石遠凱：從臨床研究看中國新藥創(chuàng)新機遇

費菲

2016年4月21～22日，第二屆“中國新藥走向世界的征程——中國新藥創(chuàng)新之跨越機遇”在北京召開。大會主席華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司董事長陳力博士、北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心胡蓓教授、深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司執(zhí)行副總裁寧志強博士、中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖、中國醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)軍人物深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司總裁魯先平、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長石遠凱教授分別從政策、研發(fā)和臨床應(yīng)用的角度與參會者分享了中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀、機遇和挑戰(zhàn)。

“原創(chuàng)新藥研發(fā)應(yīng)該以臨床需求為驅(qū)動、以科學(xué)為導(dǎo)向?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長在會上表示，腫瘤的治療方式不斷演變，個體化治療成為現(xiàn)今腫瘤治療的新趨向，我國新藥研發(fā)進展迅速，分子靶向藥物成為研究熱點，新藥研發(fā)過程需嚴格遵守GCP規(guī)范等。

腫瘤治療方式的演變，以常見腫瘤為例，非小細胞肺癌在1960年常規(guī)治療是手術(shù)，2010年采用手術(shù)+化療+放療+靶向治療，而現(xiàn)今的新趨向是微創(chuàng)手術(shù)、個體化靶向治療；乳腺癌1960年的常規(guī)治療是根治手術(shù)或超根治手術(shù)，2010年采用小手術(shù)+放療+化療+內(nèi)分泌+靶向治療，而今天的治療趨勢是高齡可以不放療，采用分子分型為基礎(chǔ)的個體化治療；胃癌也經(jīng)歷了1960年的手術(shù)常規(guī)治療，2010年的手術(shù)+化療，再到今天的手術(shù)+化療+靶向藥物的過程；淋巴瘤也從放療或化療、放療+化療+靶向治療發(fā)展為現(xiàn)今的細致分子分型和靶向治療。

分子靶向藥物研究備受關(guān)注

近年來隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，涌現(xiàn)出眾多不同作用機制的抗腫瘤新藥。針對特定基因和信號通路變異的靶向治療方法顯著提升癌癥治療效果，是近年來癌癥醫(yī)學(xué)的研究熱點。研發(fā)安全、有效和經(jīng)濟的自主腫瘤靶向藥物能改善民生和國家安全。

傳統(tǒng)化療藥物與分子靶向藥物的對比可見，從作用靶點、選擇特異性、毒性和療效都有很大差異。傳統(tǒng)化療藥物主要作用靶點是細胞周期、DNA、RNA或蛋白質(zhì)，分子靶向藥物則作用于癌特異蛋白分子、核苷酸片段、信號傳導(dǎo)通路；傳統(tǒng)化療藥物選擇性差，治療窗窄，而分子靶向藥物特異性較高；傳統(tǒng)化療藥物毒性大，對造血系統(tǒng)和消化系統(tǒng)器官易造成損害，分子靶向藥物則只有低的非特異性毒性，易與內(nèi)分泌、生物品、化療、放療聯(lián)合治療；傳統(tǒng)化療藥物對腫瘤起姑息作用，分子靶向藥物則有可能通過監(jiān)測基因的突變和其它標志物預(yù)測療效達到個體化治療。

2015年ASCO癌癥治療進展：靶向藥物齊頭并進，百花齊放。新審批的5種新藥有：Olapafib，作用靶點是BRCA1/2或ATM，適應(yīng)證是有缺陷的BRCA基因突變晚期卵巢癌治療；Palboeielib的作用靶點是CDK4/6，作為一線藥物治療ER陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的適應(yīng)證；Lenvatinib（樂伐替尼）是一種口服多受體酪氨酸激酶（RTK）多靶點抑制劑，作用于VEGFRs1/2/3，F(xiàn)GFRs1-4，PDGFRa，RET和KIT靶點，治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RR-DTC）；Panobinos-tat作用于HDAC靶點，用于既往接受至少2種治療方案治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者；Sonidegib作用于SMO靶點，作用于經(jīng)手術(shù)或放射治療后病情復(fù)發(fā)以及不適合這兩種治療方案的局部晚期基底細胞癌。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準增加適應(yīng)證的12種新藥：Ramucirumab（Cyramza，雷莫蘆單抗）批準擴展使用治療侵襲性非小細胞肺癌（NSCLC）；靜脈注射貝伐單抗（Avastin）聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌的適應(yīng)證；Ramucirumab（注射用Cyramza）；Ruxolitinib（Jakafi）增加治療真性紅細胞增多癥（PV）的新適應(yīng)證，成為獲批用于真性紅細胞增多癥的首個治療藥物，此前Jakafi已獲批作為首個骨髓纖維化（myelofibrosis）的治療藥物；lanreotide（蘭瑞肽）增加用于治療無法切除或中度分化、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的適應(yīng)證?？拱┧幰吏斕婺酟brutinib（Imbruvica膠囊）獲批用于既往接受過至少一次治療的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，此前獲批用于至少接受過一次來那度胺或其他藥物治療的套細胞淋巴瘤（MCL）患者的治療，2個適應(yīng)證獲批均基于客觀緩解率（ORR）數(shù)據(jù)，尚未建立存活或疾病相關(guān)癥狀改善的數(shù)據(jù)；人血管內(nèi)皮生長因子受體2拮抗劑Ramucirumab（Cyramza）獲準增加用于進展期胃癌或胃食管連接部腺癌患者治療的適應(yīng)證；Gefitinib（吉非替尼，Iressa）用于EGFR酪氨酸激酶激活突變的局部晚期NSCLC成年患者適應(yīng)證的新藥申請已被接受；Carfilzomib（Kyprolis）增加復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)證的優(yōu)先審查已被接受。Nivolumab（Opdivo）增加的2個適應(yīng)證分別用于晚期黑色素瘤、晚期（轉(zhuǎn)移性）鱗狀非小細胞肺癌患者（主要是以鉑類為基礎(chǔ)化療或化療后疾病出現(xiàn)惡化的患者）；Pembrolizumab（Keytruda）獲批用于治療對其他不再反應(yīng)的晚期或不可切除黑色素瘤；腫瘤治療電場Tumor-treating fields device（Optune）便攜式無創(chuàng)器械，用于治療最新確診的多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者。

石遠凱教授分析，我國抗腫瘤藥物研發(fā)發(fā)展迅速，國家設(shè)置了“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項加速了我國新藥研發(fā)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品審評中心對2011年1月～2013年7月我國抗腫瘤藥物申報和審評情況的回顧分析報告顯示，自2007年起，抗腫瘤藥物申報量上升，占臨床研究比例也在迅速上升，2012年為30%，2013年超過了40%。

目前我國已上市的分子靶向藥物包括：貝達藥業(yè)的EGFR激酶抑制劑?？颂婺?，深圳微芯生物科技的組蛋白去乙酰化酶抑制劑西達本胺，先聲藥業(yè)的抗血管生成藥人血管內(nèi)皮抑制素，江蘇恒瑞藥業(yè)的小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼等。我國自主原創(chuàng)抗腫瘤分子靶向新藥發(fā)展迅猛，不斷進入臨床應(yīng)用，幾個具有代表性的分子靶向新藥有：第一代EGFR-TKI藥物埃克替尼、第三代EGFR-TKI藥物艾維替尼、多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼、ALK/FAK/IGFIR多激酶抑制劑CT-707、Bruton酪氨酸激酶抑制劑CT-1530、程序性死亡受體-1（PD-1）抗體JS001、c-MET抑制劑BPI-9016M。

精準醫(yī)學(xué)時代，如何找準腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)方向？

肺癌是精確診斷與靶向治療結(jié)合的成功范例。比如EGFR為分子靶點的吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、C0-1686、AZD9291；ALK為分子靶點的克唑替尼、Alectinib；Met為分子靶點的Tivantinib（ARQl97）、Onartuzumab（MetMab）、Cabozantinib（XLl84）；FGFRl為靶點的Nintedanib，XL999；HER-2為分子靶點的阿法替尼；RET/ROS融合基因為分子靶點的克唑替尼，AP26113，ASP3026；HSP 90為分子靶點的Ganetespib；PD-1/PDL-1為分子靶點的Nivolumab和MPDL3280A，P13K/PTEN/AKT為分子靶點的BEZ235，XL-765等；RAS/MAPK通路的Pimastertib，Refametinib，TAK733等。

2011～2015年我國發(fā)表的肺癌臨床試驗多達1400多篇，發(fā)表在NEJM上的我國重要肺癌臨床試驗IPASS研究開啟了肺癌精準醫(yī)學(xué)的里程碑。該研究結(jié)果顯示，EGFR基因突變的患者在接受吉非替尼治療后，肺癌惡化進展速度較傳統(tǒng)化療顯著降低。不僅如此，吉非替尼副作用小，患者長期服藥后不會出現(xiàn)嚴重的毒性反應(yīng)，生活質(zhì)量得以保證。

EGFR-TKI一線治療EGFR基因突變患者的隨機試驗中，比較了Ⅲ期臨床中腺癌患者突變?nèi)巳簛喗M分析，匯總了IPASS研究（亞裔、不吸煙患者群）、FirstSignal研究（韓裔、不吸煙患者群）兩項研究。IPASS研究（n=261）比較TKI治療組和傳統(tǒng)化療組的無進展生存期（PFS）是9.5 vs.6.3月，HR=0.48，95%CI（0.36～0.64）；總生存期（0S）為21.6 vs.21.9月，HR=0.78，95%CI（0.50～1.20）。First Signal研究（n=42）比較TKI治療組和傳統(tǒng)化療組的無進展生存期（PFS）為8.4 vs.6.7月，HR=0.61，95%CI（031～1.22）；總生存期（OS）為30.6 vs.26.5月，HR=0.82，95%CI（0.352～1.922）。

EGFR突變?nèi)巳褐羞M行的Ⅲ期臨床研究薈萃分析中，納入了NEJ002研究（日本患者群，n=228）、WJTOG3405研究（日本患者群，n=172）、OPTIMAL研究（中國患者群，n=154）、EURTAC研究（高加索裔患者群，n=173）、Lux-lung3研究（高加索裔、亞裔患者群，n=345）、Lux-Lung6研究（亞裔患者群，n=364）、CONVINCE研究（中國患者群，n=285）。結(jié)果顯示，TKI治療組在無進展生存期（PFS）方面高于傳統(tǒng)化療組，在總生存期（OS）方面則低于傳統(tǒng)化療組。