藥學(xué)專業(yè)《藥物化學(xué)》課程教學(xué)實(shí)踐與探索

從梅 呂潔麗 閆建偉 趙偉棟 楊利敏 高慶賀 王亞坤

摘? 要：《藥物化學(xué)》是藥學(xué)本科教育的專業(yè)主干課程。然而學(xué)生學(xué)習(xí)該課程的主動(dòng)性低、效果差的問題一直是本課程教學(xué)面臨的巨大挑戰(zhàn)。為激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)主動(dòng)性，提高教學(xué)效果，該教學(xué)團(tuán)隊(duì)通過重視課程導(dǎo)入，改變授課方式，將藥物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系為主線貫穿整個(gè)授課過程，實(shí)施對《藥物化學(xué)》的理論課堂的改革;同時(shí)結(jié)合團(tuán)隊(duì)教師們現(xiàn)有的科研平臺(tái)和研究方向，對實(shí)驗(yàn)課程進(jìn)行優(yōu)化。經(jīng)過一系列變革，學(xué)生反饋良好，課程的教學(xué)質(zhì)量顯著提高。

關(guān)鍵詞：藥物化學(xué)? ?課堂教學(xué)? ?藥物結(jié)構(gòu)? ?實(shí)驗(yàn)教學(xué)? ?藥物設(shè)計(jì)

中圖分類號(hào)：R914.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1672-3791（2021）08（b）-0112-03

Teaching Practice and Exploration of medicinal Chemistry in Pharmacy Specialty

CONG Mei1? ?LYU Jieli1? ?YAN Jianwei1? ?ZHAO Weidong2? ?YANG Limin1

GAO Qinghe1? ?WANG Yakun1

（1.School of Pharmacy， Xinxiang Medical University; 2.School of Medicine and Laboratory， Xinxiang Medical University， Xinxiang， Henan Province， 453000 China）

Abstract： medicinal chemistry is the main course of undergraduate education in pharmacy. However， the problem of low enthusiasm and poor effects of students learning this course has always been a huge challenge for teaching of this course. In order to stimulate students' learning initiative and teaching quality， the classroom teaching of Medicinal Chemistry was reformed by our teach team via emphasizing the introduction of courses， improving the teaching form， and using the relationships between drug structure and biological activity as the main thread during the entire teaching process; at the same time， the experimental course is optimized in combination with the existing scientific research platform and research direction of the team teachers. After a series of changes， students' feedback is good， and the teaching quality of the course is significantly improved.

Key Words： Medicinal Chemistry; Classroom teaching; Drug structures; Experimental teaching; Drug design

現(xiàn)代藥學(xué)教育的主要是為社會(huì)培養(yǎng)理論扎實(shí)，并兼具強(qiáng)實(shí)踐能力與高創(chuàng)新精神的實(shí)用型高素質(zhì)人才，以滿足我國藥學(xué)的發(fā)展需求。《藥物化學(xué)》是藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)的主干必修課程，課程開設(shè)目的是使學(xué)生在學(xué)習(xí)無機(jī)、有機(jī)、分析、物理化學(xué)等相關(guān)基礎(chǔ)課程后，學(xué)會(huì)利用化學(xué)原理和方法開發(fā)設(shè)計(jì)新藥，掌握如何從分子水平上研究藥物在體內(nèi)的作用方式和機(jī)制，是促使學(xué)生構(gòu)建系統(tǒng)化藥學(xué)知識(shí)體系的重要課程。然而，因該課程涉及的學(xué)科內(nèi)容多、知識(shí)體系復(fù)雜、規(guī)律性不強(qiáng)，學(xué)生普遍記不住，理解不透;且傳統(tǒng)的課堂教學(xué)往往以知識(shí)灌輸為主，忽略對學(xué)生學(xué)習(xí)興趣的激發(fā)，也缺乏對學(xué)生學(xué)習(xí)和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，學(xué)習(xí)效果差強(qiáng)人意;《藥物化學(xué)》也是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的課程，教學(xué)日歷中一半以上的學(xué)時(shí)為實(shí)驗(yàn)學(xué)時(shí)，然而傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容均以單一的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)為主體，整過實(shí)驗(yàn)過程都是在教師的指導(dǎo)下完成。這種教學(xué)模式雖能培養(yǎng)學(xué)生基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)操作能力，但卻忽略了對學(xué)生自主創(chuàng)新和獨(dú)立思考能力的培養(yǎng)。為切實(shí)實(shí)現(xiàn)《藥物化學(xué)》課程的教學(xué)目標(biāo)，提升學(xué)生的自主創(chuàng)新和綜合實(shí)踐能力，筆者所在的教學(xué)團(tuán)隊(duì)根據(jù)《藥物化學(xué)》的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)談?wù)劷虒W(xué)方法與改進(jìn)措施。

1? 重視“開學(xué)第一課”，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣

愛因斯坦曾說：“興趣是最好的老師。”為充分調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)該課程的興趣，筆者所在的教學(xué)團(tuán)隊(duì)在該課程的教學(xué)過程中，非常注重第一節(jié)緒論課程的講授，授課過程中著重通過講解化學(xué)藥物發(fā)展歷史上經(jīng)典案例以及代表性藥物的發(fā)現(xiàn)對人類歷史發(fā)展的影響來激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和熱情。例如：青霉素，它的發(fā)現(xiàn)給藥物治療學(xué)帶來了一次巨大的革命，開辟了抗生素藥物治療的新篇章[1]。自發(fā)現(xiàn)至今，藥學(xué)工作者對青霉素的結(jié)構(gòu)不斷優(yōu)化，使其穩(wěn)定性日益增強(qiáng)、抗菌譜不斷拓寬，拯救了無數(shù)被細(xì)菌感染的患者。青霉素的問世也讓人們學(xué)會(huì)了利用微生物為資源，尋找新藥，隨后各種不同結(jié)構(gòu)特征的抗生素相繼被發(fā)現(xiàn)，如鏈霉素、氯霉素、四環(huán)素等。其中鏈霉素的發(fā)現(xiàn)，使長久以來被認(rèn)為是不治之癥的肺結(jié)核得以攻克，這是化學(xué)藥物對人類社會(huì)的重大貢獻(xiàn)之一[2]。現(xiàn)今由于抗生素濫用及耐藥菌的出現(xiàn)，目前尋找及發(fā)現(xiàn)新型抗生素依然是藥物研發(fā)的重點(diǎn)且緊急的內(nèi)容。此外通過介紹一些醫(yī)學(xué)上尚無有效治療藥物卻嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，比如惡性腫瘤、高血壓、糖尿病、艾滋病等，進(jìn)一步增強(qiáng)學(xué)生身為藥學(xué)專業(yè)人員的社會(huì)責(zé)任意識(shí)，同時(shí)激發(fā)其學(xué)習(xí)《藥物化學(xué)》課程的積極性。

2? 改善授課模式，避免“滿堂灌式”教學(xué)

在理論課程教學(xué)中，筆者所在團(tuán)隊(duì)以教學(xué)目標(biāo)為導(dǎo)向，教學(xué)內(nèi)容、學(xué)生興趣和能力為基礎(chǔ)，結(jié)合課堂教學(xué)的實(shí)際情況，開展形式多樣的教學(xué)模式，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，引導(dǎo)他們主動(dòng)參與課堂，潛移默化地培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)能力和獨(dú)立思考能力，使課堂教學(xué)目的從以往的單純知識(shí)點(diǎn)傳輸轉(zhuǎn)變?yōu)橹R(shí)、能力和素養(yǎng)同提升。例如：在講每節(jié)內(nèi)容前，提前一周將相關(guān)課后習(xí)題發(fā)布給學(xué)生，要求每個(gè)學(xué)生通過查閱文獻(xiàn)和網(wǎng)絡(luò)課程資源，對習(xí)題進(jìn)行解析。課上，教師在講解相關(guān)知識(shí)點(diǎn)時(shí)，通過采用提問學(xué)生的方式分析引導(dǎo)并講解相關(guān)內(nèi)容。這種學(xué)習(xí)方式不僅培養(yǎng)了學(xué)生查找文獻(xiàn)資料和利用網(wǎng)絡(luò)資源的技能，也鍛煉了學(xué)生的語言表達(dá)能力。

此外，為了充分調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)熱情，鼓勵(lì)學(xué)生勇于發(fā)問，在已講解相關(guān)理論知識(shí)的基礎(chǔ)上，讓學(xué)生上臺(tái)分析講解經(jīng)典案例的用藥緣由，引導(dǎo)學(xué)生思考。例如：第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物，這一章的藥物種類多且規(guī)律性不強(qiáng)，為加深學(xué)生理解記憶，提前發(fā)布一個(gè)臨床案例：“患者，女，19歲，是一名大一新生。因期末考試臨近，她一直擔(dān)心不能取得理想的成績，加之初入大學(xué)，遠(yuǎn)離家鄉(xiāng)，思念父母;近一個(gè)月來，入睡困難，夜間覺醒次數(shù)多，起床仍舊感覺困乏，體檢無異常。醫(yī)生診斷為失眠，并向藥師咨詢應(yīng)當(dāng)用地西泮、奧沙西泮、艾司唑侖中哪一種？請對案例中提供的藥物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析。結(jié)合患者的病情和構(gòu)效關(guān)系分析，給出用藥建議。”讓學(xué)生課前預(yù)習(xí)，在課上詳細(xì)講解過苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的結(jié)構(gòu)特征與應(yīng)用特點(diǎn)以及構(gòu)效關(guān)系以后，讓學(xué)生上臺(tái)分析講解案例中的用藥選擇，最后教師對學(xué)生的講述進(jìn)行評價(jià)、補(bǔ)充或更正。這種理論聯(lián)系實(shí)際的教學(xué)方式可充分激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣與主動(dòng)性。

3? “以藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系”為主線貫穿整個(gè)教學(xué)過程

藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系是藥物化學(xué)的思想精髓，該課程涉及大量藥物內(nèi)容，且結(jié)構(gòu)各異，缺乏內(nèi)在規(guī)律，導(dǎo)致學(xué)生難以理解記憶，最終產(chǎn)生怵學(xué)，甚至厭學(xué)心理[3-4]。而藥物化學(xué)授課的重點(diǎn)是要求學(xué)生掌握各類藥物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、作用機(jī)理、體內(nèi)代謝過程和藥物及其代謝產(chǎn)物的毒副作用以及藥物的合成路線與構(gòu)效關(guān)系[5-6]。如果教會(huì)學(xué)生通過理解藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)及所特有的理化性質(zhì)，來記憶這些知識(shí)點(diǎn)，那么掌握代表性藥物的重難點(diǎn)將是一件水到渠成的事情。此外，新藥研發(fā)的成功案例幾乎都是在清晰認(rèn)識(shí)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的特殊性質(zhì)的基礎(chǔ)上，找到影響藥物穩(wěn)定性或產(chǎn)生毒性或形成不良代謝產(chǎn)物等因素，進(jìn)而優(yōu)化化學(xué)結(jié)構(gòu)，最終獲得合理的結(jié)構(gòu)特征。

目前使用的《藥物化學(xué)》教材依疾病類型將常用藥物分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、抗生素等不同類型。這樣的安排，可使學(xué)生對每類疾病的臨床用藥種類建立明確的認(rèn)識(shí)。但是，具體到某個(gè)藥物及其涉及的保存條件、適應(yīng)癥以及使用禁忌，學(xué)生難以做到與相關(guān)藥物建立聯(lián)系。因此，筆者首先帶著學(xué)生復(fù)習(xí)化學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)，學(xué)生在理解化學(xué)的基本概念之后，再來學(xué)習(xí)藥物化學(xué)就會(huì)降低難度。例如：在講解局部麻醉藥章節(jié)，其中涉及的麻醉藥種類繁多，作用時(shí)效應(yīng)用范圍各異。比如：鹽酸普魯卡因、鹽酸甲哌卡因、奧布卡因和鹽酸利多卡因等，這幾種藥物結(jié)構(gòu)差別比較大，但是分析結(jié)構(gòu)可發(fā)現(xiàn)后面幾個(gè)化合物均是為克服鹽酸普魯卡因中酯基的不穩(wěn)定性，而對其酯鍵、苯環(huán)及側(cè)鏈進(jìn)行改造而得到的活性化合物。這樣基于化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)理解藥物的演變，因果關(guān)系明確，學(xué)生易于理解非同系藥物的共同的結(jié)構(gòu)和藥效性質(zhì)。

4? 注重理論與實(shí)驗(yàn)結(jié)合

藥物化學(xué)是一門實(shí)踐性非常強(qiáng)的課程，傾向于培養(yǎng)學(xué)生設(shè)計(jì)開發(fā)藥物的綜合能力，且有些知識(shí)必須通過動(dòng)手操作才能深入透徹理解和內(nèi)化[7]。因此，在實(shí)驗(yàn)課程設(shè)置上，除了安排基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)（如回流、萃取、抽濾、重結(jié)晶、蒸餾等），以夯實(shí)學(xué)生對常用藥物合成單元反應(yīng)的認(rèn)知，并培養(yǎng)其基本合成技能外，教學(xué)團(tuán)隊(duì)還依托老師們的科研方向，開設(shè)了本科生開放課題，如“抗腫瘤藥物合成”。具體操作是：理論課程開始，就布置該項(xiàng)任務(wù)，要求學(xué)生分組進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容路線設(shè)計(jì)，教師輔助指導(dǎo)，完成開題工作。與此同時(shí)，開放教師的科研實(shí)驗(yàn)室，協(xié)助學(xué)生分組開展實(shí)驗(yàn)方案。通過這樣的系統(tǒng)的練習(xí)，不僅讓學(xué)生對藥物設(shè)計(jì)、合成、鑒定、評價(jià)的流程建立清晰的認(rèn)知，也培養(yǎng)其自主創(chuàng)新能力，同時(shí)進(jìn)一步加深學(xué)生對理論知識(shí)的理解記憶，提升其綜合實(shí)驗(yàn)技能。

5? 改革課程考核形式， 優(yōu)化課程評價(jià)體系

為充分激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，培養(yǎng)其獨(dú)立思考和創(chuàng)新能力，該課程考核不再采用以卷面成績?yōu)闇?zhǔn)的方式，而是實(shí)行課堂與課外學(xué)習(xí)相結(jié)合的過程考核模式，實(shí)現(xiàn)綜合全面考核學(xué)生學(xué)習(xí)效果。評價(jià)方式包括平時(shí)成績、課外作業(yè)和期末卷面成績。其中，平時(shí)成績主要包括考勤、課堂回答問題、案例分析講解等，占總成績的10%;課外作業(yè)主要考察預(yù)留習(xí)題的完成情況和開放科研實(shí)驗(yàn)的創(chuàng)新性，以及產(chǎn)品的純度、收率、實(shí)驗(yàn)報(bào)告撰寫等，占總成績的20%。這種綜合考評的方式，既能避免學(xué)生平時(shí)不認(rèn)真學(xué)習(xí)，僅憑考試突擊的不良作風(fēng)，還能培養(yǎng)學(xué)生養(yǎng)成自主學(xué)習(xí)的能力。在課程開始之初，就向?qū)W生明確最終的成績評價(jià)方式，這樣學(xué)生就可以目標(biāo)清晰，主動(dòng)參與到課程教學(xué)的活動(dòng)中來，最終達(dá)到“以考促學(xué)、為學(xué)而考、終身學(xué)習(xí)”的目的。

6? 結(jié)語

藥物化學(xué)是一門與時(shí)俱進(jìn)的應(yīng)用型學(xué)科，藥物化學(xué)的教學(xué)也需要順應(yīng)藥學(xué)發(fā)展而不斷調(diào)整和完善。筆者所在團(tuán)隊(duì)通過對藥物化學(xué)課程的課堂教學(xué)和實(shí)驗(yàn)教學(xué)的優(yōu)化改革，增強(qiáng)學(xué)生學(xué)習(xí)的主動(dòng)性，使復(fù)雜知識(shí)簡單化、零散知識(shí)關(guān)聯(lián)化、抽象知識(shí)具體化，從而達(dá)到事半功倍的教學(xué)效果。

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