非甾體抗炎藥物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛活性的研究

●劉英男

非甾體抗炎藥物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛活性的研究

●劉英男

非甾體抗炎藥在目前的使用人群非常廣，使用量非常大，在眾多醫(yī)藥銷售中占有極高的市場份額。此類藥物的合成方法也是多種多樣，臨床應(yīng)用非常廣泛。非甾體抗炎藥不僅具有抗炎的作用，同時(shí)還有解熱鎮(zhèn)痛，抗風(fēng)濕，抗腫瘤等作用。本文將從它的合成以及抗炎鎮(zhèn)痛活性研究的方面予以介紹。

非甾體抗炎藥；抗炎鎮(zhèn)痛；副作用

縱使非甾體藥物的合成方法千差萬別，但是它們的作用機(jī)制及藥理上的相互作用基本上是一致的，都是為了抑制環(huán)氧化酶的合成，前列腺素是導(dǎo)致人體某個(gè)部位發(fā)炎或者疼痛的重要物質(zhì)，環(huán)氧化酶能夠催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，當(dāng)環(huán)氧化酶被抑制之后，意味著著前列腺素的生成也被抑制，所以非甾體類藥物在抗炎與鎮(zhèn)痛方面的作用不可小覷。

1 非甾體抗炎藥的合成

在臨床上非甾體抗炎藥多種多樣，在這里我僅以阿司匹林（乙酰水楊酸）為例簡單介紹一下它的化學(xué)合成的方法。所謂乙酰水楊酸無非就是由水楊酸和醋酐在濃硫酸的作用下經(jīng)過酯化反應(yīng)而得到的產(chǎn)物，它在實(shí)驗(yàn)室中合成時(shí)主要進(jìn)行的操作包括水浴加熱，抽濾以及重結(jié)晶等，具體的實(shí)驗(yàn)操作過程如下所示。

1.1 乙酰水楊酸粗品的制備

首先用托盤天平稱量10.0克的水楊酸，將其放置于500毫升的錐形瓶中，加入25.0毫升的醋酸，并滴入3滴濃硫酸，搖動錐形瓶使水楊酸充分溶解。將其放置在85-95攝氏度的水浴鍋上10分鐘左右，在這期間應(yīng)不停用玻璃杯攪拌，然后將其拿出放置在室溫下冷卻至晶體析出后再加入250毫升的蒸餾水，放入冰水浴并不停用玻璃棒攪拌至晶體完全析出。然后連接抽氣泵進(jìn)行抽濾的操作，同時(shí)用30毫升的蒸餾水分三次洗滌濾餅，并盡量壓緊抽干，濾紙上的白色固體物質(zhì)即為乙酰水楊酸的粗品。

1.2 粗品的精制

將乙酰水楊酸的粗品放在50毫升錐形瓶中，加入無水乙醇大約10毫升，水浴加熱至完全溶解（若沸騰時(shí)并不能完全溶解應(yīng)再加入適量的蒸餾水），然后放置于冰水浴中等固體析出，抽濾得到阿司匹林精品。

2 非甾體藥物的抗炎鎮(zhèn)痛活性的研究

（1）所謂炎癥就是我們平常所說的發(fā)炎，指的是正常的活體組織對受損因子所發(fā)生的防御反應(yīng)過程。通常情況下炎癥是有益的，代表我們機(jī)體本身在積極對抗外敵，但是有時(shí)也會對人體造成傷害，主要的臨床表現(xiàn)為發(fā)紅，腫脹和部分的功能障礙等，嚴(yán)重的炎癥將會造成比較明顯的全身性反應(yīng)，最典型的就是發(fā)熱，并使得白細(xì)胞數(shù)目增多，吞噬細(xì)胞增多，嚴(yán)重的還會表現(xiàn)為人體某些器官發(fā)生病變[1]。所以，當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，我們要采取措施，通過抗炎藥來遏制其進(jìn)一步發(fā)展，降低對人體的損害。

（2）非甾體抗炎藥是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥物，是當(dāng)今世界各國廣泛應(yīng)用的一類藥物，尤其是在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這一疾病給人們的生活不光帶來了疼痛，而且主要發(fā)病部位在手足等部位，給工作生活帶來了極大的不便，發(fā)病率較高的是在40到60歲的女性，她們要承受的不光是身體上的痛苦，還有心理上的陰影，非甾體類抗炎藥為她們帶來了福音，使得她們對于自身疾病的治愈有了希望，給了她們重獲美麗人生的信心。以阿司匹林為代表的非甾體抗炎藥具有非常悠久的歷史，在公元前曾經(jīng)有人用柳樹皮來治療骨骼和肌肉的疼痛，直到18世紀(jì)中期英國的傳教士才第一次將提取的柳樹汁液作為一種消炎藥，這是第一次比較科學(xué)的制得抗炎藥，在接下來的100多年的時(shí)間里各國科學(xué)家勇于實(shí)踐，開拓創(chuàng)新，歷經(jīng)千難萬險(xiǎn)經(jīng)歷過無數(shù)次的實(shí)驗(yàn)摸索與臨床試驗(yàn)分析，最后終于制得了現(xiàn)在被稱作阿司匹林的藥物。自從它問世以來，深受廣大醫(yī)護(hù)人員和患者的青睞，一直在醫(yī)藥銷售額中占有極大的份額，最終成為藥物史上的一棵常青樹。

（3）非甾體抗炎藥在鎮(zhèn)痛方面也有非常顯著的作用。非甾體抗炎藥的對于頭痛，關(guān)節(jié)痛，牙痛等的效果非常好，其中最為典型的藥物為最近電視上一直播的布洛芬緩釋膠囊，專治頭疼，已經(jīng)收到了相當(dāng)不錯的臨床效果。當(dāng)組織受到損傷或炎癥時(shí)，就會釋放各種致痛物質(zhì)，同時(shí)前列腺素的合成就會不斷增加，前列腺素的功效是提高人體對于致痛物質(zhì)的敏感程度，而非甾體抗炎藥可以抑制前列腺素的釋放，從而起到鎮(zhèn)痛的作用。非甾體抗炎藥在鎮(zhèn)痛方面另一較廣應(yīng)用為骨科手術(shù)前的鎮(zhèn)痛。曾經(jīng)進(jìn)行的對比實(shí)驗(yàn)中顯示，在骨科手術(shù)進(jìn)行前使用了非甾體抗炎藥的患者在視覺疼痛評分，不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組[2]。隨著越來越多的非甾體抗炎藥應(yīng)用于術(shù)前鎮(zhèn)痛，可以有效地緩解手術(shù)的疼痛，減輕了術(shù)后的炎癥反應(yīng)，患者對此的滿意度比較高。在此方面非甾體抗炎藥具有廣闊的市場，應(yīng)再接再厲，不斷創(chuàng)新，為廣大人民群眾謀福利。

（4）雖然非甾體抗炎藥的臨床作用很顯著，但是對于此類藥物所產(chǎn)生的副作用仍然不可小覷。它主要表現(xiàn)為對胃腸的刺激，導(dǎo)致胃潰瘍，嚴(yán)重的還會損傷臟器的功能，數(shù)據(jù)顯示，在美國，每年有超過1.5%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者因長期大量服用非甾體抗炎藥而胃出血，這些患者中12%-15%會死亡，而胃在發(fā)生嚴(yán)重出血之前可以并無任何征兆，這便會耽誤治療的最佳時(shí)期，可見副作用之大。為了進(jìn)一步降低藥物對人體的損害，制藥公司目前已采取了相應(yīng)的對策。

①改變劑型，減輕對消化道的副作用。如德國生產(chǎn)的戴芬是雙氯滅酚的雙釋膠囊，由兩種不同釋放功能的微粒組成，一部分是腸溶包衣在腸道內(nèi)被吸收，另一部分是緩釋微粒，可以在人體較長時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥效，這兩種微粒的結(jié)合大大減輕了對消化道的負(fù)擔(dān)，從而降低了副作用。而布洛芬在這一方面做的更好，將其劑型巧妙地分為三類，包括可溶性的膠囊，可以快速吸收的干糖漿，還有控釋微粒，這些改進(jìn)既使得藥效顯著，，又降低了對胃腸的刺激，是醫(yī)藥界的一大創(chuàng)新。

②改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，減輕對胃粘膜的刺激。如非普拉宗在化學(xué)合成時(shí)引入了抗?jié)冏饔玫幕鶊F(tuán)，既可以消炎鎮(zhèn)痛，又可以保護(hù)胃粘膜，這一創(chuàng)新對于患者來說無疑是最大的福音。

③研制復(fù)方型制劑，增強(qiáng)藥效，同時(shí)降低副作用，如魯南貝特和達(dá)寧的創(chuàng)新。它們在被生產(chǎn)制造時(shí)充分利用藥理上的藥物間的協(xié)同作用，通過選取兩種或兩種以上具有相似藥理作用的化學(xué)物質(zhì)結(jié)合在一起制成復(fù)方型制劑，既使得藥效加倍又降低了副作用。

非甾體抗炎藥在抗炎鎮(zhèn)痛方面有顯著功效，但是它對人體的副作用也是相當(dāng)?shù)拇?，所以我們?yīng)該致力于此方面的研究，使它更好的為患者送去福音。

（作者單位：山東中醫(yī)藥大學(xué)）

[1]盧定強(qiáng),沈東等.COX-2特異性抑制劑的合成研究進(jìn)程[J].化工進(jìn)展,2014,(6):1521-1525,1532.

[2]傅得興,封宇飛.非甾體類抗炎藥的安全性研究[J].臨床合理用藥雜志,2011,04(12):3-5.