淺談口服固體制劑的工藝驗(yàn)證

●陳婷

淺談口服固體制劑的工藝驗(yàn)證

●陳婷

本文主要闡述了口服固體制劑的工藝驗(yàn)證的含義、進(jìn)行工藝驗(yàn)證的前提條件、工藝驗(yàn)證的方案和報(bào)告等具體內(nèi)容。工藝驗(yàn)證是確證生產(chǎn)工藝是否可連續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品的研究過程，進(jìn)行工藝驗(yàn)證前，應(yīng)通過詳細(xì)的工藝研究對(duì)工藝有充分的理解。工藝驗(yàn)證方案是用于指導(dǎo)實(shí)施工藝驗(yàn)證的具體文件，工藝驗(yàn)證報(bào)告是用于如實(shí)記錄工藝驗(yàn)證結(jié)果并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)的文件。

口服固體制劑工藝驗(yàn)證 ；工藝驗(yàn)證方案；工藝驗(yàn)證報(bào)告

藥物需要通過合適的制備工藝，制成制劑后才能用于臨床[1]。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，在口服固體制劑生產(chǎn)過程中，必須對(duì)所使用的生產(chǎn)設(shè)備、制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證，以確保可以連續(xù)生產(chǎn)出符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證就是通過對(duì)制定的生產(chǎn)工藝反復(fù)試驗(yàn)，收集該工藝可行性依據(jù)的研究過程。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生的不斷發(fā)展，對(duì)決定藥品質(zhì)量的因素的認(rèn)知的不斷深入，對(duì)藥品質(zhì)量的要求也在不斷提高，工藝驗(yàn)證已經(jīng)成為藥品生產(chǎn)者和藥品監(jiān)管部門共同關(guān)注的問題。業(yè)界廣泛接受好的藥品是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢驗(yàn)出來(lái)的這一觀點(diǎn)。本文通過對(duì)固體口服制劑的工藝驗(yàn)證進(jìn)行探討，說(shuō)明如何通過研究確定合理可行的生產(chǎn)工藝，如何通過驗(yàn)證確認(rèn)生產(chǎn)工藝可以連續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，具體內(nèi)容如下。

1 工藝驗(yàn)證的含義

工藝驗(yàn)證的概念很早就被提出，近些年來(lái)，伴隨工業(yè)界工藝驗(yàn)證技術(shù)的不斷豐富，以及藥政監(jiān)管部門對(duì)工藝驗(yàn)證技術(shù)的不斷深入和發(fā)展，使工藝驗(yàn)證的內(nèi)容和深度體現(xiàn)更為顯著。在FDA2008年發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則[3]中指出，工藝驗(yàn)證是經(jīng)過整理和匯總工藝由設(shè)計(jì)到生產(chǎn)階段產(chǎn)出的工藝數(shù)據(jù)的產(chǎn)物，根據(jù)科學(xué)的依據(jù)闡述所默認(rèn)的生產(chǎn)工藝確保持續(xù)產(chǎn)出絕對(duì)質(zhì)量達(dá)標(biāo)的作品。此外，EMEA 相關(guān)指導(dǎo)原則也指出，工藝驗(yàn)證是通過對(duì)生產(chǎn)工藝所劃定的實(shí)際參數(shù)范疇內(nèi)一貫生產(chǎn)的符合要求的終極產(chǎn)品，并由此提出相應(yīng)的工藝科學(xué)的書面證據(jù)。

就現(xiàn)狀而言，仍沒有對(duì)工藝驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)化定義，但就其工藝驗(yàn)證本質(zhì)而言，工藝驗(yàn)證是通過獲取依據(jù)，可以維護(hù)所工藝能確保生產(chǎn)出質(zhì)量達(dá)標(biāo)的生產(chǎn)過程。工藝驗(yàn)證的主要方式包前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證。前驗(yàn)證：是指在產(chǎn)品上市前經(jīng)過驗(yàn)證的工藝技術(shù)生產(chǎn)質(zhì)量達(dá)標(biāo)產(chǎn)品的過程，主要適用于產(chǎn)品預(yù)售前的試行，再者就是由于生產(chǎn)工藝中影響產(chǎn)品質(zhì)量特性的相關(guān)參數(shù)變化后的新品工藝預(yù)售前的試行，是作為第一選擇的驗(yàn)證手段。同步驗(yàn)證：主要是指采取上市前幾批的產(chǎn)品進(jìn)行市場(chǎng)考核，在驗(yàn)證數(shù)據(jù)和研究數(shù)據(jù)通過審核被統(tǒng)一合格后，才能由此進(jìn)行市場(chǎng)流通的產(chǎn)品，也就是說(shuō)終極上市銷售產(chǎn)品與生產(chǎn)中的工藝驗(yàn)證相結(jié)合的一種手段，此驗(yàn)證主要針對(duì)于臨床所必需的藥品出現(xiàn)短缺情況或是生產(chǎn)批次受到限制的情況下應(yīng)用的手段?；仡櫺则?yàn)證：是指現(xiàn)狀下生產(chǎn)的工藝產(chǎn)品在不影響質(zhì)量的情況下進(jìn)行驗(yàn)證的一種方式，主要是側(cè)重于早期匆忙上市卻未完成工藝驗(yàn)證的新產(chǎn)品。

2 進(jìn)行工藝驗(yàn)證的前提條件

中間體和終產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量控制方法學(xué)驗(yàn)證是其各項(xiàng)檢測(cè)方法科學(xué)可行的根本依據(jù)，是檢測(cè)結(jié)果直接投射產(chǎn)品質(zhì)量的有力保障。在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則中對(duì)如何經(jīng)營(yíng)制劑工藝和原料藥的工藝水平進(jìn)行了大量說(shuō)明。其中原料藥工藝研究包含起始原料、工藝的選擇、中間體的研究、試劑的要求、質(zhì)量控制及關(guān)鍵工藝的相關(guān)過程和工藝參數(shù)的掌控和調(diào)節(jié)、工藝技術(shù)的豐富、工藝的改進(jìn)與工藝雜質(zhì)的分析等因素[2]。為了確保工藝驗(yàn)證順利達(dá)標(biāo)，要充分夯實(shí)對(duì)工藝生產(chǎn)的理解，進(jìn)而制定出科學(xué)規(guī)范的的工藝驗(yàn)證方。對(duì)生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備、輔助系統(tǒng)、中間體和終產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控合格是確保啟動(dòng)工藝驗(yàn)證工作的前提要素。關(guān)鍵設(shè)備的驗(yàn)證包括設(shè)計(jì)確認(rèn)(Design Qualification，DQ)、安裝確認(rèn)(Installation Qualification，IQ)、性能確認(rèn)(Performance Qualification，PQ)、運(yùn)行確認(rèn)(Operational Qualification，OQ)。例如，某公司片劑使用的制粒機(jī)生產(chǎn)，在對(duì)進(jìn)行產(chǎn)品驗(yàn)證前，要需要一系列的對(duì)制粒機(jī)進(jìn)行考核以順利確保工藝產(chǎn)品最終的市場(chǎng)質(zhì)量。可能大多公司在購(gòu)買和安裝制粒機(jī)相關(guān)設(shè)備時(shí)早已完成了對(duì)齊的GMP認(rèn)證程序，所以如果該部分工作還處于有效期限內(nèi)，可以忽略直接生產(chǎn)。而產(chǎn)品正常規(guī)范化的生產(chǎn)環(huán)境主要包括空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)及清潔系統(tǒng)等相關(guān)程序的輔助工作。同樣，如果該部分工作仍處于GMP 認(rèn)證有效期間，也可以忽略進(jìn)入直接生產(chǎn)的步驟。

3 工藝驗(yàn)證方案和工藝驗(yàn)證報(bào)告

工藝驗(yàn)證方案是應(yīng)用于前期工藝生產(chǎn)基礎(chǔ)的產(chǎn)物，針對(duì)輔助對(duì)工藝驗(yàn)證程序的詳細(xì)說(shuō)明，是前期工藝研究結(jié)果的顯著反映。其中EMEA的指導(dǎo)原則中羅列了相關(guān)工藝驗(yàn)證方案的相關(guān)描述，主要包括通過對(duì)工藝產(chǎn)品驗(yàn)證、描述所呈現(xiàn)的相關(guān)制作過程、核心工藝參數(shù)、產(chǎn)品放行條件、產(chǎn)品觀察手段、過程監(jiān)控時(shí)可承受的最大限度、樣品計(jì)劃、記錄及評(píng)價(jià)結(jié)果的具體方法等相關(guān)指標(biāo)[4]。工藝驗(yàn)證報(bào)告是對(duì)記錄工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)及疏忽誤差的匯總，是檢驗(yàn)?zāi)芊窨蛇B續(xù)性產(chǎn)出的一份對(duì)質(zhì)量監(jiān)控的文件。

總之，工藝驗(yàn)證方案是用于指導(dǎo)實(shí)施工藝驗(yàn)證的具體文件，工藝驗(yàn)證報(bào)告是用于如實(shí)記錄工藝驗(yàn)證結(jié)果并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)的文件。

（作者單位：浙江亞峰藥廠有限公司）

[1]梁毅,黃雪.基于固體制劑生產(chǎn)工藝的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理研究[J].中國(guó)藥房,2016,27(13):1733-1736.

[2]袁春平,時(shí)曄,王健,侯惠民.口服固體制劑連續(xù)制造的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2016,47(11):1457-1462.

[3]M itraP,M edaV.Op tim ization o f m icrow ave-vacuum d rying param eters o f Saskatoon berries using response surface m ethhodology[J].Dr Technology,2009,27(10):1089.

[4]康建磊,李亮.FDA工藝驗(yàn)證指南的特點(diǎn)分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(7):1110-1112.