膳食因素對腸道菌群的影響

膳食因素對腸道菌群的影響

腸道菌群與人類宿主間的相互關(guān)系受到膳食因素的影響，膳食是維持腸道菌群和宿主之間共生關(guān)系的重要組成部分，膳食成分中含有腸道菌群代謝所需的底物，并通過多種方式影響人類腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能?，F(xiàn)就膳食對腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝功能的影響，以及膳食干預(yù)在消化系疾病中的作用等研究進(jìn)展進(jìn)行簡要闡述。

一、膳食與腸道菌群的建立

胎兒在母親子宮內(nèi)的生長發(fā)育環(huán)境被認(rèn)為是無菌的。分娩后，新生兒腸道菌群立刻建立，在首次胎糞中即可發(fā)現(xiàn)細(xì)菌。新生兒腸道內(nèi)菌群定植受到分娩方式的影響，順產(chǎn)嬰兒的腸道內(nèi)菌群主要由來自母親陰道內(nèi)的菌屬定植，如乳桿菌屬和普里沃菌屬等；而剖宮產(chǎn)嬰兒腸道菌群主要來自皮膚微生物群落的腸道內(nèi)定植。嬰幼兒在生長發(fā)育過程中受到各種因素的影響，如食物攝取、喂養(yǎng)方式、與外部環(huán)境的直接接觸、感染、抗生素應(yīng)用等，其腸道菌群多樣性呈快速但無序的趨勢增加。1歲以內(nèi)嬰兒的腸道菌群個體間差異和相似性并存，主要受到嬰兒喂養(yǎng)方式的影響。當(dāng)嬰兒斷奶，可出現(xiàn)較為顯著的變化，呈現(xiàn)更加穩(wěn)定的、類似成人的菌群結(jié)構(gòu)。嬰兒腸道菌群結(jié)構(gòu)的劇烈變化主要發(fā)生在開始攝入固體食物時，3歲左右幼兒的腸道菌群結(jié)構(gòu)多樣性和穩(wěn)定性已經(jīng)與成人具有較高的相似度。

母乳喂養(yǎng)在嬰幼兒腸道菌群結(jié)構(gòu)塑性過程中發(fā)揮重要作用。母乳可滿足嬰幼兒各種營養(yǎng)和生理學(xué)需求（如營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收、免疫保護(hù)和抵御潛在的致病性微生物等），這些生物活性物質(zhì)是配方奶所不具備的。母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道內(nèi)需氧菌占優(yōu)勢，難辨梭菌等梭狀芽孢桿菌定植減少，且擬桿菌屬含量較低，而配方奶喂養(yǎng)者多以厭氧菌和兼性厭氧菌為主。此外，乳寡糖類是母乳的主要成分之一，寡糖類在經(jīng)過人體消化道時可保持結(jié)構(gòu)完整，進(jìn)入結(jié)腸后可為雙歧桿菌等細(xì)菌種屬提供營養(yǎng)，促進(jìn)其生長繁殖。研究顯示，母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道內(nèi)雙歧桿菌比例較配方奶喂養(yǎng)嬰兒顯著增加。雙歧桿菌具有眾多有益的功能，如可通過激活病原防御而強(qiáng)化腸道黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)。雙歧桿菌擁有可代謝乳寡糖等聚糖類的特異性酶類，如嬰兒長雙歧桿菌可參與碳水化合物代謝。近年已有應(yīng)用富含低聚糖類的配方奶喂養(yǎng)，使嬰兒腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量增加的報道?？傊?，嬰幼兒膳食干預(yù)及其腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的研究仍值得深入。

二、膳食影響腸道菌群的可能機(jī)制

首先，膳食可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)共棲共生的固有菌群。腸道菌群的代謝底物主要來自于膳食，如可用于微生物發(fā)酵的成分和益生元等；膳食調(diào)節(jié)腸道傳輸時間，如膳食纖維攝入可提高結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)率，增加有機(jī)酸產(chǎn)量，進(jìn)而降低腸道pH值，而產(chǎn)甲烷古菌類可降低腸道傳輸時間，這為研究腸道菌群與功能性胃腸病提供了線索；食物調(diào)節(jié)腸道pH值，如膳食纖維攝入可增加有機(jī)酸產(chǎn)量進(jìn)而降低腸道pH值，腸道pH值是影響腸道菌群結(jié)構(gòu)的重要因素；膳食中蛋白質(zhì)和脂肪等主要成分可剌激消化道黏膜杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白類，胰腺等組織分泌消化酶類，以及刺激膽汁分泌等，進(jìn)而間接影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能；膽汁酸亦具有抗菌作用，對腸道菌群也可 產(chǎn)生影響；膳食可影響宿主和腸道菌群基因組的表達(dá)，如調(diào)節(jié)擬桿菌門的碳水化合物代謝相關(guān)基因的表達(dá)；有研究顯示，在長期食用海藻類產(chǎn)品后，海洋相關(guān)細(xì)菌中的編碼代謝海洋紅藻類的酶類基因，可轉(zhuǎn)移至腸道的特異性微生物中。不僅如此，膳食中含有益生菌類的食物和發(fā)酵食品等可將外界微生物補(bǔ)充至腸道微生態(tài)環(huán)境中，發(fā)揮重要的生理學(xué)作用；但需注意健康成人腸道菌群結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且具有較高的定植抗力，外源性益生菌的益生作用有多大仍需明確。

三、膳食主成分與腸道菌群代謝

膳食除了具有調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和（或）豐度的作用，也可作為底物參與腸道菌群的代謝。碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪等膳食主成分進(jìn)入腸道后主要在小腸被消化吸收，進(jìn)入結(jié)腸的抗性淀粉、非淀粉多糖（non-starch po lysaccharide，NSP）和寡糖類等未被消化的碳水化合物，以及未被消化的蛋白質(zhì)等開始被腸道菌群代謝，代謝過程主要包括降解、發(fā)酵和氫處理3個水平。腸道諸多細(xì)菌種屬在膳食代謝活性方面有部分的功能重疊，如擬桿菌、普里沃菌和瘤胃球菌某些種屬是參與降解的主要菌屬，而毛螺菌科、瘤胃球菌科、擬桿菌屬和雙歧桿菌屬等是參與發(fā)酵的主要菌屬。

1.碳水化合物：抗性淀粉、NSP和寡糖類等碳水化合物可避免宿主酶的消化到達(dá)結(jié)腸，在結(jié)腸進(jìn)一步被腸道菌群代謝，可產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acii，SCFA）、氫氣（H2）、二氧化碳（C02）、甲烷（CH4）等代謝產(chǎn)物。SCFA可為宿主提供能量，具有調(diào)節(jié)腸道免疫和激素釋放、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等作用；主要包括乙酸、丙酸和丁酸，正常比例約為3：1：1。丁酸鹽主要被腸道上皮細(xì)胞吸收利用，是腸道的主要能量來源，具有調(diào)節(jié)腸道上皮生長發(fā)育、維持腸道屏障功能、抗腫瘤和抗炎活性等作用，這也提示腸道內(nèi)產(chǎn)丁酸鹽相關(guān)菌可作為有益菌種繼續(xù)深入研究。丙酸鹽被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，是糖類異生的主要底物之一，而乙酸鹽大部分被吸收轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，也可被轉(zhuǎn)運(yùn)至肌肉和周圍組織中，其主要參與脂類合成。諸多細(xì)菌種屬在降解和發(fā)酵過程中可產(chǎn)生H2，腸道中產(chǎn)乙酸菌、產(chǎn)甲烷菌和硫酸鹽還原菌3種低豐度的細(xì)菌種屬主要參與處理結(jié)腸中的H2。許多厭氧菌可通過可逆性氫化酶的作用產(chǎn)生或利用H2。

膳食中抗性淀粉、NSP等宿主無法消化的碳水化合物含量較高時可增加腸道菌群有益的發(fā)酵過程，有助于維持腸道健康。改變碳水化合物的攝入量和類型可明顯并迅速地影響健康人的腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物。人類膳食成分干預(yù)研究顯示，攝入富含抗性淀粉或多糖類的飲食可顯著增加腸道內(nèi)布氏瘤胃球菌等特異性細(xì)菌的含量。基于人體糞便樣本的體外研究證實，這些細(xì)菌種屬可選擇性地代謝特異性、非溶解性的碳水化合物底物。有研究顯示，非洲兒童較歐洲兒童腸道菌群豐富度高，腸道菌群中普里沃菌屬和擬桿菌屬這兩個菌屬比例存在差異，這可能源于非洲的農(nóng)耕飲食結(jié)構(gòu)（富含碳水化合物和植物蛋白質(zhì)等）與歐洲的飲食結(jié)構(gòu)（富含動物蛋白質(zhì)和脂肪等）不同有關(guān)。有研究將人體腸道菌群結(jié)構(gòu)分為以普里沃菌屬、擬桿菌屬或瘤胃球菌屬為主的3種類型，并發(fā)現(xiàn)農(nóng)業(yè)地區(qū)人群腸道內(nèi)以普里沃菌屬為主，而發(fā)達(dá)地區(qū)人群的腸道內(nèi)以擬桿菌屬為主，這可能與不同地域人群的膳食結(jié)構(gòu)中碳水化合物等含量高低關(guān)系密切。

人類無法編碼降解植物源性結(jié)構(gòu)多糖的酶類，需要依賴腸道菌群來降解這些植物細(xì)胞壁類成分，如布氏瘤胃球菌在抗性淀粉的發(fā)酵代謝過程中發(fā)揮主要作用，而Rum inococcus champanellensis是分解纖維素的主要種屬。目前明確的抗性淀粉包含4類（抗性淀粉1至4），其在小腸不被降解，到達(dá)結(jié)腸并在腸道菌群的作用下發(fā)酵產(chǎn)生SCFA，改善腸道環(huán)境。人體腸道中不同種屬的淀粉分解細(xì)菌對各種類型淀粉的代謝能力也存在差異，如布氏瘤胃球菌和青春雙歧桿菌對抗性淀粉2和3具有較好的代謝活性。此外，低聚果糖和半乳糖等功能性低聚糖類是典型的益生元，無法在小腸中被酶解吸收，到達(dá)結(jié)腸后可產(chǎn)生SCFA，降低腸道pH值，具有促進(jìn)雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌增殖，抑制腸桿菌、沙門菌等有害菌腸道內(nèi)定植和繁殖的生理功能。

2.膳食蛋白質(zhì)：經(jīng)小腸消化后殘存的膳食蛋白質(zhì)經(jīng)結(jié)腸菌群發(fā)酵等代謝作用后可為解糖細(xì)菌和氨基酸等提供氮源。桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌、丙酸桿菌、鏈球菌屬、芽孢桿菌屬和葡萄球菌屬等是腸道中主要參與蛋白質(zhì)分解的細(xì)菌種屬，這些細(xì)菌含有絲氨酸和蛋白質(zhì)水解酶類基因。腸菌群對膳食蛋白質(zhì)的代謝主要發(fā)生在結(jié)腸末段，此處腸道內(nèi)pH值適宜，擬桿菌屬等具有較強(qiáng)的肽酶活性。膳食蛋白質(zhì)經(jīng)結(jié)腸菌群發(fā)酵除產(chǎn)生SCFA和氣體外，還可產(chǎn)生支鏈脂肪酸、氨、酚類和（或）吲哚類、N-亞硝基化合物、胺類和硫化物等代謝產(chǎn)物，大部分對宿主腸道有害。腸道上皮細(xì)胞長期暴露于蛋白質(zhì)源性的毒性代謝產(chǎn)物可增加罹患結(jié)直腸腫瘤和IBD等腸道疾病的風(fēng)險，但目前仍未有直接證據(jù)證實蛋白質(zhì)攝入和結(jié)直腸癌、IBD等腸道疾病之間的關(guān)系。

消化球菌屬、氨基酸球菌屬、韋榮球菌屬和真細(xì)菌屬等擁有較強(qiáng)的氨基酸發(fā)酵作用，而糖類分解的能力較低。腸道內(nèi)氨基酸發(fā)酵的主要通路為脫氨基作用，產(chǎn)生SCFA、支鏈脂肪酸和氨鹽基等，其中糞便支鏈脂肪酸含量經(jīng)常被作為結(jié)腸蛋白質(zhì)發(fā)酵的標(biāo)志物。人類糞便中氨鹽基隨著攝入膳食蛋白質(zhì)含量的增加而增加，大部分被快速吸收，經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為尿素經(jīng)尿液排出，其具有刺激腸道腫瘤形成的作用。梭菌屬、擬桿菌屬、腸桿菌屬、雙歧桿菌屬和乳酸菌屬等可通過對芳香族氨基酸的脫氨基作用產(chǎn)生酚類和吲哚類物質(zhì)，酹類物質(zhì)同樣經(jīng)結(jié)腸快速吸收，肝臟代謝后經(jīng)尿液排出體外。梭菌屬、雙歧桿菌屬和擬桿菌屬等與胺類的產(chǎn)生相關(guān)，氨基酸和肽類經(jīng)脫羧作用可產(chǎn)生大量胺類，胺類與亞硝胺代謝關(guān)系密切。亞硝胺是已知的重要致癌物，可在人類糞便中檢測到。產(chǎn)亞硝胺相關(guān)菌種主要為大腸埃希菌、假單胞菌屬、變形桿菌屬和克雷伯菌屬等需氧菌，其在結(jié)腸內(nèi)含量較低。硫化氫（H2S）主要由膳食中硫酸鹽經(jīng)硫酸還原菌代謝產(chǎn)生，結(jié)腸中硫化物含量升高可增加罹患IBD的風(fēng)險。

目前，關(guān)于膳食蛋白質(zhì)（肉、魚和植物蛋白質(zhì)）對腸道菌群結(jié)構(gòu)影響的研究仍較少，且主要集中在對蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)物的檢測方面，如紅肉類攝入量增加可使糞便內(nèi)硫化物和N-亞硝基化合物的含量明顯升高。改變膳食中蛋白質(zhì)和碳水化合物比例可以對發(fā)酵產(chǎn)物含量產(chǎn)生影響，但對腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響目前仍需進(jìn)一步明確。

3.膳食脂肪：健康個體利用各種酶類降解和吸收膳食脂肪主要發(fā)生在小腸，很少發(fā)生在結(jié)腸，有研究顯示經(jīng)13C標(biāo)記的脂肪酸類約7%可經(jīng)糞便排泄。高脂飲食可顯著降低腸道菌群的多樣性及細(xì)菌總量，使糞便內(nèi)丁酸含量和雙歧桿菌數(shù)目顯著減少。腸道擬桿菌某些種屬的含量與多不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸的攝入有關(guān)。高脂飲食可顯著降低腸道內(nèi)羅斯菌的數(shù)目，而加入益生元后可恢復(fù)，而且羅斯菌數(shù)目與體質(zhì)量增加、高膽固醇血癥和涉及脂肪酸攝取的基因等呈負(fù)相關(guān)。高脂飲食可引起腸道低級別炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)脂多糖類和其他細(xì)菌結(jié)構(gòu)組分從腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)導(dǎo)致體內(nèi)播散，表現(xiàn)為血漿內(nèi)炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)和內(nèi)毒素水平升高；而在不含碳水化合物的高脂飲食內(nèi)加入益生元或木聚糖類可改善胰島素抵抗和降低促炎性因子水平。

膽汁酸是膳食影響菌群構(gòu)成的重要因素之一，在消化、吸收脂類，以及清除、排泄機(jī)體產(chǎn)生的諸多廢物等發(fā)面發(fā)揮重要作用。高脂飲食引起的菌群失調(diào)可能與其促膽汁酸分泌有關(guān)。膳食中脂肪類成分增加而膳食纖維缺乏可使腸道內(nèi)嗜膽菌屬和擬桿菌屬等膽鹽耐受性細(xì)菌的豐度增加，而硬壁菌門中羅斯菌、直腸真桿菌和布氏瘤胃球菌等參與植物多糖類代謝的細(xì)菌種屬水平降低。高脂飲食促進(jìn)膽汁分泌，膽汁酸進(jìn)入結(jié)腸后與編碼膽鹽水解酶類的腸道菌群相互作用，如乳脂消化吸收可改變IL-10敲除小鼠膽汁酸類的構(gòu)成，促進(jìn)嗜膽菌屬的生長，進(jìn)而加重結(jié)腸炎性反應(yīng)；嗜膽菌屬可能直接加劇結(jié)腸炎性反應(yīng)，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并產(chǎn)生H2S等可破壞腸道上皮屏障功能的小分子毒性物質(zhì)。

總體而言，現(xiàn)階段人類脂肪攝入干預(yù)研究較少，但基于動物模型的研究強(qiáng)烈支持膳食脂肪和腸道菌群間的交互作用，但現(xiàn)有研究尚不夠深入。

4.其他膳食成分與腸道菌群：中藥和藥食同源的食材等對腸道菌群也發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。中藥材黃連的有效成分為小檗堿，即黃連素，長期被用于治療細(xì)菌性腹瀉。有研究顯示小檗堿可降低血糖和血脂水平，抑制腸道菌群相關(guān)內(nèi)毒素入血，以及抑制機(jī)體炎性反應(yīng)水平，預(yù)防胰島素抵抗和肥胖等。此外，植物細(xì)胞壁的微生物代謝過程可促進(jìn)一些具有潛在的抗炎和抗氧化活性作用的植物素釋放，如膳食源性植物素中的酚類和黃酮類等，但是參與其中的細(xì)菌種屬還沒有明確，可作為潛在有益菌種進(jìn)一步挖掘。

四、膳食干預(yù)與消化系疾病

流行病學(xué)調(diào)查證實西方飲食與IBD發(fā)病率關(guān)系密切，如UC患者攝入紅肉類越多，其面臨疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高。膳食中較高全脂肪、多不飽和脂肪酸類、ω-6脂肪酸和肉類含量可增加罹患IBD的風(fēng)險，而高纖維的蔬菜和水果攝入量增加可降低發(fā)病率。膳食可通過影響腸道菌群代謝來改變宿主的免疫應(yīng)答性，如SCFA可激活G蛋白耦聯(lián)受體和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來加強(qiáng)腸道黏膜的免疫耐受，增強(qiáng)腸道菌群發(fā)酵能力和增加SCFA產(chǎn)量可作為IBD的治療策略之一。食物性抗原可刺激胃腸道黏膜免疫系統(tǒng)，因此全胃腸道外營養(yǎng)可能對某些IBD患者有益。全胃腸道外營養(yǎng)雖然在部分CD患者可獲得最初的癥狀緩解，復(fù)發(fā)較為普遍；現(xiàn)有證據(jù)顯示全胃腸道外營養(yǎng)僅能短期內(nèi)改善重度進(jìn)展期CD患者的相關(guān)癥狀。此外，全腸內(nèi)營養(yǎng)也是IBD治療的有效手段，有研究顯示全腸內(nèi)營養(yǎng)有助于誘導(dǎo)和維持CD患者緩解，并且有些國家正考慮將其作為一線治療方案。營養(yǎng)治療可改善CD患者腸道菌群結(jié)構(gòu)，對CD患者顯示出較好的療效，但仍需深入研究全腸內(nèi)營養(yǎng)對腸道菌群的影響，以及利用膳食來治療和（或）維持IBD緩解的具體機(jī)制及療效等。低可發(fā)酵寡聚糖、二糖、單糖、多元醇等短鏈碳水化合物人工合成的甜味劑等在結(jié)腸中被微生物快速發(fā)酵產(chǎn)生大量的H2，目前正成為一種新型的治療策略，來治療IBS等功能性胃腸病患者的胃腸脹氣癥狀。

五、未來研究方向與展望

現(xiàn)階段利用基于動物模型的功能研究，以及基于人體的描述性、相關(guān)性研究，使人們對膳食和腸道菌群交互作用有了初步認(rèn)識。膳食是影響腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝功能的重要因素之一，腸道菌群的年齡和社會依賴性差異受到不同飲食習(xí)慣和膳食結(jié)構(gòu)的影響。膳食對腸道菌群的影響從出生即開始，如嬰幼兒時期母乳和配方奶喂養(yǎng)等在人類生命前期發(fā)揮主導(dǎo)作用，是后期人體腸道菌群建立的重要影響因素。長期穩(wěn)定的膳食結(jié)構(gòu)有助于腸道菌群結(jié)構(gòu)的維持，而短期膳食干預(yù)可引起腸道菌群結(jié)構(gòu)的快速變化。不同飲食方式（素食和西方飲食等）則主要影響成人腸道菌群的構(gòu)成。膳食與腸道菌群間交互作用對人體諸多生理學(xué)功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。膳食和腸道菌群在IBD、IBS和結(jié)直腸腫瘤等諸多消化系疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。

雖然膳食是容易控制或改變的因素，但人體膳食干預(yù)研究仍面臨諸多困難：膳食成分的復(fù)雜性、異質(zhì)性，攝入量的科學(xué)性和合理性等仍有待明確；在人體研究中選擇性增加或去除主要膳食成分的倫理問題和可操作性等；即使細(xì)菌種屬利萬方數(shù)據(jù)用同一種發(fā)酵底物，但代謝終產(chǎn)物也是復(fù)雜多樣的；除了膳 食和腸道菌群外，宿主因素也參與膳食的生理學(xué)功能；膳食除了調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌群落外，也影響著人體腸道內(nèi)的古生菌、真菌群落結(jié)構(gòu)和功能，但目前對此研究不夠深入。消化道微生態(tài)學(xué)研究需結(jié)合營養(yǎng)組學(xué)、宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)等組學(xué)方法，根據(jù)腸道菌群特征和宿主因素對人群進(jìn)行分層，有助于降低腸道菌群及其對膳食應(yīng)答的異質(zhì)性。設(shè)計合理的人體膳食干預(yù)研究將有助于深人闡明膳食和腸道菌群交互作用在人類健康和疾病中的作用；通過膳食干預(yù)形成或重建合理的腸道菌群結(jié)構(gòu)，為相關(guān)疾病的防治提供思路和方法。

（來源：中華消化雜志）

作者：王子愷 楊云生 孫剛 彭麗華