培養(yǎng)皿中的人類器官

秋蓉

培養(yǎng)皿中的人類器官

秋蓉

生命最大的奧秘之一，就是從一個(gè)受精卵開始，最終發(fā)育成由數(shù)十億個(gè)細(xì)胞、上百個(gè)器官組成，內(nèi)在運(yùn)行受時(shí)空精密調(diào)控的有機(jī)體。今天，我們要說說人類器官。人類體內(nèi)的每個(gè)器官都由多種細(xì)胞有序組成，具有精妙獨(dú)特的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的功能。人類一直試圖搞清楚：是什么力量使細(xì)胞組合成如此精妙的結(jié)構(gòu)？能不能人工復(fù)制這種結(jié)構(gòu)？

從“海綿寶寶”說起：細(xì)胞神奇的自組裝潛能

早在1907年，美國北卡羅來納大學(xué)的威爾森（Wilson）在《科學(xué)》雜志上記錄了這樣一個(gè)現(xiàn)象：海綿動(dòng)物（一種多孔濾食性生物體）在實(shí)驗(yàn)室一定培養(yǎng)條件下會(huì)去分化而形成缺乏典型成體結(jié)構(gòu)的團(tuán)塊細(xì)胞——簡(jiǎn)單地說，這個(gè)生物體“還原”到發(fā)育更早期的狀態(tài)了。但神奇的是，當(dāng)這些團(tuán)塊細(xì)胞被分成小塊放回自然水域環(huán)境中培養(yǎng)時(shí)，每一塊又能發(fā)育成一個(gè)完整的海綿動(dòng)物。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示，海綿中某些去分化的細(xì)胞能在一定培養(yǎng)條件下，自發(fā)形成新的具有有序結(jié)構(gòu)的個(gè)體。

那么，結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的高等動(dòng)物的細(xì)胞有沒有這種功能？

為研究這個(gè)問題，科學(xué)家們采取了一個(gè)簡(jiǎn)單直接的實(shí)驗(yàn)策略——他們?cè)隗w外培養(yǎng)皿中把組織器官中的細(xì)胞進(jìn)行打散，然后觀察被打散的細(xì)胞能否重新聚合，形成有序的生理結(jié)構(gòu)。

今天，我們已經(jīng)知道，這就叫細(xì)胞的“自組裝潛能”。但科學(xué)發(fā)展的過程曲折而多彩。1960年，洛克菲勒研究所的威斯和泰勒從8到14天的雞胚中取出的腎、肝臟和皮膚，打碎、經(jīng)酶消化并通過濾膜過濾去除團(tuán)塊后，將得到的單細(xì)胞群體移植到雞胚的絨毛膜尿囊中生長。移植9天后他們解剖發(fā)現(xiàn)這些植入的單細(xì)胞群體非常神奇地又重新組成和體內(nèi)發(fā)育器官非常類似的組織結(jié)構(gòu)。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)巧妙地證明了科學(xué)家們的猜想：來自某個(gè)特定器官或組織的細(xì)胞群體具有某種內(nèi)在的潛能，可以使它們重新自發(fā)組合形成和原先器官類似的組織結(jié)構(gòu)，而潛能似乎來自細(xì)胞本身而和體外環(huán)境關(guān)系不大。

1962年普林斯頓大學(xué)的斯坦伯格針對(duì)此現(xiàn)象提出differential adhesion hypothesis理論，即細(xì)胞群體中不同類型的細(xì)胞會(huì)根據(jù)本身不同的吸附特征進(jìn)行組合，具有相似吸附特征的細(xì)胞類型更傾向于聚集在一起，從而形成熱力學(xué)上最穩(wěn)定的狀態(tài)。

之后，越來越多實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持這一假說，并提示表達(dá)在細(xì)胞表面的吸附蛋白可能決定了細(xì)胞的吸附特征。吸附蛋白是一類具有黏附能力的蛋白質(zhì)，如整聯(lián)蛋白、鈣黏著蛋白等，主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的接觸。接下來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把一些具有一定分化能力的細(xì)胞放在三維環(huán)境培養(yǎng)時(shí)，這些細(xì)胞能進(jìn)一步分化，同時(shí)分化后的細(xì)胞能自發(fā)組合起來，形成某種有序的結(jié)構(gòu)。

最佳的“種子細(xì)胞”：干細(xì)胞“造”人類器官

前面的研究，讓人類對(duì)細(xì)胞的了解加深了很多，但這樣形成的結(jié)構(gòu)相對(duì)單一。干細(xì)胞領(lǐng)域的發(fā)展，給科學(xué)家?guī)砹烁嗫赡埽杉?xì)胞也被稱為體外類器官培養(yǎng)的最佳“種子細(xì)胞”。

20世紀(jì)末以來，多種干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室被成功分離或獲得，它們具有強(qiáng)大的自我更新和分化潛能。目前用于類器官培養(yǎng)的干細(xì)胞主要分為兩大類：一類是成體干細(xì)胞，通常指存在于已經(jīng)分化組織中的未分化細(xì)胞，具有一定自我更新能力，并能夠定向分化成組成該類型組織的終末分化細(xì)胞。另一類是多能干細(xì)胞，比成體干細(xì)胞具有更強(qiáng)的自我更新能力和更高的分化潛能，能分化出多種細(xì)胞組織，胚胎干細(xì)胞就是一種多能干細(xì)胞。

科學(xué)發(fā)展經(jīng)歷了很多摸索，但現(xiàn)在回看，從干細(xì)胞到類器官的體外培養(yǎng)，簡(jiǎn)單得讓人驚嘆！典型的培養(yǎng)方法是將分離的成體干細(xì)胞或者多能干細(xì)胞培養(yǎng)在一個(gè)支持介質(zhì)上，為干細(xì)胞提供一個(gè)三維生長的環(huán)境，同時(shí)在對(duì)體內(nèi)器官發(fā)育的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，在基質(zhì)中添加特定的細(xì)胞因子，對(duì)參與特定器官形成的信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)。在這樣的培養(yǎng)環(huán)境下，干細(xì)胞經(jīng)由定向分化和自組裝形成具有和體內(nèi)器官或組織很相似的類器官結(jié)構(gòu)。

2008年，日本神戶理化研究所發(fā)育生物學(xué)研究中心的笹井芳樹研究組從多能干細(xì)胞成功培養(yǎng)出類似大腦皮層結(jié)構(gòu)的分層球體；2009年荷蘭烏德勒支大學(xué)的克里夫研究組從腸道成體干細(xì)胞培養(yǎng)出類似腸道絨毛和隱窩的腸道類器官；2011年俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心的威爾士研究組從人多能干細(xì)胞中培養(yǎng)出腸道類器官；同年以及隨后的2012年笹井芳樹研究組分別從小鼠和人的多能干細(xì)胞培養(yǎng)出視杯結(jié)構(gòu)；2013年，奧地利維也納分子生物技術(shù)研究所的諾布里奇實(shí)驗(yàn)室從人類多能干細(xì)胞培養(yǎng)出具有人類大腦皮層中腦葉類似結(jié)構(gòu)的大腦類器官；日本橫濱市立大學(xué)的谷口實(shí)驗(yàn)室由多能干細(xì)胞培養(yǎng)出微型肝臟類器官；2015年，澳大利亞昆士蘭大學(xué)的里特等實(shí)驗(yàn)室由多能干細(xì)胞培養(yǎng)出微型腎臟類器官……培養(yǎng)皿中“長出”的人類器官越來越多——已經(jīng)報(bào)道能在體外通過干細(xì)胞培養(yǎng)獲得的還包括肺、胃、甲狀腺、胰腺等多種類器官。

類器官具有令人十分期待的應(yīng)用前景。

——從干細(xì)胞到類器官的體外形成過程可用于發(fā)育生物學(xué)的研究；

——從病人體內(nèi)獲得的干細(xì)胞，可以生成具有病人致病遺傳背景的類器官，是能夠用于致病分子機(jī)制研究的很好的疾病模型，并且可用于針對(duì)性的藥物篩選和毒理檢測(cè)；

——借助日新月異的生物工程學(xué)，多種類器官可以有機(jī)組合在微流體芯片上，形成簡(jiǎn)易的替代“人體”，提供高效的人體替代檢測(cè)平臺(tái)，用于藥物篩選、環(huán)境污染物毒性，甚至營養(yǎng)代謝等多種復(fù)雜的生理過程分析。

要承認(rèn)的是，實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)出的還是只是“類器官”，其體積和結(jié)構(gòu)仍然和體內(nèi)器官有很大差距，在類器官的血管和神經(jīng)化、免疫細(xì)胞的加入等方面仍需要深入研究，但這些類器官的出現(xiàn)為最終在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)出人類器官指明了努力的方向?；蛟S到了那天，人類將實(shí)現(xiàn)器官“定制”和“修補(bǔ)”，長生不老不再是夢(mèng)！?

（摘自《光明日?qǐng)?bào)》

2017年01月19日13版）