非小細(xì)胞肺癌抗PD-1/PD-L1治療研究進(jìn)展

賴勝藍(lán) 王江濤

非小細(xì)胞肺癌抗PD-1/PD-L1治療研究進(jìn)展

賴勝藍(lán) 王江濤

當(dāng)前臨床對于肺癌的干預(yù)手段比較少，主要包括手術(shù)、放療、化療。因此，晚期肺癌患者預(yù)后不佳。近些年逐漸開始實(shí)施免疫治療，這也逐漸成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子1配體（PD-L1）在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中是主要的免疫檢查點(diǎn)，證明其抑制劑抗PD-1單抗與非小細(xì)胞肺癌晚期患者的生存情況存在明顯關(guān)聯(lián)，另外PD-L1作為一種生物標(biāo)記物，能夠有效進(jìn)行療效預(yù)測。本文主要分析對非小細(xì)胞肺癌實(shí)施抗PD-1/PD-L1治療的研究進(jìn)展。

非小細(xì)胞肺癌；抗PD-1/PD-L1；研究進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中發(fā)生率較高的一種類型，以前都認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌是非免疫原性腫瘤，但是近些年隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，負(fù)性免疫調(diào)節(jié)起到了重要作用。

1 NSCLC與PD-1/PD-L1

1.1 免疫逃逸

腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1信號通路出現(xiàn)過度表達(dá)，介導(dǎo)平衡點(diǎn)趨駛向免疫抑制的方向，免疫負(fù)性作用出現(xiàn)不正常強(qiáng)化，使得腫瘤細(xì)胞不受淋巴細(xì)胞監(jiān)管，機(jī)體無法對其進(jìn)行防控，腫瘤細(xì)胞因此發(fā)生發(fā)展。這期間會(huì)有免疫逃逸出現(xiàn)的可能，使得腫瘤細(xì)胞除了能夠?qū)C(jī)體殺傷清除避開，還能夠創(chuàng)造獨(dú)自的腫瘤微環(huán)境于不同組織器官中。

1.2 免疫逃逸機(jī)制

免疫逃逸的機(jī)制考慮存在以下幾種可能：（1）對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞進(jìn)行召集；（2）對細(xì)胞毒T細(xì)胞的殺傷以及擴(kuò)增作用形成抑制，張力等人[1]研究黑色素瘤，結(jié)果顯示對IFN分泌應(yīng)答是其中PD-L1表現(xiàn)的主要免疫抵抗，但是還不能確定非小細(xì)胞肺癌和細(xì)胞毒T細(xì)胞抑制機(jī)制相同；（3）對T細(xì)胞凋亡形成誘導(dǎo)；（4）將T細(xì)胞免疫效應(yīng)進(jìn)行下調(diào)；（5）將T細(xì)胞活化信號傳導(dǎo)阻斷。

2 NSCLC中抗PD-1單抗的研究

2.1 NSCLC生存獲益中抗PD-1單抗的相關(guān)試驗(yàn)

高蓓蓓等人[2]對晚期實(shí)體腫瘤共296例患者開展Ⅰ期試驗(yàn)，其中NSCLC患者有129例，均實(shí)施納武單抗（nivolumab）治療，1次/2周，劑量有1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，最后評價(jià)NSCLC 中122例的療效，結(jié)果顯示總體客觀緩解率為17%，總生存期為9.6—9.9個(gè)月，1年生存率為42%，2年為24%，3年為18%，其中服用劑量為3 mg/kg的患者生存期相對其他劑量有所提高。趙麗等人[3]納入495例晚期NSCLC患者進(jìn)行研究，利用抗PD-1單抗（pembrolizumab）實(shí)施治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管是初次接受治療患者還是多次接受治療患者，都符合有效緩解率。

2.2 影響抗PD-1單抗治療效果的因素

（1）放療：聯(lián)合放療會(huì)使PD-1的阻斷增強(qiáng)；（2）與其他細(xì)胞因子及新型免疫制劑聯(lián)合：主要包括γ干擾素（IFN）、吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）阻斷劑；（3）細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路：將ERK蛋白活性獨(dú)斷能夠抑制黑色素瘤細(xì)胞生長形成；（4）聯(lián)合化療：在Ⅰ期實(shí)驗(yàn)中，抗CTLA-4抗體與抗PD-1抗體聯(lián)合使用的總體緩解率要明顯高于單用某種藥物，聯(lián)合治療選擇最大劑量能夠更有效提高緩解率。另外還有研究得出結(jié)論，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）除了能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞生長起到阻止作用，還能夠下調(diào)PD-L1水平，從而提升免疫阻滯劑的治療效果，因此PD-L1陽性患者的總體有效緩解率高于陰性患者。

2.3 抗PD-1單抗應(yīng)用中的不良反應(yīng)

除了研究藥物的療效，藥物的不良反應(yīng)研究也不能忽視。王碩等人[4]進(jìn)行了長達(dá)4年的持續(xù)研究，對腫瘤患者共296例應(yīng)用nivolumab治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)、胃腸道不適、疲勞等藥物不良反應(yīng)的患者占5%，其中一部分為3、4級不良反應(yīng)，具體表現(xiàn)為肺炎、腹瀉納差以及疲勞。對于出現(xiàn)的這些不良反應(yīng)，選擇類固醇激素進(jìn)行治療，一般都能夠緩解，同時(shí)研究證實(shí)激素治療不會(huì)影響之后抗PD-1單抗的療效。如果患者出現(xiàn)類固醇耐藥性，可以另外選擇麥考酚酸酯或英夫利昔單抗，不過如果是內(nèi)分泌疾病患者，必須選擇激素替代治療。

3 抗PD-1單抗治療中PD-L1存在的價(jià)值

3.1 抗PD-1單抗中PD-L1的篩選價(jià)值

雖然在PD-L1陽性以及陰性表達(dá)亞組中都能夠客觀緩解，陽性組的緩解率較陰性組有明顯提高。在接近1年的時(shí)間里，潘莉等人[5]選擇86例復(fù)治鱗狀NSCLC患者，利用nivolumab進(jìn)行治療，劑量設(shè)置為3 mg/kg，最后評估了76例患者的PD-L1表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，25例陽性組患者，部分緩解患者占24%，穩(wěn)定占24%；陰性組部分緩解患者占14%，穩(wěn)定占20%。杜玲玲等人[6]研究了PD-L1作為生物標(biāo)志物的應(yīng)用情況，大部分學(xué)者持觀點(diǎn)陽性患者在抗PD-1單抗治療中客觀有效緩解率更高。有學(xué)者開展了類似的Meta分析，結(jié)果顯示，對于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，PD-L1陽性患者的客觀緩解有效率要高于陰性患者，差異為18%。

3.2 影響PD-L1表達(dá)的可能因素

通過分析當(dāng)前已經(jīng)存在的研究結(jié)果，PD-L1有成為抗PD-1單抗治療中靶向分割點(diǎn)的可能[7]。不過，研究也發(fā)現(xiàn)很多因素都可能對PD-L1表達(dá)產(chǎn)生影響，所以無法完全定義PD-L1在合適人群中的選擇意義，分析其影響因素：（1）基因突變：曾經(jīng)存在吸煙史的非小細(xì)胞肺癌患者有基因突變出現(xiàn)的可能，導(dǎo)致PD-L1在更多腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)更加強(qiáng)化；（2）腫瘤動(dòng)態(tài)微環(huán)境：在不同的環(huán)境中，PD-L1都可能出現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，黃志煜等人[8]基于PD-L1異質(zhì)性在研究中選擇了非小細(xì)胞肺癌患者共39例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在抗PD-L1治療中，PD-L1能夠充當(dāng)生物標(biāo)記物的作用。

綜上所述，發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)后，腫瘤特異性治療有了新的途徑，在非小細(xì)胞肺癌中，抗PD-1單抗能夠提高生存率，為之后的免疫治療創(chuàng)立了良好的前提。不過還必須進(jìn)一步加強(qiáng)研究，繼續(xù)探討聯(lián)合方案、治療劑量、療效評估、不良反應(yīng)等問題。

[1]張力. 非小細(xì)胞肺癌的免疫治療新進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2015，36（4）：13-17.

[2]高蓓蓓，李代強(qiáng). PD-1/PD-L1在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展及展望[J]. 臨床與病理雜志，2015，35（6）：1189-1194.

[3]趙麗，李泳群，馮華松，等. PD-1/PD-L1通路在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展[J]. 國際呼吸雜志，2015，35（4）：316-320.

[4]王碩，曲秀娟，劉云鵬. 可溶性PD-1、PD-L1分子在腫瘤免疫中研究進(jìn)展[J]. 臨床軍醫(yī)雜志，2015，43（12）：1308-1311.

[5]潘莉，耿睿. 細(xì)胞程序性死亡受體-1及其配體在非小細(xì)胞肺癌免疫治療中的研究進(jìn)展[J]. 腫瘤研究與臨床，2015，27（10）：711-713.

[6]杜玲玲，徐佳駿. 程序性死亡因子-1（PD-1）抑制藥新藥Nivolumab的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國藥師，2015，18（11）：1971-1974.

[7]蔣曉嵐，王佳. 非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素分析[J].山東醫(yī)藥，2016，56（35）：88-90.

[8]黃志煜，李暉，范云. 抗PD-1/PD-L1單抗治療肺癌臨床研究進(jìn)展[J]. 中國肺癌雜志，2015，18（11）：706-713.

Research Progress of Anti PD-1/PD-L1 Therapy for Non Small Cell Lung Cancer

LAI Shenglan WANG Jiangtao Internal Medicine-Oncology Department, The Fifth Hospital of Ningbo, Ningbo Zhejiang 315200, China

The current clinical intervention for lung cancer is relatively small, mainly including surgery, radiotherapy, chemical therapy treatment. Therefore, the poor prognosis of patients with advanced lung cancer. In recent years, gradually began to implement the immune therapy, it has gradually become the focus of the current study. Programmed cell death 1 (PD-1) / programmed cell death 1 ligand (PD-L1) in the occurrence and development of tumors is the main immune checkpoint, to prove the existence of correlation between survival the anti PD-1 monoclonal antibody and inhibitor in patients with advanced non-small cell lung cancer, and PD-L1 as a biological marker, can effectively predict efficacy. Research progress in the implementation of anti PD-1/PD-L1 therapy for non-small cell lung cancer mainly analyzed in this paper.

non small cell lung cancer; anti PD-1/PD-L1; research progress

R734.2

A

1674-9308（2017）01-0145-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.01.085

浙江省寧波第五醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 寧波 315200

王江濤，E-mail：28151503@qq.com