fMRI 評價加味芍藥甘草湯改善急性共同性內(nèi)斜視1 例

呂小利，陳義磊，陶津華，邵毓，繆晚虹

隨著電子產(chǎn)品的普及，持續(xù)近距離工作可引起眼內(nèi)直肌張力增加，以及調(diào)節(jié)和輻輳功能障礙，從而引發(fā)雙眼視功能異常[1]。如果雙眼融合范圍低于正常水平[2]，則容易誘發(fā)急性共同性內(nèi)斜視（acute acquired concomitant esotropia，AACE），造成復(fù)視。急性獲得性共同性內(nèi)斜視是兒童和成年人群均可發(fā)生的一種臨床少見斜視，特征為突然出現(xiàn)的共同性內(nèi)斜視，伴有同側(cè)水平復(fù)視，各個方向斜視度一致，眼球運動正常，具有一定的雙眼視功能[3-5]。其病因可能與融合機能破壞、近視、調(diào)節(jié)、過度用眼、隱斜視、身體狀態(tài)或精神因素等有關(guān)[6]。發(fā)病率和患病率至今尚無人群統(tǒng)計，文獻主要集中于病例系列研究[7]。目前，針對AACE 有手術(shù)、肉毒素局部注射、佩戴三棱鏡等治療措施[8]。而一些輕度的AACE 患者希望通過改善自身功能來緩解癥狀，面對這類患者，需要仔細分析病史、結(jié)合臨床雙眼視功能數(shù)據(jù)及影像學(xué)資料，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，給予正確的診斷和治療?，F(xiàn)報道運用加味芍藥甘草湯改善AACE 1 例。

1 臨床資料

鄭某，女性，44 歲，會計。因“雙眼視遠復(fù)視1 年余” 于2019 年3 月12 日至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院眼科門診就診?；颊呒毙园l(fā)病，外院查頭顱MRI 正常（2018 年3 月21 日）。于上海多家醫(yī)院眼科就診，三棱鏡+馬氏桿檢查示：33 cm 檢查，右眼注視+5 PD，左眼注視+5 PD；5 m 檢查，右眼注視+2 PD，左眼注視+2 PD（2018 年4 月16 日）。診斷：雙眼外展神經(jīng)不全麻痹；干眼；復(fù)視。給予活血化瘀、營養(yǎng)神經(jīng)藥物和緩解眼部干澀的眼藥水，癥狀無緩解。

后就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，眼科檢查：雙眼矯正視力-5.25 DS→1.0；眼壓正常。第一眼位正，遮蓋試驗顯示內(nèi)隱斜，眼部未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變。眼軸（IOL master）：右眼25.36 mm，左眼25.17 mm；角膜曲率：右眼44.64/44.94 D，左眼44.64/45.18 D；worth 四點提示，視遠時無雙眼單視；雙眼視功能：遠眼位和近眼位均為+19 PD，雙眼遠眼位外融合功能減退（表1）。既往無頭部外傷史，無糖尿病、高血壓病史，有焦慮病史（未服藥）。患者全身癥狀主要表現(xiàn)為焦慮，入睡困難，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈略沉細。西醫(yī)診斷（修正診斷）：雙眼復(fù)視，急性共同性內(nèi)斜視；中醫(yī)診斷：雙眼通睛（肝郁血虛，經(jīng)絡(luò)攣滯證）。治療：（1）托吡卡胺滴眼液，每晚睡前3 滴，間隔5 min；（2）降低視近眼鏡度數(shù)為-3.75 DS（雙眼）；（3）中醫(yī)藥治療，予加味芍藥甘草湯（柴胡10 g、炙甘草20 g、芍藥20 g、五味子6 g），14 劑，每日1 劑，分早晚2 次口服；3 d 后隨訪患者，訴睡眠狀況較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)視癥狀上午有好轉(zhuǎn)。

二診（2019 年4 月16 日）：訴睡眠改善，復(fù)視明顯好轉(zhuǎn)，下午仍有癥狀。查體：遮蓋試驗（-），綜合驗光結(jié)果，右眼-4.75 DS/-0.50 DC×65°→1.0；左眼-4.75 DS/-0.50 DC×140°→1.0。舌紅苔薄黃，脈細?？紤]氣郁化火，酌加郁金行氣解郁，清心涼血；服用中藥后患者睡眠改善，考慮和芍藥甘草湯柔肝解痙，調(diào)和肝脾，臟腑陰陽氣血調(diào)和，心神得以濡養(yǎng)有關(guān)。因此調(diào)整處方：柴胡10 g、炙甘草10 g、芍藥10 g、郁金10 g，14 劑，用法同前。余治療同前。

三診（2019 年5 月7 日）：訴睡眠正常，復(fù)視癥狀下午用眼多時偶爾出現(xiàn)。查體：驗光度數(shù)同二診。眼位正，遮蓋試驗（-）。舌脈無特殊。效不更方，繼續(xù)原方14 劑，用法同前。余治療同前。

四診（2019 年5 月21 日）：訴下午偶有復(fù)視。查體同前，視功能檢查：患者看遠斜視度較前減少3 PD，看遠外融合功能好轉(zhuǎn)明顯，AC/A 明顯降低，調(diào)節(jié)反應(yīng)正常，調(diào)節(jié)幅度略有提高（表2）。舌脈無特殊。繼原方14 劑，用法同前。余治療同前。繼續(xù)隨訪觀察。

五診（2019 年7 月9 日）：患者自行停中藥1 個月后復(fù)視癥狀再次出現(xiàn)來診。查體：遮蓋試驗（+）。綜合驗光結(jié)果，右眼-5.25 DS/-0.50 DC×65°→1.0，左眼-5.50 DS/-0.50 DC×140°→1.0。舌紅苔薄，脈細。正值小暑，患者脈仍較細，乃氣血鼓動不足，予原方加黃芪30 g 補中益氣，14 劑，用法同前。余治療同前。

隨訪（9 個月后）：患者僅偶有復(fù)視癥狀，不影響日常生活和工作。

為了解加味芍藥甘草湯作用于本病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在患者知情同意的條件下，分別在治療開始后3 d（2019 年3 月15 日）和治療后2 個月（2019 年5 月14 日）于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放射科行功能核磁共振檢查 （functional magnetic resonance imaging，fMRI），獲得的任務(wù)態(tài)（主視眼-3.00 D 調(diào)節(jié)刺激下觀看“E”視標）影像數(shù)據(jù)經(jīng)spm12 軟件預(yù)處理和一階分析，并經(jīng)過偽發(fā)現(xiàn)率 （false discovery rate，F(xiàn)DR）團塊水平矯正后結(jié)果示：雙側(cè)楔前葉、右側(cè)枕中回、右側(cè)楔葉、右側(cè)矩狀裂及其周圍皮層激活（表3、圖1）。左眼為主視眼，球鏡度數(shù)與本例大致相同的正常人-3.00 D 調(diào)節(jié)刺激下大腦激活圖示：雙側(cè)矩狀裂及其周圍皮層、左側(cè)枕中回、雙側(cè)丘腦激活（表5、圖3）。與正常人的腦區(qū)激活圖對比得知，患者腦區(qū)激活的范圍和強度均減少，其機制可能與調(diào)節(jié)集合功能的神經(jīng)性反饋抑制有關(guān)。本例患者治療后激活腦區(qū)為雙側(cè)小腦8 區(qū)、右側(cè)矩狀裂及其周圍皮層、右側(cè)枕中回、右側(cè)島蓋部額下回、頂下緣角回、左側(cè)中央旁小葉、右側(cè)額中回（表4、圖2）。與治療前對比，腦區(qū)激活范圍和激活強度均有增加，激活模式接近正常人。

表1 治療前患者鄭某雙眼視功能資料

表2 治療后患者鄭某雙眼視功能數(shù)據(jù)

圖1 鄭某治療前視近動用-3.00 D 調(diào)節(jié)時大腦激活區(qū)域各團塊激活的體素范圍圖像。MOG.R 右側(cè)枕中回（白色箭頭）；CAL.R 右側(cè)矩狀裂及其周圍皮層（白色箭頭），CUN.R 右側(cè)楔葉（白色箭頭），PCUN.L/R 雙側(cè)楔前葉（白色箭頭）

圖2 鄭某治療后視近動用-3.00 D 調(diào)節(jié)時大腦激活區(qū)域各團塊激活的體素范圍圖像。Cerebelum_8_R/L 右/左側(cè)小腦8 區(qū) （白色箭頭）；MOG.R 右側(cè)枕中回（白色箭頭）；CAL.R 右側(cè)矩狀裂及其周圍皮層（白色箭頭）；MFG.R 右側(cè)額中回（白色箭頭）；IFGoperc.R 右側(cè)島蓋部額下回（白色箭頭）；IPL.L 頂下緣角回（白色箭頭）；PCL.L 左側(cè)中央旁小葉（白色箭頭）

圖3 正常人視近動用-3.00 D 調(diào)節(jié)時大腦激活區(qū)域（左眼為主視眼）各團塊激活的體素范圍圖像。CAL.L 左側(cè)矩狀裂及其周圍皮層（白色箭頭）；MOG.L 左側(cè)枕中回（白色箭頭）；THA.L/R 雙側(cè)丘腦（白色箭頭）；CAL.R 右側(cè)矩狀裂及其周圍皮層（白色箭頭）

表3 患者治療前視近動用-3.00 D 調(diào)節(jié)時大腦激活區(qū)域

表4 患者治療后視近動用-3.00 D 調(diào)節(jié)時大腦激活區(qū)域

表5 正常人視近動用-3.00 D 調(diào)節(jié)時大腦激活區(qū)域

2 討論

Burian 等[4]于1958 年結(jié)合病因和臨床表現(xiàn)將AACE 分為3 種類型：I 型Swan 型，發(fā)病原因為雙眼融合功能破壞，如單眼遮蓋或各種原因?qū)е碌膯窝垡暳ο陆?，主要累及兒童及年輕人；II 型Franceschtti型，其特點是突然發(fā)生的大角度內(nèi)斜，多伴有輕度遠視，但不存在調(diào)節(jié)因素，一般認為與身心受到打擊有關(guān)；III 型Bielschowsky 型，多發(fā)生在≤-5.00 D 的近視患者中，看遠內(nèi)斜，看近正位或內(nèi)斜度數(shù)較小，不伴外直肌麻痹。也有研究[9]顯示，III 型AACE 遠眼位和近眼位斜視度大小相近。

Bielschowsky 型AACE 的主要原因被認為是未矯正的近視眼，在過度近距離用眼后，誘發(fā)調(diào)節(jié)性輻輳過度，導(dǎo)致眼的集合與分開失衡，外展融合儲備力不足以克服內(nèi)直肌的張力而引起的內(nèi)斜視。需與原發(fā)性分開不足型內(nèi)斜視[10]相鑒別，后者內(nèi)斜視度遠眼位大于近眼位，在健康成人中，有可能由于年齡相關(guān)的調(diào)節(jié)能力下降、AC/A 增加導(dǎo)致相對發(fā)散不足。Bruce[11]認為原發(fā)性分開不足型內(nèi)斜視的發(fā)生和外展中樞功能不足有關(guān)。

本例患者為會計，每天近距離用眼約8 h，平時戴鏡，先出現(xiàn)看遠復(fù)視，斜視度較?。?5 PD），隨時間延長斜視度逐漸增大（+19 PD）?；颊哌h近斜視眼位相等，眼位偏斜程度具有慢性進展過程；復(fù)視為水平同側(cè)，各個方向物像間距相等；眼球運動正常，無眼外肌麻痹體征；AC/A 為9 PD，遠距離負融像性聚散低于正常范圍，符合Bielschowsky 型[4]的診斷，不同的是本例為近視戴鏡，且遠近斜視眼位相等。

AACE[8]的治療方法根據(jù)患者的斜視度，可選擇保守治療或者手術(shù)治療，治療措施包括：（1）≤20 PD可選擇保守治療，可選擇三棱鏡矯正、內(nèi)直肌部位注射肉毒桿菌毒素A、單眼遮蓋；（2）≥20 PD 可選擇手術(shù)治療，手術(shù)方式可選擇內(nèi)直肌后徙術(shù)、外直肌截短術(shù)。但三棱鏡和手術(shù)均不能改善患者的融合功能。

AACE，中醫(yī)稱“通睛”，出自《世醫(yī)得效方》，又名“斗雞眼”“斗睛”。本例患者因長期逼近視物勞心傷神，肝血虧耗；勞瞻竭視致筋脈攣滯，筋經(jīng)張而不弛，發(fā)為本病。結(jié)合舌脈，辨證為肝郁血虛，經(jīng)絡(luò)攣滯證。治宜疏肝解郁，柔肝解痙。予加味芍藥甘草湯隨證加減治療，方中芍藥甘草湯出自張仲景《傷寒雜病論》，芍藥、炙甘草柔肝解痙為君，配伍五味子益氣寧心，柴胡疏肝解郁。二診患者復(fù)視癥狀已明顯好轉(zhuǎn)，僅在下午出現(xiàn)，遮蓋試驗陰性，驗光結(jié)果左右眼較首診球鏡各減少-0.50 D?？赡苡幸韵聝煞N原因：（1）代償內(nèi)隱斜的外融合能力有所提高；（2） 假性近視（-0.50 D）部分調(diào)節(jié)帶動的集合減少，原有的外融合能力尚可代償內(nèi)隱斜，但仍不能滿足長期用眼需求，因此下午用眼時才出現(xiàn)復(fù)視癥狀。治療2 個月后遠外融像性功能較首診時提高，AC/A 降低，患者復(fù)視癥狀消失。

推測中藥作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于改善了患者的調(diào)節(jié)功能，因為本例中調(diào)節(jié)因素在發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用。分析如下：（1）AC/A 治療前為9 PD，治療后降至1.3 PD，調(diào)節(jié)反應(yīng)治療后正常。（2）患者右眼眼軸25.36 mm，曲率44.41D；左眼眼軸25.17 mm，曲率44.58D；根據(jù)經(jīng)驗算法[12]計算雙眼屈光度右眼-3.22 D，左眼-3.20 D，因此雙眼的屈光度約為-3.00D。目前患者視近佩戴-5.00D 的近視鏡片，視近需付出4.50D 的調(diào)節(jié)，長時間過度調(diào)節(jié)可導(dǎo)致調(diào)節(jié)性輻輳增加引起AACE[13-14]。

根據(jù)查閱相關(guān)文獻的結(jié)果，目前尚缺少中藥干預(yù)AACE 的相關(guān)臨床研究及功能磁共振機理研究。應(yīng)用功能核磁共振成像技術(shù)，獲得主視眼動用-3.00 D調(diào)節(jié)時大腦的激活區(qū)域。通過治療前后對比，發(fā)現(xiàn)治療后大腦的激活區(qū)域明顯增多，可能是臨床癥狀好轉(zhuǎn)的原因。因此認為過度的近距離用眼需求，可能導(dǎo)致“視皮層→額葉眼→腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)→中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)動眼神經(jīng)核→E-W 核”環(huán)路[15]神經(jīng)沖動釋放異常，進而引起外周肌肉收縮異常導(dǎo)致復(fù)視癥狀。加味芍藥甘草湯疏肝解郁，養(yǎng)血健脾，柔肝解痙，其中樞機制可能與增加大腦支配調(diào)節(jié)和融合的功能有關(guān)。