斑塊角度進(jìn)行測算，可以得到重構(gòu)指數(shù)、狹窄程度、偏心指數(shù)、斑塊負(fù)荷和斑塊角度，為我們研究斑塊和缺血性卒中的關(guān)系提供更好的技術(shù)手段。

病例2：一位34歲高血壓男性患者左側(cè)肢體活動不靈2天入院，具有高血壓家族史，MRI檢查結(jié)果可見右側(cè)大腦中動脈供血區(qū)有梗死，MRA提示右側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞，原因不明。入院4天后患者病情進(jìn)展迅速，梗死面積和范圍明顯擴(kuò)大，血管狹窄情況也有明顯進(jìn)展，大腦中動脈未見顯影，這是一例進(jìn)展性卒中青年患者。什么原因?qū)е禄颊叩难茉诙虝r(shí)間內(nèi)發(fā)生變化，從而引起卒中的進(jìn)展？通過一般影像學(xué)很難進(jìn)行識別和判斷，于是通過高分辨率磁共振可見嚴(yán)重主動脈夾層的壁間血腫形成，軸位血管掃描可見殘余管腔在大腦中動脈形成了一個(gè)動脈夾層，這在臨床上非常少見，患者血管狹窄和卒中進(jìn)展與動脈夾層的逐漸撕裂有關(guān)。

病例3：在一年半發(fā)生4次腦卒中的35歲男性患者。2014年3月，門診隨訪可見患者右側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞，2015年1月超聲檢查又發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞?；颊呦嗬^發(fā)生頸內(nèi)動脈閉塞一定有其病因，但實(shí)驗(yàn)室檢查、生化檢查、所有病毒和免疫因子篩查都是陰性結(jié)果，通過高分辨率磁共振看到了頸內(nèi)動脈巖骨段鉛筆芯樣改變，管壁明顯強(qiáng)化和管腔殘余狹窄，考慮患者為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，給予激素沖擊治療后，管腔狹窄出現(xiàn)明顯緩解。

缺血性卒中多種病因分型

缺血性卒中病因?qū)W分型方法歷經(jīng)20多年的演變，日趨準(zhǔn)確。從1993年第一個(gè)廣泛應(yīng)用的美國“TOAST”病因分型、2005年美國的SSS-TOAST、2007年CCS-TOAST、韓國改良TOAST，2009年歐洲國際卒中專家ASCO分型到2011年中國缺血性卒中CISS分型。如果還以臨床表現(xiàn)和一張CT來治療腦梗死已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，主動脈弓粥樣硬化在TOAST和韓版TOAST分型都沒有提及，在SSS-TOAST和ASCO中劃歸到心源性，考慮其動脈硬化的病理性質(zhì)，CISS將其歸于大動脈粥樣硬化型CISS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

對于動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性判斷有多種標(biāo)準(zhǔn)，從病理學(xué)研究來看，動脈硬化斑塊的穩(wěn)定性與缺血性腦血管病的主要和次要標(biāo)準(zhǔn)已十分明晰，因?yàn)閲夂茉缇烷_展了頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，通過取得的斑塊標(biāo)本，并結(jié)合影像學(xué)信息，對于頸動脈斑塊的研究要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超前于顱內(nèi)動脈斑塊的評估研究。主要標(biāo)準(zhǔn)包括斑塊活動性炎癥、薄纖維帽和大脂質(zhì)核心、內(nèi)皮剝蝕伴表面血小板聚集、開裂或受損的斑塊、嚴(yán)重狹窄等。次要標(biāo)準(zhǔn)包括淺層鈣化結(jié)節(jié)、黃色斑塊（血管內(nèi)鏡下）、斑塊內(nèi)出血、內(nèi)皮功能不良和正性重構(gòu)（擴(kuò)張性重構(gòu)/PR）。對頸動脈斑塊易損性的識別也有很多方法。頸動脈斑塊的超聲評價(jià)反映整體的動脈粥樣硬化負(fù)荷，預(yù)測心腦血管急性事件發(fā)生，識別易損斑塊；而斑塊部位、類型、大小對于外科治療方式的選擇至關(guān)重要。此外，不穩(wěn)定性斑塊的特征性病理表現(xiàn)主要是有大量新生血管的生成。普通超聲檢查顯示較為類似的幾個(gè)斑塊，而利用斑塊內(nèi)新生血管的特性，超聲造影可以進(jìn)一步區(qū)分不穩(wěn)定斑塊和穩(wěn)定斑塊。

一項(xiàng)隊(duì)列研究對比了有癥狀大腦中動脈（MCA）狹窄和無癥狀MCA狹窄的高分辨率磁共振（HRMRI）對比血管面積（VA）和管壁面積（WA）結(jié)果顯示，有癥狀MCA狹窄更多見斑塊偏心性強(qiáng)化。研究方法是通過質(zhì)子密度加權(quán)像（PdWI）采集6至8層，在血管橫斷面上測量血管面積（VA）。重構(gòu)指數(shù)（RI）=最狹窄處VM近端正常血管VA，設(shè)定正性重構(gòu)（PR）組為重構(gòu)指數(shù)（RI）≥1.05，非正性重構(gòu)組為RI<1.05。研究納入46名MCA狹窄患者分為有癥狀（32例）和無癥狀MCA狹窄患者（14例）兩組，有癥狀MCA狹窄和無癥狀MCA狹窄的血管面積（VA）分為（19.30±1.14）m㎡和（18.09±1.41）m㎡，P=0.003；兩者管壁面積（WA）分另0為（16.37±1.14）m㎡和（14.93±1.16）m㎡，P=0.001。其中有癥狀MCA狹窄患者27例（84.4%）出現(xiàn)偏心性強(qiáng)化，無癥狀MCA狹窄患者中5例（35.7%）出現(xiàn)偏心性強(qiáng)化。有癥狀組偏心性強(qiáng)化明顯高于無癥狀組患者，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.003）（Sehoenhagen P，et a1.JAm Coll Cardiol，2001，38：297～306）。斑塊的強(qiáng)化特征確實(shí)代表著斑塊內(nèi)活動性炎癥或新生血管的情況，也是斑塊不穩(wěn)定的特征性表現(xiàn)。

在研究斑塊特性的同時(shí)，對粥樣硬化動脈管壁面積和管腔面積的定量測量結(jié)果發(fā)現(xiàn)，很多動脈粥樣硬化患者存在動脈正性重構(gòu)現(xiàn)象。大腦中動脈狹窄血管面積（VA）明顯更大是動脈正性重構(gòu)（Glagov現(xiàn)象）。即粥樣硬化動脈管腔的狹窄并不單純由病變擴(kuò)大而引起，血管重構(gòu)很大程度上可使動脈壁斑塊得到代償，這種代償性重構(gòu)是指血管向外擴(kuò)張，以維持原有的管腔面積和血流量（Naghavi，et al.Circulation，2003，108：1772-1778；Berman DS，et al.J Nucl Med，2006，47：74-82）。這種代償性重構(gòu)是否有益？從某種程度上看并非有益。正性重構(gòu)也是動脈硬化斑塊不穩(wěn)定的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志和病理學(xué)的次要標(biāo)準(zhǔn)。

MCA狹窄的正性重構(gòu)與微栓子有何關(guān)系？

栓塞是MCA狹窄患者發(fā)生腦梗死的重要機(jī)制，經(jīng)顱多普勒超聲檢查（TCD）對監(jiān)測微血栓有重要臨床意義。2010年發(fā)表在Lancet Neurol的研究發(fā)現(xiàn)，微栓子信號（MES）對于無癥狀頸動脈狹窄患者未來缺血性卒中的發(fā)生具有預(yù)測作用。眾所周知，我國患者常見顱內(nèi)血管狹窄尤其是MCA狹窄，但目前無癥狀MCA狹窄者微栓子信號的研究較少，因此我們針對癥狀性及無癥狀性MCA狹窄的微栓子進(jìn)行了對比研究。我們將癥狀性MCA狹窄患者按是否有正性重構(gòu)分為兩組后發(fā)現(xiàn)，有正性重構(gòu)的那一組的微栓子脫落率更高。正性重構(gòu)（PR）可能是動脈粥樣硬化早期的、生物學(xué)上更活躍的病變，與斑塊易損性和破裂有關(guān)，更容易導(dǎo)致缺血事件。

無癥狀性大腦中動脈（MCA）狹窄微栓子監(jiān)測是否能預(yù)測缺血性卒中？我們基于目前的研究結(jié)果認(rèn)為，尚未發(fā)現(xiàn)微栓子監(jiān)測對無癥狀MCA狹窄未來發(fā)生缺血性卒中具有預(yù)測價(jià)值。我們關(guān)于微栓子監(jiān)測的研究結(jié)果顯示，無癥狀性MCA狹窄的斑塊較為穩(wěn)定，微栓子發(fā)現(xiàn)率低，僅為1.85%（2/108），有癥狀MCA狹窄的微栓子信號發(fā)現(xiàn)率為38.89%（49/126），卡方檢驗(yàn)（Chi-squre）值為46.8，P<0.005。微栓子脫落的陽性率與血管狹窄程度呈正相關(guān)，越重度的血管狹窄，微栓子脫落的陽性率越大，但血管發(fā)生閉塞時(shí)，微栓子脫落的陽性率就會下降。臨床上發(fā)現(xiàn)很多不明原因的血管閉塞，從安全性上來看是比較好的。因此并不是所有的血管狹窄都需要再通。有些微栓子脫落陽性率高的狹窄血管在醫(yī)生強(qiáng)化治療和監(jiān)測下，使之發(fā)生慢性閉塞也是可以的。

腦血管狹窄與腦灌注有無關(guān)系？

既然微栓子監(jiān)測方法不能作為預(yù)測無癥狀性MCA狹窄缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子，就要在臨床中繼續(xù)尋找識別卒中高危人群的方法。我們通過研究得出結(jié)論，對于無癥狀性缺血性卒中高危人群的識別，除對腦灌注進(jìn)行描述之外，還應(yīng)檢查腦血流自動調(diào)節(jié)（CA）情況。腦動脈狹窄引起最直觀的生理學(xué)改變就是腦血流的改變。在臨床中也常見一些腦動脈狹窄患者腦灌注不存在改變，這與其他因素的參與有關(guān)，比如是否建立了側(cè)支循環(huán)，以及是否具備腦血流自動調(diào)節(jié)（CA）的功能。CA對腦動脈發(fā)生狹窄時(shí)維持腦血流發(fā)揮了巨大的作用。1959年CA的概念首次被提出，即動脈血壓（ABP）和腦灌注壓（CPP）在一定范圍內(nèi)波動時(shí)，腦阻力血管通過收縮或舒張來維持腦血流量（CBF）相對恒定的過程。1989年Aaslid提出CA應(yīng)包括靜態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)（sCA）和動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)（dCA）。腦血流量與腦血管阻力的關(guān)系可見以下公式：CBF（腦血流量）=CPP/CVR（腦血管阻力）=ABP-ICP（顱內(nèi)壓）/CVR=ABP/CVR。

無癥狀性大腦中動脈（MCA）狹窄是否能預(yù)測缺血性卒中？一項(xiàng)觀察性研究單側(cè)大腦中動脈狹窄患者腦血流自動調(diào)節(jié)的研究刊登于醫(yī)學(xué)（Medicine）雜志[Shuang wang，ZN Guo，YQ Xing，et al.Medicine，2015，94（52）]。研究得出兩個(gè)結(jié)論，一是單側(cè)大腦中動脈狹窄患者的腦血流自動調(diào)節(jié)能力是否受損與血管狹窄程度有關(guān)，僅重度無癥狀性大腦中動脈狹窄組的動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)能力受損；二是腦自動調(diào)節(jié)功能受損是無癥狀性大腦中動脈狹窄患者缺血性卒中事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子。如果腦動脈發(fā)生狹窄，其狹窄側(cè)腦血流自動調(diào)節(jié)功能會受到一定影響，但這種影響并不是永久性的，當(dāng)血管狹窄解除后，狹窄側(cè)的血流自動調(diào)節(jié)功能可以隨著時(shí)間的推移而逐漸恢復(fù)。

病例4：54歲患者發(fā)作性左側(cè)肢體活動不足1個(gè)月，高血壓病史10年，最高血壓達(dá)180/120mm Hg，未規(guī)律服藥，糖尿病病史7年，間斷服藥治療，血糖控制不良，吸煙史30年，每日20支。狹窄側(cè)腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損，明顯差于對側(cè)，支架術(shù)后一個(gè)月腦血流自動調(diào)節(jié)功能恢復(fù)正常。顱內(nèi)動脈狹窄的評價(jià)流程為：存在狹窄的評價(jià)一狹窄病因評價(jià)一癥狀性狹窄發(fā)病機(jī)制評價(jià)一斑塊易損性評價(jià)一血流動力學(xué)評價(jià)。

在談到顱內(nèi)血管病變診斷的未來發(fā)展時(shí)，楊弋教授表示，現(xiàn)在我們正身處精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)帶來了基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)、影像學(xué)等三大學(xué)科，未來我們希望在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，對患者進(jìn)行個(gè)體化血管病變評估，引導(dǎo)患者選擇個(gè)體化治療方案。