卵巢癌合并重癥肌無(wú)力疾病的發(fā)病機(jī)理探討

陳雪姣 倉(cāng)順東

卵巢癌合并重癥肌無(wú)力疾病的發(fā)病機(jī)理探討

陳雪姣 倉(cāng)順東

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，雖發(fā)病率在我國(guó)僅次于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌列居第三，但死亡率卻穩(wěn)居首位。目前，以全面分期手術(shù)及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、化療(紫杉醇+鉑類(lèi))等為該病規(guī)范化綜合治療的現(xiàn)狀；即使一線治療中控制率較高，但復(fù)發(fā)率及諸多合并癥的出現(xiàn)，仍使得卵巢癌成為生存率最低的婦科惡性腫瘤。本文通過(guò)報(bào)道2012年10月—2016年9月我院收治的16例卵巢癌合并重癥肌無(wú)力患者作為研究對(duì)象，淺談卵巢癌與重癥肌無(wú)力的疾病發(fā)生關(guān)系。

卵巢癌；重癥肌無(wú)力；發(fā)病機(jī)制

因生活方式、經(jīng)濟(jì)水平、疾病防治意識(shí)等因素的影響，我國(guó)國(guó)內(nèi)卵巢癌的患者就診時(shí)多為中晚期，部分患者在接受新輔助化療后，仍難爭(zhēng)取腫瘤減滅術(shù)治療；甚至由于晚期并發(fā)癥的出現(xiàn)導(dǎo)致化療所致的機(jī)體耐受問(wèn)題，仍困擾著多數(shù)臨床醫(yī)師。我科室回顧分析院內(nèi)2012年10月—2016年9月卵巢癌患者并發(fā)癥的同時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌的諸多并發(fā)癥中，排除常見(jiàn)的腹腔積液、腸梗阻、靜脈血栓栓塞癥（venous thrombolism，VTE）[1-2]等并發(fā)癥外，卵巢癌合并重癥肌無(wú)力也偶有發(fā)生，現(xiàn)對(duì)此闡述如下。

1 資料匯總

回顧我院2012年10月—2016年9月病理確診的561例卵巢癌患者，其中有16例被診斷為卵巢癌合并重癥肌無(wú)力，患者年齡為29～71歲，平均年齡（49.25±15.4）歲，確診卵巢癌均為組織病理學(xué)診斷（包括穿刺活檢及手術(shù)所取標(biāo)本）；診斷重癥肌無(wú)力依據(jù)《重癥肌無(wú)力診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并采用國(guó)際Osserman分型。見(jiàn)表1。

由上所列數(shù)據(jù)顯示，在匯總我院2012年10月—2016年9月的卵巢癌病例中，合并重癥肌無(wú)力的患者約占2.85%的比例，在該類(lèi)患者中，均不同程度合并自身免疫系統(tǒng)疾病，且隨著病期延長(zhǎng)合并免疫類(lèi)疾病病種增多?；仡櫾擃?lèi)病種患者既往史發(fā)現(xiàn)，在診斷為卵巢癌之前，約半數(shù)患者存在確診至少一種的自身免疫系統(tǒng)疾病。

2 機(jī)理探討

現(xiàn)知曉，腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅是腫瘤細(xì)胞基因突變的發(fā)生，它需要多病因、多因素相互作用的共同結(jié)果，其腫瘤的生長(zhǎng)需腫瘤微環(huán)境的形成，它由多種基質(zhì)細(xì)胞以及在其中傳遞微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞相互信息的細(xì)胞因子，共同組成[4]。與此同時(shí)，維護(hù)正常細(xì)胞生物學(xué)功能的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，任何環(huán)節(jié)的異常都可導(dǎo)致細(xì)胞功能的改變，嚴(yán)重者致使腫瘤、糖尿病及多種遺傳病等的發(fā)生。而當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能缺陷時(shí)，為腫瘤的發(fā)生提供了又一促使因素。然而，重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種自身免疫學(xué)受體病，具有明確的自身抗體：AchR-Ab[5]，臨床表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌易疲勞、波動(dòng)性肌無(wú)力和晨輕暮重等特點(diǎn)，重者可累及呼吸肌危及生命，目前仍是一種常見(jiàn)難治病，在其發(fā)病過(guò)程中，細(xì)胞免疫及體液免疫均參與其中。自1995年IL-17從CD4+T細(xì)胞文庫(kù)中克隆獲得，現(xiàn)已被證實(shí)在介導(dǎo)慢性炎癥、防御胞外細(xì)菌感染和自身免疫性疾病等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，且在多種自身免疫性疾病，如：銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸炎等患者血清和組織中均可檢測(cè)到IL-17的增高；可促使多種CK的產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞成熟和分化，增加細(xì)胞表面CDIIC、CD40、CD80、CD86、MHCII類(lèi)抗原的表達(dá)，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分[6-7]；據(jù)研究顯示，日本學(xué)者通過(guò)測(cè)定95名重癥肌無(wú)力患者口服他克莫司治療后IL-17的水平隨著臨床癥狀的改善而下降，提示：IL-17可能參與MG的發(fā)病。當(dāng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)間某環(huán)節(jié)錯(cuò)亂、當(dāng)免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期缺陷未能修復(fù)的機(jī)體，在機(jī)體免疫選擇壓力下，部分腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視，依靠自身高突變性，逐步建立起免疫抑制的微環(huán)境，以抵抗機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而突破限制持續(xù)擴(kuò)增，最終發(fā)展為臨床可見(jiàn)的腫瘤疾患[8]。筆者認(rèn)為,患有自身免疫疾病類(lèi)的患者，隨著機(jī)體內(nèi)環(huán)境的紊亂、免疫功能低下等特點(diǎn)，使得發(fā)生惡性腫瘤的幾率高于常人；而結(jié)合目前對(duì)卵巢癌及重癥肌無(wú)力兩種疾病的認(rèn)識(shí)，尚無(wú)法解釋這兩種疾病并發(fā)的共同致病因素及特點(diǎn)。目前，卵巢癌的發(fā)病因素及起源多元化，諸如：TP53的突變、促炎細(xì)胞因子的長(zhǎng)期刺激、轉(zhuǎn)化因子的作用及腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)等，涉及面較廣泛[9]；再加上卵巢癌組織學(xué)類(lèi)型的多樣化：粘液腺癌、透明細(xì)胞癌、未分化癌、肉瘤樣癌等，使其探究卵巢癌合并重癥肌無(wú)力患者深層原因陷于迷向。

基于這兩種疾病合并存在的現(xiàn)象，本研究探討發(fā)病機(jī)理，設(shè)計(jì)假說(shuō)理論（1）：為影響多個(gè)內(nèi)分泌器官的腫瘤性病變：譬如說(shuō)一些特殊的遺傳疾病的患者容易患內(nèi)分泌腺腫瘤并導(dǎo)致激素過(guò)多的Wermer綜合征，亦稱(chēng)為多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）：指一個(gè)機(jī)體同時(shí)或先后發(fā)生兩種或兩種以上的內(nèi)分泌腺體的增生或腫瘤，引起相應(yīng)激素過(guò)剩的臨床表征，腫瘤可為惡性或良性，可為無(wú)功能性或有功能性，臨床表現(xiàn)多樣，為少見(jiàn)的具有一定遺傳性的疾?。捎猩l(fā)病歷），表現(xiàn)為甲狀旁腺增生或腺瘤、盲腸類(lèi)癌、嗜絡(luò)細(xì)胞瘤、舌與胃腸道黏膜神經(jīng)瘤等[10]，而本文核心話題卵巢癌合并重癥肌無(wú)力患者的發(fā)病起源倘若符合這種發(fā)病機(jī)理的話，既可以側(cè)面印證卵巢癌發(fā)生符合一定遺傳性，但這種遺傳途徑與目前認(rèn)同的BRCA1、BRCA2等致病基因不同，它可能為存在自身免疫性疾病卵巢癌患者的病因；也可能為卵巢癌患者存有某種免疫短缺而致卵巢癌部分患者并發(fā)重癥肌無(wú)力，重癥肌無(wú)力無(wú)論作為卵巢癌的并發(fā)癥，還是合并癥出現(xiàn)，均值得醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步研究探討。假說(shuō)理論（2）：內(nèi)分泌副腫瘤綜合征假說(shuō)：腫瘤的生長(zhǎng)除侵犯局部組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之外，還可分泌多種生物活性的多肽，它作用于局部或遠(yuǎn)處組織，產(chǎn)生一系列激素樣、血液學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚的改變癥狀。作為一組與良性或惡性腫瘤相關(guān)的功能紊亂癥群，與原發(fā)的腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶的大小或侵襲程度不直接相關(guān)。較典型的為小細(xì)胞肺癌及類(lèi)癌的神經(jīng)內(nèi)分泌起源腫瘤，可分泌廣譜多肽激素從而導(dǎo)致一系列臨床病癥的出現(xiàn)。病因?qū)W角度，激素的異位分泌表達(dá)，似乎可以解釋這一表象：譬如甲狀旁腺激素（PTH）基因異位導(dǎo)致卵巢癌機(jī)體的PTH異常增高，推測(cè)可能因?yàn)榛蛑嘏艑?dǎo)致PTH基因受到卵巢特異調(diào)節(jié)元件調(diào)控；因抗利尿激素分泌不當(dāng)致血管加壓素異位分泌在卵巢腫瘤疾病中也存在異常分泌表現(xiàn)。但許多腫瘤都與廣譜激素過(guò)度分泌有關(guān)，這一機(jī)理并非最理想的解釋。許多腫瘤組織結(jié)構(gòu)上都是低分化，腫瘤特異性產(chǎn)物，如人絨毛膜促性腺激素（hCG）、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrp）、胎兒球蛋白都是發(fā)育早期階段的基因表達(dá)特異產(chǎn)物。特定的腫瘤傾向產(chǎn)生某些特定激素（鱗狀上皮細(xì)胞癌產(chǎn)生PTHrp），提示去分化是部分或選擇性的某條通路受抑制。無(wú)論是異位激素分泌，還是去分化，都可僅是腫瘤相關(guān)的伴隨現(xiàn)象而不引起臨床表現(xiàn)。由此認(rèn)為，針對(duì)卵巢癌合并重癥肌無(wú)力的患者，在內(nèi)分泌副腫瘤綜合征假說(shuō)理論中，無(wú)論歸咎為副腫瘤內(nèi)分泌疾病，還是認(rèn)同為多個(gè)內(nèi)分泌器官受累的免疫綜合征表現(xiàn)，均警示醫(yī)師，這類(lèi)患者應(yīng)及時(shí)排查或即將患得腫瘤疾病，且該類(lèi)人群存在著異樣的臨床癥狀、治療及預(yù)后。

3 結(jié)語(yǔ)

卵巢癌合并重癥肌無(wú)力患者人群，初步提出它可作為卵巢癌患者的一類(lèi)特殊亞群，或許它們有著獨(dú)特的基因組學(xué)特征，特異的生長(zhǎng)發(fā)病環(huán)境，特異的治療及預(yù)后；又或許這是兩種疾病之間有著相同的發(fā)病機(jī)理。本文數(shù)據(jù)量偏小，期待大規(guī)模臨床試驗(yàn)等進(jìn)一步證實(shí)深入研究。

[1]Walker AJ，Card TR，West J，et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with cancer a cohort study using linked United Kingdom databases[J]. Eur J Cancer，2013，49（6）：1404-1413.

[2]Donnellan E，Kevane B，Bird BRH，et al. Cancer and venous thromboembolic disease：from molecular mechanisms to clinical management[J]. Current oncology，2014，21（3）：134-143.

[3]中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組. 重癥肌無(wú)力診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，19（6）：401-408.

[4]劇雪華. 腫瘤微環(huán)境，免疫和腫瘤的發(fā)生發(fā)展[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2015，15（1）：58-60.

[5]周靜，溫昌明，孫軍，等. 免疫抑制劑對(duì)重癥肌無(wú)力患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞水平的影響[J]. 中國(guó)地方病防治雜志，2016，31（7）：792.

[6]孫園園，金捷萍，毛淑丹，等. 白介素-17對(duì)骨髓瘤細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J]. 中國(guó)生物制品學(xué)雜志，2016，29（12）：1258-1261.

[7]Umansky V，Sevko A. Tumor microenvionment and myeloidderived suppressor cells[J]. Cancer Microenviron，2013，6（2）：169-177.

[8]王盛典，賈明明. 腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤常規(guī)治療效應(yīng)中的作用[J]. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2012，19（3）：229-238.

[9]陳麗云，鄭麗華，羅飛，等. 炎癥在卵巢癌發(fā)病中的作用研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（32）：3646-3648.

[10]范櫪文. 多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型的臨床表型和基因突變研究[D]. 濟(jì)南：山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2015：7-27.

Study on the Pathogenesis of Ovarian Cancer With Myasthenia Gravis

CHEN Xuejiao CANG Shundong
Department of Oncology, The People’s Hospital of Zhengzhou University/He’nan Provincial People’s Hospital, Zhengzhou He’nan 450000, China

Ovarian cancer is one of the malignant tumor that serious threat to women's health, although the incidence after cervical cancer and endometrial cancer in our country, but the mortality rate is the highest. The comprehensive methods completed surgical staging and maximal resection combined with chemotherapy is the standardized therapy at present. Even if a higher efficiency in the fi rst-line treatment, the recurrence rate and many complications still makes ovarian cancer was the lowest survival rate in gynecologic malignant tumor. This paper reports the clinical symptoms of 16 cases of ovarian cancer merger myasthenia gravis from October 2012 to September 2016 in our hospital, to introduction the relationship between ovarian cancer and myasthenia gravis.

ovarian; myasthenia gravis; pathogenesis

R746.1

A

1674-9308（2017）06-0048-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.06.024

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州450000

倉(cāng)順東