腦部動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)可靠性及可重復(fù)性研究綜述

周帥，吳冰，吳新淮，牛廣明

動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)技術(shù)是一種無輻射、無需注入外源性對(duì)比劑、可多次重復(fù)測(cè)量的MR灌注成像技術(shù)。該技術(shù)對(duì)傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)體層成像 (computed tomography，CT)和MR灌注技術(shù)相對(duì)禁忌的患者同樣適用，如兒科患者、肝腎功能障礙患者及需長(zhǎng)期隨訪的患者。由于該技術(shù)對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影較敏感，目前主要應(yīng)用于腦部。應(yīng)用范圍包括腦血管病及顱內(nèi)腫瘤性病變的診斷、鑒別診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)[1]；ASL簡(jiǎn)便無創(chuàng)的特點(diǎn)使其尤其適用于兒科患者，包括產(chǎn)傷評(píng)估，鐮刀細(xì)胞貧血癥、煙霧病及腦積水患兒的血流灌注監(jiān)測(cè)[2]；ASL技術(shù)不僅可以對(duì)癲癇、癡呆及認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病進(jìn)行診斷及鑒別診斷，還可用于病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估[2]；ASL技術(shù)不僅可以探測(cè)病理相關(guān)的腦血流變化，而且可以用于探測(cè)性別與年齡相關(guān)的腦血流變化[3]；此外，已有學(xué)者將ASL用于腦功能研究[4]。ASL相比于傳統(tǒng)灌注技術(shù)應(yīng)用范圍更廣，是腦部疾病診斷及科研的重要工具。

1 ASL技術(shù)的原理及分類

ASL技術(shù)是將人體血液內(nèi)可自由擴(kuò)散的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑進(jìn)行磁共振灌注成像的技術(shù)。該技術(shù)將反轉(zhuǎn)脈沖施加于上游動(dòng)脈，使上游動(dòng)脈內(nèi)的自由擴(kuò)散水分子得以被反轉(zhuǎn)標(biāo)記，在被標(biāo)記的水分子到達(dá)目標(biāo)成像層面之前和之后分別采集兩次圖像，然后將這兩次圖像進(jìn)行剪影，則得到帶有灌注信息的圖像。從動(dòng)脈內(nèi)水分子被標(biāo)記到被標(biāo)記的水分子到達(dá)目標(biāo)成像層面的時(shí)間即為標(biāo)記后延遲(post-labeling delay，PLD)時(shí)間。腦血量計(jì)算公式如下：

其中f即CBF值，乘以6000 000才能轉(zhuǎn)換為CBF值的生理學(xué)單位ml·100 g-1·min-1；Sctrl、S1b1、Sref分別代表對(duì)照?qǐng)D像、標(biāo)記圖像及參考圖像的信號(hào)強(qiáng)度；T1b代表血液的T1值；T1g代表灰質(zhì)的T1值；α代表標(biāo)記效率；λ代表腦皮質(zhì)-血流分配系數(shù)；tsat代表質(zhì)子飽和時(shí)間(2000 ms)；ω為標(biāo)記后延時(shí)時(shí)間PLD[5]。

其中標(biāo)記效率、腦皮質(zhì)-血流分配系數(shù)、血液的T1值、灰質(zhì)的T1值等參數(shù)是假設(shè)的固定值。并按照上述公式計(jì)算一個(gè)CBF值[5]。ASL技術(shù)實(shí)現(xiàn)了腦血流量的定量測(cè)量。

根據(jù)標(biāo)記方法的不同可將ASL技術(shù)分為三種基本類型即連續(xù)式ASL (continuous labeling ASL，CASL)、脈沖式ASL (pulsed labeling ASL，PASL)和流速選擇ASL (velocity-selected ASL)。流速選擇ASL技術(shù)目前尚不成熟，未被廣泛應(yīng)用于臨床診療[6]。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)ASL技術(shù)一致性研究現(xiàn)狀

在對(duì)ASL技術(shù)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將分析所得結(jié)果應(yīng)用于臨床診療之前，需要了解數(shù)據(jù)的變化在多大程度上是由誤差導(dǎo)致的，以及多大程度上是由于病變本身變化引起的，即了解數(shù)據(jù)的可重復(fù)性和可靠性，只有可靠性和可重復(fù)性均佳的數(shù)據(jù)才能用于臨床診療，才能用于隨訪和病情監(jiān)測(cè)。多中心研究已成為未來的科研趨勢(shì)，在對(duì)ASL技術(shù)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行多中心數(shù)據(jù)融合之前，對(duì)多中心數(shù)據(jù)間的可靠性和可重復(fù)性進(jìn)行評(píng)估是必要的。這包括不同廠家設(shè)備、同廠家不同型號(hào)設(shè)備以及同廠家同型號(hào)不同設(shè)備所得數(shù)據(jù)的一致性評(píng)估等。

可靠性和可重復(fù)性可以分別使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)和個(gè)體內(nèi)變異率(within-subject coefficient of variation，wsCV)來表示[5]。ICC取值范圍為0～1，該值越靠近1表明數(shù)據(jù)的可靠性越好，反之亦然；wsCV取值范圍也是0～1，該值越小表明數(shù)據(jù)越穩(wěn)定，反之亦然[5]。計(jì)算公式分別為：

式中MSB代表受試者間平均方差；MSW代表受試者內(nèi)平均方差；k代表每個(gè)受試者重復(fù)掃描次數(shù)[4]

式中CBF代表腦血流量，SD代表標(biāo)準(zhǔn)差，ΔCBF代表兩次測(cè)量結(jié)果間的數(shù)據(jù)差異[7]。

2.1 健康志愿者相關(guān)數(shù)據(jù)的一致性研究

ASL序列從1992年由Detre等[8]最早提出CASL技術(shù)，并在1994年將其成功應(yīng)用于人腦血流灌注研究[8-9]，已發(fā)展到如今的PASL、準(zhǔn)連續(xù)ASL(pseudo-continuous ASL，pCASL)等類型ASL序列相繼提出。目前已有幾家團(tuán)隊(duì)對(duì)各種類型ASL序列的一致性做出評(píng)估，并對(duì)不同類型序列間的一致性進(jìn)行了比較。Gevers等[10]2009年募集10例健康成年志愿者，在Philips 3.0 T (Philips Medical Systems，Best，the Netherlands)設(shè)備上對(duì)CASL數(shù)據(jù)的短期及長(zhǎng)期一致性進(jìn)行了驗(yàn)證，并得出結(jié)論：CASL序列的短期及長(zhǎng)期可重復(fù)性均較好(不同腦區(qū)的短期可重復(fù)性ICC為0.79～0.85，長(zhǎng)期可重復(fù)性ICC為0.61～0.78)。Tatewaki等[11]于2014年在Philips 3.0 T (Achieva，Philips Healthcare，Best，The Netherlands) 設(shè)備上對(duì)pASL的亞類型序列QUASAR (Quantitative signal targeting with alternating radiofrequency labeling of arterial regions，QUASAR)所得數(shù)據(jù)的一致性進(jìn)行驗(yàn)證，認(rèn)為QUASAR數(shù)據(jù)在灰質(zhì)可重復(fù)性較高，在白質(zhì)相對(duì)較差(灰質(zhì)數(shù)據(jù)的ICC為0.70，白質(zhì)部分ICC為0.30)。

在實(shí)施多中心數(shù)據(jù)大融合之前，需要解決的另一個(gè)問題是不同設(shè)備間數(shù)據(jù)的一致性問題，這包括同廠家設(shè)備及不同廠家設(shè)備間數(shù)據(jù)的一致性。Gevers等[12]2011年在三個(gè)都配有Philip 3.0 T(Philips Healthcare，Best，the Netherlands)磁共振儀的研究中心，募集6名健康志愿者在每個(gè)研究中心都進(jìn)行兩次掃描，時(shí)間間隔為1～3周，掃描菜單包括CASL，PASL和pCASL三種序列，并分別對(duì)三種序列所得數(shù)據(jù)的可重復(fù)性及變異性進(jìn)行比較，得出結(jié)論認(rèn)為：pCASL及多重TI值的PASL所得數(shù)據(jù)的可重復(fù)性好，變異率??；在pCASL全腦掃描數(shù)據(jù)變異應(yīng)＜20%。Mutsaerts等[13]2015年募集14名健康志愿者分別在配有GE 3.0 T (2006，60 cm bore opening，General Electric Healthcare，Milwaukee，WI，US)、Philip 3.0 T (2007，60 cm bore opening，Philips Healthcare，Best，The Netherlands)和Siemens 3.0 T (2011，70 cm bore opening，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany)設(shè)備的三家研究中心各掃描兩次，對(duì)采用二維(2 dimensional，2D)和三維(3 dimensional，3D)讀出方式的pCASL所得數(shù)據(jù)的一致性進(jìn)行驗(yàn)證，得出結(jié)論：參數(shù)設(shè)置的微小差別對(duì)數(shù)據(jù)的影響大于硬件、讀出方式及軟件差別對(duì)所得數(shù)據(jù)的影響，提示在進(jìn)行多中心數(shù)據(jù)融合之前，不同廠家設(shè)備參數(shù)設(shè)置還需進(jìn)一步規(guī)范、統(tǒng)一。Wu等[5]2014年募集8例志愿者在兩臺(tái)GE 3.0 T (HDx，Signa MR 750 System，GE Healthcare，Milwaukee，WI)設(shè)備上對(duì)采取3D讀出方式的pCASL序列的一致性進(jìn)行驗(yàn)證，并在試驗(yàn)中使用PLD=1.5 s和PLD=2.5 s兩個(gè)標(biāo)記后延遲時(shí)間，試驗(yàn)結(jié)果表明多重PLD可以更好的評(píng)價(jià)CBF (cerebral blood flow)。

2.2 生理、病理相關(guān)數(shù)據(jù)的一致性研究

性別、年齡不同，其腦血流量也不同。Parkes等[14]2004年募集34名健康志愿者在GE 1.5 T(General Electric Signa 1.5 T)設(shè)備上，使用CASL對(duì)年齡和性別相關(guān)的CBF變化進(jìn)行探測(cè)，結(jié)果表明：隨著年齡的增長(zhǎng)，灰質(zhì)與白質(zhì)的血流比值會(huì)明顯下降(每年下降約0.79%，P＜0.05)，這種結(jié)果的出現(xiàn)主要是由于灰質(zhì)血流量下降導(dǎo)致的(每年下降0.45%，P=0.02，局部分析表明年齡相關(guān)的灰質(zhì)血流量降低主要發(fā)生在額葉皮層；女性全腦血容量相對(duì)男性要高13%。ASL可對(duì)CBF進(jìn)行定量測(cè)量，可準(zhǔn)確探測(cè)生理及病理相關(guān)的CBF變化。Emily等[15]采用3D讀出方式的pCASL對(duì)正常志愿者、阿爾茲海默癥患者以及輕度認(rèn)知功能障礙老年患者實(shí)施掃描，并對(duì)所得數(shù)據(jù)一致性進(jìn)行比較，認(rèn)為三維-pCASL (three-dimensional pseudo-continuous ASL，3D-pCASL)可用于阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease，AD)早期及輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)的診斷。婁昕、吳冰、黃點(diǎn)點(diǎn)等采用多重PLD設(shè)置3D-ASL對(duì)后循環(huán)腦區(qū)、聽覺及視覺中樞區(qū)域CBF值測(cè)量一致性進(jìn)行及評(píng)價(jià)，認(rèn)為三維-ASL(3 dimensional ASL，3D-ASL)可以對(duì)后循環(huán)腦區(qū)、聽覺及視覺中樞進(jìn)行CBF測(cè)量，測(cè)量結(jié)果可用于相關(guān)疾病診斷及多中心數(shù)據(jù)研究[16-18]。Gevers等[19]血管編碼pCASL對(duì)健康志愿者及動(dòng)脈狹窄病人進(jìn)行研究表明：血管編碼pCASL所得數(shù)據(jù)可重復(fù)性良好，可準(zhǔn)確探測(cè)動(dòng)脈狹窄所致CBF變化，測(cè)量結(jié)果可用于動(dòng)脈狹窄病人的診斷及隨訪。

2.3 藥理相關(guān)的一致性研究

藥理學(xué)磁共振成像已經(jīng)越來越多地用于探測(cè)藥物相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)改變[20]。CBF擁有作為一項(xiàng)探測(cè)指標(biāo)應(yīng)用于藥物研究的各個(gè)階段，并監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)療效的潛能[21-22]。Mutsaerts等[23]2015年募集22名健康志愿者，分別采用3D和2D讀出方式的pCASL對(duì)咖啡因相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行探測(cè)，并對(duì)探測(cè)結(jié)果進(jìn)行可靠性評(píng)估。認(rèn)為讀出方式的不同會(huì)影響藥理相關(guān)ASL數(shù)據(jù)的多中心數(shù)據(jù)融合，在進(jìn)行多中心數(shù)據(jù)融合之前，ASL的應(yīng)用還需進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化。Tancredi等[24]2015年募集8名健康志愿者，每人在Siemens 3.0 T (Siemens TIM TRIO，Siemens Medical Solutions，Erlangen，Germany)磁共振儀進(jìn)行兩次掃描，時(shí)間間隔為24 h，并通過交替的逐漸將掃描環(huán)境中的CO2和O2百分比分別提高到5%和60%，使用雙回波pCASL進(jìn)行掃描，并對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果表明雙回波pCASL可以敏感探測(cè)到碳酸過多和氧過多相關(guān)的CBF變化，數(shù)據(jù)穩(wěn)定性良好(兩次測(cè)量結(jié)果數(shù)據(jù)間變異率為3.5%)。此外還有研究表明PASL可以準(zhǔn)確探測(cè)利尿劑相關(guān)的CBF變化[25]。

2.4 任務(wù)態(tài)腦功能相關(guān)的一致性研究

ASL已經(jīng)越來越多地被用于探測(cè)任務(wù)相關(guān)的腦血流變化。ASL已經(jīng)應(yīng)用于許多神經(jīng)相關(guān)的認(rèn)知區(qū)域的研究，這包括注意力相關(guān)功能區(qū)[26]、記憶相關(guān)功能區(qū)[27]、語言功能區(qū)[28]、視覺功能區(qū)[29]以及感覺運(yùn)動(dòng)功能區(qū)[30]等。Steketee等[31]2015年募集22名健康志愿者在兩個(gè)研究中心(分別配備有GE 3.0 T和Philips 3.0 T磁共振儀)各進(jìn)行兩次掃描(總共4次掃描)，來評(píng)價(jià)pCASL對(duì)任務(wù)態(tài)相關(guān)的CBF變化的敏感度以及靜息態(tài)下運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域pCASL數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。結(jié)果表明pCASL有足夠的敏感性來探測(cè)任務(wù)相關(guān)的CBF變化，靜息態(tài)CBF值可以為判斷任務(wù)相關(guān)的CBF變化提供穩(wěn)定的基線參考，但是局部絕對(duì)CBF變化差異較大，尤其是當(dāng)數(shù)據(jù)來源于不同廠家設(shè)備時(shí)，對(duì)其差異的解釋應(yīng)該慎重。

就目前關(guān)于ASL一致性研究來看，3D-pCASL的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性最好，是推薦臨床使用的ASL序列類型[6，10，16-18]。同廠家3.0 T設(shè)備間測(cè)試間隔在一個(gè)月之內(nèi)的3D-pCASL數(shù)據(jù)的應(yīng)wsCV＜10%[6，16-18]，不同廠家間的數(shù)據(jù)變異率會(huì)稍大，但應(yīng)小于15%[13]。如數(shù)據(jù)變異超出此范圍，則應(yīng)考慮正常生理變化之外的其他因素。

3 展望與不足

數(shù)據(jù)間的比較是重要的科研手段和科研方法，這包括數(shù)據(jù)的橫向比較和縱向比較，為了使得到的結(jié)果更加可靠和具有說服力，在進(jìn)行比較之前，首先要對(duì)數(shù)據(jù)間的可靠性和可重復(fù)性進(jìn)行驗(yàn)證?？煽啃院涂芍貜?fù)性研究是評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)可靠性的重要科研手段，適用于任何涉及定量數(shù)據(jù)的科學(xué)研究，ASL只是應(yīng)用范圍中很小的一部分，其研究進(jìn)程隨科技和理論的進(jìn)步而不斷深入。隨著科研對(duì)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性要求的不斷提升，以及人們對(duì)一致性研究重要性認(rèn)識(shí)的逐漸加深，可靠性和可重復(fù)性研究有望常規(guī)化，將日常數(shù)據(jù)質(zhì)量控制提升到一個(gè)全新的高度。

ASL數(shù)據(jù)的可靠性和可重復(fù)性研究伴隨ASL技術(shù)發(fā)展和應(yīng)用的每一個(gè)階段，為ASL技術(shù)性能提升、高級(jí)別ASL序列的研發(fā)以及ASL技術(shù)應(yīng)用范圍的拓展做出了巨大貢獻(xiàn)。目前國內(nèi)外ASL可靠性和可重復(fù)性研究主要涉及健康志愿者同場(chǎng)強(qiáng)同一設(shè)備和不同設(shè)備間的數(shù)據(jù)可靠性、可重復(fù)性研究和少數(shù)幾種疾病狀態(tài)下的可靠性、可重復(fù)性研究，關(guān)于不同場(chǎng)強(qiáng)設(shè)備間及更多疾病狀態(tài)下數(shù)據(jù)的可靠性和可重復(fù)性研究尚不充分，隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)、醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步和設(shè)備性能的不斷提升，這些問題在不久的將來都會(huì)被解決，從而進(jìn)一步拓展ASL技術(shù)的應(yīng)用范圍。

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