中醫(yī)藥研究在真實(shí)世界研究現(xiàn)狀※

韓瑞婷 李 寧 王宗耀 鄭曉娜 余海濱

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2014級(jí)，鄭州450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2015級(jí)，鄭州450000；3河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研部，鄭州450000）

中醫(yī)藥研究在真實(shí)世界研究現(xiàn)狀※

韓瑞婷1李 寧1王宗耀2鄭曉娜2余海濱3*

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2014級(jí)，鄭州450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生2015級(jí)，鄭州450000；3河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院科研部，鄭州450000）

近年來(lái)，真實(shí)世界研究的起源與發(fā)展為中醫(yī)藥科研樹(shù)立了新方向。計(jì)算機(jī)技術(shù)在大數(shù)據(jù)時(shí)代為中醫(yī)在真實(shí)世界研究提供技術(shù)支持，傾向性評(píng)分等統(tǒng)計(jì)方法日臻完善。科學(xué)的方法與技術(shù)保障，通過(guò)建立中醫(yī)藥科研平臺(tái)。真實(shí)世界研究正越來(lái)越多地被應(yīng)用到臨床研究中，目前中醫(yī)藥在真實(shí)世界研究取得了較好成果，雖然存在不足，在發(fā)展的過(guò)程中又不斷探索改進(jìn)，推進(jìn)中醫(yī)藥科研走向世界。

中醫(yī)藥科研；真實(shí)世界；方法學(xué)；信息系統(tǒng)；醫(yī)療；綜述

真實(shí)世界研究（real-world study，RWS）是指在較大的樣本量（覆蓋具有代表性的更廣大受試人群）的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施，開(kāi)展長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，并注重有意義的結(jié)局指標(biāo)，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)干預(yù)措施的外部有效性和安全性[1]。RWS，亦有人稱之為真實(shí)實(shí)踐(actual practices)、真實(shí)社區(qū)實(shí)踐(actual community practices)或現(xiàn)實(shí)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(pragmatic controlled trial)。其早期應(yīng)用于實(shí)用性的臨床試驗(yàn)，屬于藥物流行病學(xué)范疇。早在1966年，由Williamson等首次提出，但之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間并沒(méi)有受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注，1993年Kaplan教授等進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于雷米普利干預(yù)高血壓患者的前瞻性療效評(píng)價(jià)研究，首次在論文中提出了RWS[2]，此后有關(guān)RWS的報(bào)告逐漸增多。它的提出恰與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)相對(duì)應(yīng)，而中醫(yī)藥具有辨證論治和復(fù)雜干預(yù)的特點(diǎn)，一定程度上限制了RCT的運(yùn)用。而作為新興的臨床研究方法，RWS也逐漸受到各國(guó)專(zhuān)家學(xué)者的重視。RWS在中國(guó)起步較晚，在2011年首屆中國(guó)實(shí)效研究和循證醫(yī)學(xué)高峰會(huì)議上，中國(guó)學(xué)者正式討論RWS。當(dāng)今尋找適合中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合的臨床研究方法成了亟待解決的問(wèn)題。而真實(shí)世界研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域具有契合點(diǎn)。目前中醫(yī)藥真實(shí)世界研究主要關(guān)注中醫(yī)藥的臨床療效評(píng)價(jià)和上市后藥物再評(píng)價(jià)方面[3-5]。在2016年4月“世界中聯(lián)中藥上市后再評(píng)價(jià)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第四屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨上市后再評(píng)價(jià)促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇”會(huì)議上中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院謝雁鳴研究員匯報(bào)，若干臨床常用中藥注射劑上市后臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)報(bào)告，與真實(shí)世界中醫(yī)藥研究有一定相關(guān)性。

1 中醫(yī)與真實(shí)世界研究相契合建立研究范式

1.1 整體觀契合因中醫(yī)自身整體觀把人放在自然界這個(gè)大背景下，人與自然界共同構(gòu)成了整體，人生活在自然界，與其有著須臾不可分離的關(guān)系；即“天人相應(yīng)”觀。人體自身作為一個(gè)整體，而構(gòu)成整體的各器官組織之間的有機(jī)聯(lián)系，即“五臟一體觀”通過(guò)精、氣、血、津液的作用，共同完成了機(jī)體的統(tǒng)一機(jī)能及精神活動(dòng)。這種整體觀貫穿到了中醫(yī)生理、病理、診法、辨證和治療的各個(gè)方面。其與真實(shí)世界以患者為中心的觀念相契合。

1.2辨證論治觀念契合真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)的核心思想是將所需干預(yù)措施還原到最真實(shí)的臨床條件中進(jìn)行實(shí)踐，對(duì)于預(yù)措施在個(gè)體應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)效益對(duì)比，進(jìn)而歸類(lèi)分析而實(shí)現(xiàn)多元結(jié)局測(cè)量，全方位地進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并將研究結(jié)果進(jìn)行人群推廣，由個(gè)體推至群體。辨證論治是中醫(yī)防病治病的基本方法，中醫(yī)通過(guò)辨證論治，抓住“證候”這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)開(kāi)展研究，而辨證論治的醫(yī)療實(shí)踐，與真實(shí)世界研究的核心思想相契合，就有可能帶動(dòng)中醫(yī)理論、臨床療效、證候本質(zhì)研究的進(jìn)展。2013年3月，劉保延教授正式提出了“真實(shí)世界的中醫(yī)臨床研究范式”，該范式以臨床科研一體化為核心，具有以人為中心、以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向、以問(wèn)題為驅(qū)動(dòng)、醫(yī)療實(shí)踐與科學(xué)計(jì)算交替、從臨床中來(lái)到臨床中去的鮮明特征。對(duì)中醫(yī)在真實(shí)世界臨床研究具有重要意義[6]。目前對(duì)于真實(shí)世界中醫(yī)藥研究主要包括：（1）建立合理的證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)體系、科學(xué)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥臨床療效具有重要作用。（2）中醫(yī)藥治療研究包括：①療效方案評(píng)價(jià)優(yōu)劣。②中藥功能主治包括中草藥、中藥注射液、中醫(yī)傳統(tǒng)療法等。③療效指標(biāo)的研究。

2 具體應(yīng)用及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在當(dāng)今數(shù)據(jù)化時(shí)代，計(jì)算機(jī)技術(shù)支持的臨床實(shí)踐所產(chǎn)生的大量臨床數(shù)據(jù)為進(jìn)行科學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。在真實(shí)世界研究由于樣本量大，海量臨床數(shù)據(jù)信息故依托于醫(yī)院的信息系統(tǒng)（HIS），HIS是指利用計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)通訊技術(shù)等現(xiàn)代化手段，對(duì)醫(yī)院及其所屬各部門(mén)對(duì)人流、物流、財(cái)流進(jìn)行綜合管理，對(duì)在醫(yī)療活動(dòng)各階段產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行采集、存儲(chǔ)、處理、提取、傳輸、匯總、加工成各種信息，從而為醫(yī)院的整體運(yùn)行提供全面的自動(dòng)化的管理及各種服務(wù)的信息系統(tǒng)。其涵蓋了醫(yī)囑信息、護(hù)理信息、醫(yī)院檢驗(yàn)系統(tǒng)（LIS）、醫(yī)院影像存檔與通信系統(tǒng)（PACS）等子系統(tǒng)，每個(gè)子系統(tǒng)每天都產(chǎn)生大量的信息，這些信息包含需要研究的原始數(shù)據(jù)，而原始數(shù)據(jù)必然存在信息缺失、噪聲、錯(cuò)誤或者不規(guī)范等情況。將HIS的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、提取、保存，使處理后的數(shù)據(jù)形成規(guī)范、科學(xué)、準(zhǔn)確的臨床研究數(shù)據(jù)，為下一步的統(tǒng)計(jì)研究做準(zhǔn)備，ETL（Extraction，Transformation，Loading）是集數(shù)據(jù)導(dǎo)入、數(shù)據(jù)處理及核查等功能于一體的軟件系統(tǒng)。根據(jù)研究目標(biāo)需求，利用HIS研究者設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)接口從中心數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出需要處理的數(shù)據(jù)，制定研究規(guī)則，刪除垃圾數(shù)據(jù)，將原始數(shù)據(jù)（半結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)）通過(guò)ETL導(dǎo)入操作數(shù)據(jù)源。姓名、性別等信息一般為結(jié)構(gòu)化信息，無(wú)需再做轉(zhuǎn)化，而中藥類(lèi)信息為文本格式時(shí)，必須進(jìn)行結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換，整理審核后的數(shù)據(jù)導(dǎo)入為細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)，這樣就形成重新序列化的規(guī)范的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，對(duì)結(jié)構(gòu)化信息按照規(guī)則進(jìn)行進(jìn)一步規(guī)范，內(nèi)容包括辨證、診斷、方藥等。將完整的、規(guī)范的數(shù)據(jù)導(dǎo)出為Excel表數(shù)據(jù)，提供SPSS等系統(tǒng)進(jìn)行分析。

總之，真實(shí)世界的數(shù)據(jù)管理，通過(guò)臨床門(mén)診、住院病歷等來(lái)收集、保存、管理；醫(yī)院質(zhì)量控制部門(mén)等來(lái)保障，事后介入，多因素分析、進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，理想條件下的臨床研究的數(shù)據(jù)采集與記錄，采用臨床病歷觀察表，執(zhí)行臨床操作管理規(guī)范，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)處理方法。數(shù)字化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化HIS臨床診療信息后，從真實(shí)的臨床環(huán)境中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)臨床的經(jīng)驗(yàn)、診療規(guī)律，識(shí)別混雜因素，以抽絲剝繭梳理，認(rèn)清疾病的多維度，以評(píng)價(jià)臨床療效。這就意味著，大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)所能帶來(lái)的絕不僅僅是數(shù)字的堆砌，其真正價(jià)值在于能幫助深入、全面和準(zhǔn)確地研究或探索“人體黑箱”，使結(jié)論更接近于“真實(shí)世界”，進(jìn)而優(yōu)化或革新臨床實(shí)踐。

3 倫理學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

3.1 倫理學(xué)特點(diǎn)真實(shí)世界的效果比較研究，其倫理學(xué)問(wèn)題主要分布在其研究的3個(gè)階段：數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)分析、結(jié)果匯報(bào)，每個(gè)階段涉及到的倫理問(wèn)題不盡相同[7]。因以患者為中心，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，可針對(duì)兒童、孕婦、合并疾病等不同特征人群進(jìn)行研究，因是在個(gè)體化研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行群體化研究，重視臨床實(shí)際效果，外部有效性較好。但是因RWS對(duì)目標(biāo)人群并沒(méi)有特殊的或者無(wú)效的干預(yù)措施，只是對(duì)治療過(guò)程的觀察和隨訪，所以說(shuō)其最大限度地降低了對(duì)研究對(duì)象的倫理學(xué)傷害。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用RWS的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法和其他臨床研究（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等）應(yīng)用的方法（卡方檢驗(yàn)、Fisher檢驗(yàn)、log-rank檢驗(yàn)、ROC曲線等）本質(zhì)是一樣的。RWS是觀察性研究，研究對(duì)象納入限制較少、人群異質(zhì)性較大、自主選擇治療措施可造成的選擇偏倚以及重要預(yù)后因素在組間分布的不均衡性，需要進(jìn)行多重傾向性評(píng)分減少這些影響。以及多因素分析、工具變量，以更加精確地分析研究結(jié)果。

4 真實(shí)世界研究中的缺陷

雖然RWS具有許多優(yōu)點(diǎn)，但這種開(kāi)放性的、非隨機(jī)的研究方法也存在一些不足之處：如內(nèi)部真實(shí)性低，結(jié)果的可靠性就會(huì)受到質(zhì)疑；存在觀察者偏倚影響研究結(jié)果的質(zhì)量，尤以中醫(yī)辨證與個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、自主隨意性較大；隨訪時(shí)間長(zhǎng)，耗費(fèi)的人力物力較多，導(dǎo)致研究的經(jīng)濟(jì)代價(jià)必然高；綜合混雜因素較多，不但難以區(qū)別整體干預(yù)中單個(gè)組分的有效性，研究的結(jié)果還可能接近于無(wú)意義；從一定程度來(lái)說(shuō)，因本身屬于觀察性研究，不予以干預(yù)措施，其研究效力具有一定的滯后性；HIS系統(tǒng)收集臨床數(shù)據(jù)，對(duì)于中醫(yī)辨證的人為因素、從目前總的HIS系統(tǒng)的應(yīng)用來(lái)看，其管理軟件還存在一些不足。目前，在中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)中有關(guān)效果比較研究的應(yīng)用尚屬少數(shù)，許多改善健康的有效干預(yù)措施可能涉及社區(qū)預(yù)防、藥店、基層醫(yī)療單位，因其數(shù)據(jù)完整度等因素，致使這些領(lǐng)域前尚未得到充分研究，其方法學(xué)的應(yīng)用有待進(jìn)一步完善和推廣[8]。

為了保證中醫(yī)藥辨證論治個(gè)體化、動(dòng)態(tài)性以及復(fù)雜干預(yù)的特點(diǎn)在臨床研究中規(guī)范合理，應(yīng)實(shí)施具體措施：①建立數(shù)據(jù)平臺(tái)應(yīng)在規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化基礎(chǔ)上，實(shí)施臨床實(shí)際辨證論治數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)管理以及數(shù)據(jù)分析，在臨床科研信息一體化的技術(shù)平臺(tái)，管理與分析是支持中醫(yī)辨證論治臨床研究的最終理論成果。②HIS真實(shí)世界研究對(duì)于中醫(yī)藥科研的應(yīng)用，仍處于發(fā)展階段，其本身的電子智能及技術(shù)需不斷完善，應(yīng)用于實(shí)踐的平臺(tái)技術(shù)需進(jìn)一步研發(fā)和改進(jìn)，使其具有中醫(yī)特色及兼容性，設(shè)計(jì)具有本課題特色的HIS系統(tǒng)應(yīng)用程序，訂制與中醫(yī)藥研究特色相關(guān)的方法路徑。③研究者應(yīng)該采取措施盡量減少或避免偏倚，如采用數(shù)據(jù)分析者盲法可以減少偏倚，建立臨床科研一體化的RWS模式可以充分利用節(jié)約資源，采用多因素分析、傾向性評(píng)分、工具變量等現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)方法以盡可能控制混雜因素的影響等[9-11]。

應(yīng)用RWS理念系統(tǒng)，促進(jìn)中醫(yī)藥研究由個(gè)體、小樣本，局域的學(xué)術(shù)思想的升華，深化中醫(yī)辨證體系，拓展中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)的內(nèi)涵和外延。通過(guò)多中心，一體化平臺(tái)，科學(xué)的開(kāi)展中醫(yī)藥臨床研究，使中醫(yī)藥臨床走向世界、展現(xiàn)其不斷發(fā)展與完善強(qiáng)大的生命力。

[1]李敏，時(shí)景璞，于慧會(huì).真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在臨床治療性研究中的關(guān)系比較[J].中華流行病學(xué)雜志，2012，33(3)：342-345.

[2]KaplanNM，SproulLE，MulcahyWS.Largeprospectivestudyoframiprilinpatientswithhypertension[J].CAREInvestigatorsChinTher，1993，15(5)：810-818.

[3]劉保延.中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)研究的現(xiàn)狀與展望[J].中國(guó)科學(xué)基金，2010，（5）:268-274.

[4]田峰，謝雁鳴.真實(shí)世界研究:中醫(yī)干預(yù)措施效果評(píng)價(jià)的新理念[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2010，8（4）:301-306.

[5]謝雁鳴，毛平，田峰.真實(shí)世界研究在中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)中應(yīng)用前景的探討[J].中藥新藥與臨床藥理，2010，21（3）:324-327.

[6]劉保延.真實(shí)世界的中醫(yī)臨床研究范式[J].中醫(yī)雜志，2013，54（6）:451-455.

[7]王思成，劉保延，熊寧寧，等.真實(shí)世界臨床研究倫理問(wèn)題及策略探討[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33(4)：437-442.

[8]謝琪，江麗杰，劉保延，等.開(kāi)展真實(shí)世界中醫(yī)藥效果比較研究的關(guān)鍵問(wèn)題及對(duì)策的探討[J].世界中醫(yī)藥，2014，9（1）：28-31.

[9]Cavuto S，Bravi F，Grassi MC，et al.Propensity score for the analysis of observational data:An introduction and an illustrative example[J].Drug Development Research，2006，67（3）:208-216.

[10]Stukel TA，F(xiàn)isher ES，Wennberg DE，et al.Analysis of observational studies in the presence of treatment selection bias:effects of invasive cardiac management on AMI survival using propensity score and instrumental variable methods[J].JAMA，2007，297（3）:278-285.

[11]葉曉勤，楊偉，謝雁鳴，等.基于傾向性評(píng)分的中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，18（2）:218-220.

The Research Status of Traditional Chinese Medicine in the Real World Study

HAN Ruiting1,LI Ning1,WANG Zongyao2,ZHENG Xiaona2,YU Haibin3
(1.Grade 2014 Graduate,Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450000,China; 2.Grade 2015 Graduate,Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450000,China; 3.Office of Cooperative Scientific Research,the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000,China)

The origin and development of research on the real world study in recent years set a new direction for research of traditional Chinese medicine.Computer technology for the era of big data in the real world of traditional Chinese medicine research to provide technical support,improving propensity score statistics methods,such as the scientific method and technical support,through the establishment of traditional Chinese medicine scientific research platform.RWS has been increasingly applied in clinical studies. The current research in the real world study of TCM has good results,although there is insufficient.In the process of development,it is continuously explored,and promotes the scientific research of Chinese medicine to the world.

research of traditional Chinese medicine;real world;methodology;information system;medical treatment;review

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.06.016

1672-2779（2017）-06-0033-03

：張文娟本文校對(duì)：沈俊玲

2016-11-17）

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目【No：2013BAI02B10】

*通訊作者：yhbzzz@163.com