●賽曉英 朱坤
質(zhì)量管理在藥品研發(fā)過程中的應(yīng)用
●賽曉英1朱坤2
隨著科技發(fā)展和社會(huì)進(jìn)步,我國(guó)制藥領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破式發(fā)展,很多制藥企業(yè)改變傳統(tǒng)的生產(chǎn)結(jié)構(gòu),在藥品研發(fā)過程中不再完全依賴發(fā)達(dá)國(guó)家,而是可以通過技術(shù)創(chuàng)新進(jìn)行自主研究,從而降低了中間運(yùn)營(yíng)成本,提高了藥品研發(fā)的經(jīng)濟(jì)效益。但是由于藥品具有特殊的屬性,其質(zhì)量直接關(guān)系到消費(fèi)者的生命安全,因此相關(guān)企業(yè)必須采取有效措施保證管理工作的質(zhì)量?;诖吮疚暮?jiǎn)要概述了藥品研發(fā)過程中質(zhì)量管理的原則,并探討了具體管理措施,以期能提升我國(guó)藥品自主研發(fā)能力。
藥品研發(fā);質(zhì)量管理;應(yīng)用
近年來,生物制藥市場(chǎng)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),全球每年有很多新的制藥企業(yè)成立,大量的資金投入到醫(yī)藥市場(chǎng)之中,使得醫(yī)藥市場(chǎng)不斷壯大。我國(guó)制藥企業(yè)也紛紛投入新藥研發(fā)行列,力爭(zhēng)在事業(yè)醫(yī)藥市場(chǎng)占據(jù)一席之地,但是新藥研發(fā)具有風(fēng)險(xiǎn)大和投入高等特點(diǎn),創(chuàng)新藥物開發(fā)往往需要經(jīng)歷立項(xiàng)、臨床前研究和臨床研究等階段,對(duì)研究質(zhì)量要求極高。因此制藥企業(yè)必須開展有效的質(zhì)量管理工作,提升我國(guó)制藥企業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力,保證新藥研發(fā)的質(zhì)量,從而降低新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
藥品研發(fā)過程特殊性明顯,對(duì)質(zhì)量管理工作要求較高,制藥企業(yè)必須結(jié)合市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)及技術(shù)創(chuàng)新情況,在具體研發(fā)過程中遵循如下原則:①以設(shè)計(jì)為主的原則,“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念日漸受到制藥行業(yè)追捧,認(rèn)為提高藥品研發(fā)質(zhì)量的關(guān)鍵在于設(shè)計(jì),工作人員在新藥研發(fā)過程中需要對(duì)技術(shù)和市場(chǎng)進(jìn)行細(xì)致調(diào)研,明確導(dǎo)致藥品質(zhì)量低下的原因,以此制定行之有效的方案,從而達(dá)到良好的質(zhì)量控制效果。制藥企業(yè)在藥品研發(fā)過程中應(yīng)將設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)與檢測(cè)環(huán)節(jié)相融合,對(duì)設(shè)計(jì)結(jié)果進(jìn)行有效驗(yàn)證,進(jìn)而降低設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)[1];②以客戶需求為主,在制藥企業(yè)發(fā)展中,應(yīng)堅(jiān)持內(nèi)部顧客與外部顧客整體服務(wù)原則,其中前者指企業(yè)內(nèi)部全部員工和組織,后者則指藥品的經(jīng)銷商和最終顧客?;诖嗽谒幤费邪l(fā)過程中,每道工序的產(chǎn)品必須滿足下一道工序的質(zhì)量要求,以此保證整個(gè)研發(fā)過程質(zhì)量的可控性,進(jìn)而保證在市場(chǎng)流通過程中滿足經(jīng)銷商和終端顧客的需求,切實(shí)提高產(chǎn)品的質(zhì)量[2]。
2.1 提高研發(fā)甄別、立項(xiàng)階段的質(zhì)量管理水平
這一階段是藥品研發(fā)項(xiàng)目啟動(dòng)階段,具體工作包括項(xiàng)目范疇和控制過程,具體內(nèi)容涉及:規(guī)定項(xiàng)目工具和相關(guān)章程,說明項(xiàng)目的后續(xù)范圍,并根據(jù)研發(fā)進(jìn)展不斷更新,從而保證整個(gè)研發(fā)過程中的質(zhì)量。例如在我國(guó)某藥品研發(fā)企業(yè),該企業(yè)開展“全新結(jié)構(gòu)的雙效鎮(zhèn)痛藥”研發(fā)項(xiàng)目,在研發(fā)甄別、立項(xiàng)階段,研發(fā)人員先對(duì)確定藥品特性,主要包括藥品的理化性質(zhì)、生物藥學(xué)特征和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)等,以此詳細(xì)了解研發(fā)藥品的屬性,并預(yù)見研發(fā)中可能存在的問題,并提出合理預(yù)防意見[3]。
2.2 選擇有效分析方法,提高藥品純度
藥品在生產(chǎn)或者儲(chǔ)存過程中會(huì)出現(xiàn)降解產(chǎn)物或者工藝雜質(zhì),嚴(yán)重影響藥品的純度,甚至?xí)a(chǎn)生毒副作用,因此在藥品質(zhì)量管理過程中必須嚴(yán)格控制上述物質(zhì),從而提升藥品研發(fā)的安全性和可靠性。基于此在藥品研發(fā)時(shí),科研人員應(yīng)選取有效的分析方法,必要時(shí)對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證,從而確保藥品的質(zhì)量和安全[4]。例如在某藥品研發(fā)公司坎地沙坦酯片(二次開發(fā))研制過程中,研究人員選擇如下測(cè)量方法:取細(xì)粉適量放入量瓶(100m l)中,滿足含量測(cè)定項(xiàng)要求,其中坎地沙坦酯含量約為4mg,向其中加入適量的乙腈-水,其配比為3:2,通過超聲將其溶解,并將其搖勻,沉淀片刻后研究人員取上部清液作為供試品溶液。同時(shí)研究人員精密量取1m l,并將其放置于1000m l量瓶中,向其中加入適量的乙腈-水,其配比為3:2,以此達(dá)到稀釋作用,在搖勻后取適量溶液作為對(duì)照溶液。接下來研究人員取供試品溶液和對(duì)照溶液各10μ1,將二者注入液相色譜儀,密切觀察并記錄色譜圖。其中供試品溶液色譜圖中主峰面積如果小于對(duì)照溶液的0.05倍,則可忽略不計(jì)。而其中的雜質(zhì)峰Ⅰ計(jì)算時(shí)參考校正后的峰面積,并且必須小于對(duì)照溶液主峰面積的0.25倍;雜質(zhì)Ⅱ峰則應(yīng)小于對(duì)照溶液主峰面積的0.8倍。而其他雜質(zhì)峰面積依照具體測(cè)定情況而定,但各雜質(zhì)峰面積總和必須小于對(duì)照溶液主峰的1.5倍。同時(shí)研究人員還需對(duì)藥品含量均勻度進(jìn)行檢測(cè),研究人員選取一片樣品,將其放置于量瓶(200m l)中,采取照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法,加入乙腈-水溶液適量,其中二者配比為3:2,并在加入后依法測(cè)定含量,保證測(cè)量過程符合《中國(guó)藥典(2015)四部通則0941》[5]。此外,研究人員還對(duì)溶出度進(jìn)行了測(cè)量,取適量樣品,在測(cè)量時(shí)參照《中國(guó)藥典(2015)四部通則0931第二法》,選擇溶出度與釋放度測(cè)定法,將溶出介質(zhì)設(shè)定為ph6.5的磷酸鹽緩沖液(900m l),其含量中應(yīng)包括十二烷基硫酸鈉(0.3%),并保證轉(zhuǎn)速為50r/m in,在1h后取適量溶液,進(jìn)行過濾,并選取續(xù)濾液作為供試品溶液。同時(shí)取稱坎地沙坦酯對(duì)照品,以20mg為宜,將其放置在50m l量瓶中,向其中加入適量的乙腈-水,其配比為3:2,以此達(dá)到稀釋作用,在搖勻后取2m l溶液作為對(duì)照溶液。供試品溶液和對(duì)照溶液各10μ1,按照特定的色譜條件進(jìn)行測(cè)定,并參照外標(biāo)法通過峰面積計(jì)算每片樣品的容出量,并嚴(yán)格界定限度,以標(biāo)示量的75%為宜。通過上述方法,研究人員獲取了坎地沙坦酯片(二次開發(fā))研發(fā)中存在的工藝雜質(zhì)或者講解產(chǎn)物的具體情況,并對(duì)其進(jìn)行合理處理,從而保證藥品研發(fā)的安全性。
綜上所述,隨著科技發(fā)展和經(jīng)濟(jì)進(jìn)步,藥品研發(fā)市場(chǎng)呈現(xiàn)良性發(fā)展趨勢(shì),經(jīng)濟(jì)潛力巨大,因此藥品研發(fā)企業(yè)應(yīng)合理洞察市場(chǎng)發(fā)展情況,結(jié)合企業(yè)自身工藝水平和科研能力,確定合理的研發(fā)項(xiàng)目,并在項(xiàng)目開展過程中實(shí)施有效的質(zhì)量管理,樹立正確的質(zhì)量管理理念,并結(jié)合項(xiàng)目實(shí)際情況,從研發(fā)甄別、立項(xiàng)階段和臨床試驗(yàn)過程著手,有效保證藥物研發(fā)的質(zhì)量,提升企業(yè)的創(chuàng)新能力。
(作者單位:1威高集團(tuán)有限公司;2迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司)
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