口服避孕藥中孕激素的應(yīng)用進展

郭兆華

口服避孕藥中孕激素的應(yīng)用進展

郭兆華

口服避孕藥（OC）自上個世紀上市以來，已有半個多世紀的應(yīng)用歷史。隨著研究的不斷深入，當前OC研究進展以開發(fā)新型孕激素、降低雌激素劑量及發(fā)展多相型口服避孕藥等為主。OC作為簡便、效果顯著的避孕方式，在全球范圍內(nèi)應(yīng)用廣泛，其有效成分以合成雌激素與孕激素為主，但OC不同則主要與孕激素有關(guān)。

口服避孕藥；孕激素；發(fā)展；趨勢；進展

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.01.030

口服避孕藥（oral contraceptives,OC）屬于較常用的避孕方式，不僅效果可靠，而且不良反應(yīng)較少，應(yīng)用極為廣泛。上世紀60年代第一個復方口服避孕藥Enovid問世后，經(jīng)不斷研究與探索，之后出現(xiàn)了雌激素更低的避孕藥與新型孕激素，使其不良反應(yīng)進一步降低，且避孕效果也有所提高。OC含有孕激素與合成雌激素，合成雌激素為炔雌醚與炔雌醇，而孕激素種類與性能不同，組成的避孕藥也不同，但具體作用機制為抑制排卵、改變輸卵管蠕動與宮頸黏液稠度，甚至可改變子宮內(nèi)膜形態(tài)與功能等[1]。由此可見，OC中孕激素占據(jù)著十分重要的地位，為了進一步探討OC中孕激素的應(yīng)用情況，本研究就其應(yīng)用進展進行探討，現(xiàn)綜述如下。

1 OC發(fā)展狀況

自1960年第1種OC問世后，經(jīng)50多年的研究與探索OC出現(xiàn)了更多新品種，其以高效、方便及可逆等優(yōu)勢得到廣泛應(yīng)用，其發(fā)展可從以下幾個方面分析：

1.1 減少雌激素劑量 首次面世的OC Enovid中雌激素以炔雌醇甲醚為主，約為150 μg，等同于各類OC含炔雌醇150 μg，其含量偏高，可能導致較多不良反應(yīng)，尤其是增加了心血管疾病的發(fā)生風險[2]。為了減少不良反應(yīng)，需盡量減少雌醇劑量。1969年英國藥品安全委員會認為OC中炔雌醇含量不宜超過50 μg，1973年出現(xiàn)了1種炔雌醇含量為30 μg的OC[3]，之后逐漸得到廣泛應(yīng)用。目前則以復方左炔諾孕酮、媽富隆等為主，國內(nèi)研發(fā)的OC炔雌醇含量則為30 μg或35 μg。近年來，出現(xiàn)了炔雌醇含量低于20 μg的超低劑量OC，如去氧孕烯煥雌醇片（美欣樂）。

1.2 研發(fā)新型孕激素 目前，新型孕激素主要有3種，包括17-α羥基孕酮、17-α螺甾內(nèi)酯及19-去甲基睪酮類衍生物。國內(nèi)生產(chǎn)的2號避孕藥所含的達英-35與甲地孕酮中醋酸環(huán)丙孕酮則屬于17-α羥基孕酮類衍生物，有較強抗雌激素作用，除了有避孕作用外，治療婦科疾病、溢脂性皮膚病臨床效果顯著。復方屈螺酮中孕激素則屬于17-α螺甾內(nèi)酯類衍生物，醛固酮拮抗作用比天然孕酮高20多倍[4]，而且還具有抗雄激素作用。國產(chǎn)1號避孕藥炔諾酮、左炔諾孕酮均屬于19-去甲基睪酮類衍生物，孕激素活性一代比一代強，尤其是第三代孕二烯酮基本無雄激素活性。

1.3 發(fā)展多相型 根據(jù)月經(jīng)變化趨勢而研發(fā)的多相型OC，這種口服避孕藥則是模擬正常月經(jīng)周期雌孕激素變化趨勢研制的[5]，在同一周期將口服藥片分為雙相片或三相片。復方左炔諾孕酮三相片則屬于首個上市的多相型OC，其孕激素總量比單相片要低40％，不僅確保了避孕效果，而且可提高產(chǎn)品的安全性，甚至能更好地控制月經(jīng)周期[6]。

2 新一代OC中孕激素的應(yīng)用

目前，OC新一代，即第三代，屬于目前最為新型的OC，而且被學者研究證實其藥理性質(zhì)更接近天然孕激素[7]。無論從周期控制效果還是從有效性、不良反應(yīng)等方面來看，接受第三代OC處理后患者均有不錯的可接受性。含有新一代孕激素的OC與前兩代相比，在半年、1年內(nèi)有更好地持續(xù)利用率，即使是一些患者未能完全按照醫(yī)囑服藥，但依舊保持了有效性。此外，第三代OC的高效性主要體現(xiàn)在僅有少數(shù)妊娠案例，而且這些案例最終被證實基本都是自身原因造成的避孕失敗，而非藥物應(yīng)用失效，因為這些案例并未按照規(guī)范標準服藥[8]?？偟膩碚f，含有第三代孕激素的OC除了效果明顯，而且不良反應(yīng)發(fā)生率低，對痤瘡與經(jīng)前期綜合征均有不錯效果[9]，可明顯改善育齡期女性生命質(zhì)量。本研究就簡要分析如下4種含有新一代孕激素的OC的應(yīng)用情況。

2.1 屈螺酮 屬于17-α螺甾內(nèi)酯類衍生物，研究證實屈螺酮與鹽皮質(zhì)激素受體具有高度親和力，從而可達到拮抗鹽皮質(zhì)激素的效果，甚至可以預防體重增加[10]。口服OC后，女性血壓會明顯升高，主要原因為避孕藥中雌激素可使血管液體向組織間隙轉(zhuǎn)移，造成血液循環(huán)含量降低，同時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)功能提高，增加了水鈉潴留，使血壓呈升高趨勢。屈螺酮因有抗鹽皮質(zhì)激素活性，可以對抗雌激素引發(fā)的水鈉潴留，從而避免血壓增高。此外，屈螺酮與孕酮相似，對鹽皮質(zhì)激素受體與孕激素受體均有高度親和力，對雄激素受體則有拮抗作用，但不會影響糖皮質(zhì)激素受體與雌激素受體，從而使屈螺酮升華性能、藥理性能等同于天然孕激素[11]。歐洲上市的單相復方OC Yasmin含有3 mg屈螺酮和0.03 mg乙炔雌二醇，Pearl指數(shù)0.09，相比其他OC明顯更低，而且不會影響脂肪代謝與糖耐量，相比去氧孕烯類制劑，可很好地維持或降低體重。

2.2 去氧孕烯 主要是在d-乙基炔諾酮第11位上添加甲基，對孕激素受體具有較強親和力，能抑制促性腺激素分泌，抗雄激素活性也較強，而且無雌激素活性，不過有輕微蛋白同化與雄激素活性作用。有學者[12]通過研究證實去氧孕烯能使高密度脂蛋白含量上升，而促使低密度脂蛋白含量下降，同時可提高組織對胰島素的敏感性，有利于心血管健康；服用去氧孕烯后會使婦女血液中性激素結(jié)合球蛋白升高，而睪丸酮含量會明顯降低；甚至一些女性服用后原有的痤瘡癥狀會明顯減輕或消失。去氧孕烯煥雌醇片（媽富?。┲泻?.03 mg乙炔雌二醇與0.15 mg去氧孕烯，其具有良好的周期控制性。

2.3 孕二烯酮 屬于新一代孕激素，其結(jié)構(gòu)和天然黃體酮較相似，屬于LNG 15位上引入雙鍵衍生物，除了可以顯著提高孕激素活性，還可以與孕激素受體產(chǎn)生較強親和力，且比LNF高3倍[13]。根據(jù)這種特性，即便是以小劑量應(yīng)用在臨床中，也能起到良好的抑制排卵作用，且無任何雌激素活性，兼有良好抗雌激素活性與輕微雄激素活性，而生物利用度則趨于100％，相比LNG吸收更完全，是目前唯一一種無需代謝就能發(fā)揮作用的孕激素。

2.4 諾孕酯 屬于d-乙基炔諾酮第17位乙酰基置換第3位肟基，具有較強抑制排卵與抗雌激素效果，但無任何雄激素活性[14]。目前，臨床中的Cilest含有諾孕酯0.25 mg與去氧孕烯0.035 mg，Camila等研究[15]中證實避孕效果顯著。此外，諾孕酯不僅擁有較強孕激素活性與抗雌激素作用，而且對糖代謝基本無任何影響，脂代謝為中性，這種特性可減少心血管疾病的發(fā)生率，安全性較高，相比前述3種第三代孕激素而言，穩(wěn)定性與安全性更高。

3 結(jié)束語

OC屬于常見避孕藥物，其中孕激素發(fā)揮著重要作用，是一種安全與有效的藥物，且應(yīng)用簡單方便，已得到廣泛應(yīng)用。但OC也存在一定缺點，如可能會影響血液系統(tǒng)，甚至會影響糖代謝與脂質(zhì)代謝等?；诖耍鲊鴮W者均在不斷研究新型孕激素類OC，尤其是在改變藥物劑量與給藥方式方面。第三代OC以其療效明顯，不良反應(yīng)少，受到了國外患者的青睞。國內(nèi)因多鼓勵長效避孕措施，故而OC應(yīng)用率較低。但是，隨著近年計劃生育與優(yōu)生優(yōu)育的不斷推廣，OC的應(yīng)用將逐漸廣泛起來。

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郭兆華（1981.3-），本科學歷，主管藥師。研究方向：藥學