中醫(yī)藥干預(yù)高血壓血管重構(gòu)研究現(xiàn)狀?

曲凡 楊錫燕

摘要：血管重構(gòu)是高血壓維持、發(fā)展的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)作用，運(yùn)用中醫(yī)藥干預(yù)高血壓血管重構(gòu)，是高血壓防治的良好切入點(diǎn)。本文就中醫(yī)藥干預(yù)高血壓血管重構(gòu)的研究現(xiàn)狀作一綜述，以期為臨床應(yīng)用及后續(xù)研究提供思路。

關(guān)鍵詞：高血壓；血管重構(gòu)；中醫(yī)藥；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.01.034

中圖分類號(hào)：R259.441 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）01-0134-03

Research Status of TCM Intervention of Vascular Remodeling in Hypertension QU Fan， YANG Xi-yan （Department of Geriatric Medicine， First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medcine， Tianjin 300193， China）

Abstract： Vascular remodeling is an important pathological link of maintaining and developing high blood pressure. TCM has the advantage of comprehensive regulation effects with multiple channels， multiple links and multiple targets. Applying TCM treatment in vascular remodeling is a good point cut in the prevention and treatment of hypertention. This article reviewed the research status of TCM treatment of vascular remodeling in hypertention， with a purpose to provide ideas for clinical application and further research.

Key words： hypertension； vascular remodeling； TCM； review

目前，我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，估計(jì)全國(guó)有心血管病患者2.9億，其中高血壓患者2.7億[1]。長(zhǎng)期高血壓易導(dǎo)致心、腦、腎、血管等靶器官功能性損害和器質(zhì)性病變，其中以血管功能失衡及損傷修復(fù)引起的血管重構(gòu)是高血壓維持、發(fā)展的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。因此，尋求高血壓血管重構(gòu)的有效干預(yù)藥物、干預(yù)靶點(diǎn)，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。中醫(yī)藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)作用，能夠預(yù)防、減輕，甚至逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)。本文就中醫(yī)藥干預(yù)高血壓血管重構(gòu)的研究現(xiàn)狀作一概述，以期為中醫(yī)藥治療高血壓提供思路。

1 辨證分型研究

老年高血壓病患者頸動(dòng)脈硬化、左室構(gòu)型與痰證、血瘀證及痰瘀互結(jié)證之間的關(guān)系研究結(jié)果顯示，血瘀證與痰瘀組頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）均增高，但痰瘀組IMT較血瘀組明顯，痰瘀組左室構(gòu)型以向心性肥厚、離心性肥厚為著[2]。評(píng)估120例不同證型高血壓病患者的血管重構(gòu)情況，結(jié)果顯示肝陽(yáng)上亢證患者發(fā)病年齡較輕，血管重構(gòu)的程度較輕；

基金項(xiàng)目：中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)（201007003-03）

通訊作者：楊錫燕，E-mail：yangxiyan888@aliyun.com

痰濕壅盛證炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗與血管重構(gòu)關(guān)系密切；肝腎陰虛證、陰陽(yáng)兩虛證病程較長(zhǎng)，多同時(shí)伴有靶器官的損害，血管重構(gòu)程度較嚴(yán)重[3]。將124例高血壓患者分為肝火亢盛、陰虛陽(yáng)亢、陰陽(yáng)兩虛和痰濕壅盛證，觀察中醫(yī)證型與IMT、彈性及順應(yīng)性的關(guān)系，結(jié)果顯示肝火亢盛證患者血管受損的程度較輕，僅表現(xiàn)為血管彈性及順應(yīng)性的減低，無(wú)明顯IMT增厚；陰陽(yáng)兩虛、痰濕壅盛型除血管阻力及搏動(dòng)指數(shù)明顯增高外，IMT較正常組顯著增厚[4]。此外，觀察105例原發(fā)性高血壓患者的中醫(yī)證型及頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的情況，并以35例正常人作對(duì)照，結(jié)果顯示肝火亢盛證24例（22.9%）、陰虛陽(yáng)亢證37例（35.3%）、痰濕壅盛證16例（15.2%）、陰陽(yáng)兩虛證28例（26.7%）；高血壓患者平均內(nèi)膜增厚數(shù)、平均斑塊形成數(shù)明顯高于正常對(duì)照組，其中肝火亢盛證、陰虛陽(yáng)亢證患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度指標(biāo)明顯低于陰陽(yáng)兩虛證、痰濕壅盛證組（均P<0.05），肝火亢盛證、陰虛陽(yáng)亢證患者頸動(dòng)脈血流速度等部分指標(biāo)明顯高于陰陽(yáng)兩虛證和痰濕壅盛證（均P<0.05），提示高血壓常有不同程度的頸動(dòng)脈血管重構(gòu)和血流速度異常表現(xiàn)，特別是陰陽(yáng)兩虛證和痰濕壅盛證患者[5]。

2 中藥復(fù)方研究

2.1 天麻鉤藤飲

采用二腎一夾方法制備腎性高血壓大鼠模型，運(yùn)用天麻鉤藤飲加減干預(yù)8周，結(jié)果表明天麻鉤藤飲可改善腎性高血壓大鼠中動(dòng)脈、小動(dòng)脈的血管重構(gòu)現(xiàn)象，其機(jī)制可能與其降低血管局部組織內(nèi)皮素含量有關(guān)[6]。此外，鉤藤?gòu)?fù)方可以降低胸主動(dòng)脈中膜厚度、中膜膠原面積百分比、Ⅰ型膠原蛋白，具有抑制血管重塑的作用，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，從而減少間質(zhì)分泌和血管壁結(jié)構(gòu)重塑[7]。

2.2 芩丹膠囊

運(yùn)用芩丹膠囊（黃芩、黃連、鉤藤、桑寄生、益母草、丹參、川芎、地龍等）干預(yù)老年自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）12周，結(jié)果表明芩丹膠囊不僅能夠有效降低SHR血壓，而且可以顯著降低胸主動(dòng)脈外膜Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA及蛋白的表達(dá)，提示芩丹膠囊具有抑制動(dòng)脈血管外膜重構(gòu)的作用[8]。

2.3 血脂康

運(yùn)用血脂康干預(yù)SHR 8周，觀察胸主動(dòng)脈血管重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和膠原蛋白的變化，結(jié)果顯示高劑量血脂康組管壁/腔比值明顯低于模型組（P<0.05），且血管膠原纖維表達(dá)量接近于對(duì)照組，提示血脂康能夠抑制主動(dòng)脈壁膠原蛋白的沉積，減輕血管重構(gòu)的程度，其機(jī)制與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)有關(guān)[9]。

2.4 潛陽(yáng)合劑

運(yùn)用潛陽(yáng)合劑（地黃、鉤藤、牡蠣等）干預(yù)SHR 8周，結(jié)果顯示潛陽(yáng)合劑高劑量組大鼠胸主動(dòng)脈血管外徑、內(nèi)徑、血管中膜橫截面積、血管橫截面積較模型組減?。≒<0.05，P<0.01），潛陽(yáng)合劑高、中劑量組大鼠胸主動(dòng)脈血管中膜血管中膜膠原容積分?jǐn)?shù)均較模型組降低（P<0.05，P<0.01），提示潛陽(yáng)合劑具有改善SHR胸主動(dòng)脈肥厚性重構(gòu)的作用[10]。

2.5 天麻、鉤藤、石決明、牡蠣、牛膝混合劑

運(yùn)用天麻、鉤藤、石決明、牡蠣、牛膝混合劑（平肝潛陽(yáng)法）干預(yù)SHR 4周，結(jié)果顯示平肝潛陽(yáng)法可以降低大鼠收縮壓，顯著降低胸主動(dòng)脈中膜厚度、中膜厚度與腔內(nèi)徑比值，逆轉(zhuǎn)主動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞表型變化，增強(qiáng)動(dòng)脈壁脂聯(lián)素mRNA及蛋白的表達(dá)，提示平肝潛陽(yáng)法不僅能夠有效地降低SHR血壓，而且明顯逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈血管重構(gòu)，其機(jī)制可能與上調(diào)血管脂聯(lián)素表達(dá)有關(guān)[11]。

2.6 復(fù)方丹參滴丸

運(yùn)用復(fù)方丹參滴丸干預(yù)SHR，結(jié)果顯示在有效降壓的同時(shí)，早期、長(zhǎng)期聯(lián)合運(yùn)用復(fù)方丹參滴丸，可能通過(guò)減少基質(zhì)金屬蛋白酶-2、內(nèi)皮素-1表達(dá)及增加層黏連蛋白表達(dá)來(lái)遏制血管平滑肌細(xì)胞增長(zhǎng)率，從而改善血管壁的重建和增厚[12]。

2.7 清熱降壓方

運(yùn)用清熱降壓方（黃連、鉤藤、澤瀉）干預(yù)SHR 8周，結(jié)果顯示清熱降壓方能降低血清Ⅳ膠原（ColⅣ）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（TGF-α）含量，抑制胸主動(dòng)脈堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）表達(dá)，降低主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞CD62P含量，提示清熱降壓方可以抑制SHR胸主動(dòng)脈重塑，其機(jī)制降低血清ColⅣ和TGF-α含量、抑制主動(dòng)脈bFGF表達(dá)、降低主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞間的黏附有關(guān)[13]。

2.8 腦心多泰膠囊

將陰虛陽(yáng)亢型高血壓患者隨機(jī)分對(duì)照組（培哚普利）20例和治療組（培哚普利加腦心多泰膠囊）20例，結(jié)果顯示治療組中醫(yī)證候積分呈明顯下降趨勢(shì)，療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），且治療組患者頸動(dòng)脈壓力應(yīng)變彈性系數(shù)、硬化值、脈搏波傳導(dǎo)速度均顯著下降，順應(yīng)性顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示腦心多泰膠囊聯(lián)合培哚普利明顯改善高血壓患者臨床癥狀，降低血管硬度，提高順應(yīng)性，療效優(yōu)于單用培哚普利[14]。

3 單味藥及有效成分研究

3.1 半邊蓮生物堿

在飲水中加入一氧化氮合酶抑制劑L-NAME制備高血壓大鼠模型，觀察半邊蓮生物堿對(duì)高血壓大鼠腦動(dòng)脈內(nèi)皮素-1表達(dá)的影響，顯示半邊蓮生物堿可抑制高血壓大鼠腦基底動(dòng)脈內(nèi)皮素-1 mRNA和蛋白的表達(dá)，提示半邊蓮生物堿在預(yù)防和治療高血壓誘發(fā)的腦血管重構(gòu)中起重要的作用[15]。

3.2 燈盞細(xì)辛

運(yùn)用燈盞細(xì)辛注射液干預(yù)SHR血管重構(gòu)，結(jié)果顯示燈盞細(xì)辛組心肌間質(zhì)膠原面積、含量及膠原容積分?jǐn)?shù)較對(duì)照組明顯減少，提示燈盞細(xì)辛注射液能明顯改善心肌間質(zhì)及血管重構(gòu)[16]。

3.3 冬蟲夏草

采用縮窄左腎動(dòng)脈復(fù)制兩腎一夾型高血壓模型，觀察冬蟲夏草對(duì)心肌肥厚、血管重構(gòu)的影響，結(jié)果顯示冬蟲夏草可降低心臟肥大指數(shù)、血管壁厚與內(nèi)徑比值，提示冬蟲夏草能改善高血壓大鼠心肌肥厚及血管重構(gòu)[17]。

3.4 粉防己堿

采用兩腎一夾法制備腎血管性高血壓大鼠模型，運(yùn)用粉防己堿干預(yù)8周，結(jié)果顯示粉防己堿可以降低大鼠尾動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腎小動(dòng)脈管壁厚度和壁/腔比值，減少腎小動(dòng)脈管壁平滑肌細(xì)胞數(shù)，提示粉防己堿可有效防止腎血管性高血壓大鼠血管重構(gòu)[18]。

3.5 姜黃素

運(yùn)用姜黃素干預(yù)SHR血管重構(gòu)6、12周，結(jié)果顯示高劑量姜黃素組（400、200 mg/kg）頸動(dòng)脈中膜厚度小于模型組（P<0.01），內(nèi)徑與中膜厚度比值高于模型組（P<0.01）；低劑量姜黃素組（100、50 mg/kg）頸動(dòng)脈內(nèi)徑與中膜厚度比值高于模型組（P<0.05）；姜黃素組（200 mg/kg）頸動(dòng)脈內(nèi)徑大于模型組（P<0.05），頸動(dòng)脈中膜橫截面積小于模型組（P<0.05），提示姜黃素在一定程度上減輕了SHR的頸動(dòng)脈血管重構(gòu)，且高劑量姜黃素更為明顯[19]。

3.6 黃芪、紅芪超濾物

分別運(yùn)用黃芪、紅芪超濾物干預(yù)鹽性高血壓大鼠4周，結(jié)果顯示黃芪超濾物與紅芪超濾物能明顯緩解鹽性高血壓大鼠胸主動(dòng)脈血管壁異常增厚，抑制大鼠血壓的異常上升與體質(zhì)量的異常下降，提示黃芪超濾物與紅芪超濾物緩解血管壁重構(gòu)是可能其降壓機(jī)制之一[20]。

4 問(wèn)題與展望

血管重構(gòu)既是維持血管穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性生理過(guò)程又是許多重要血管疾病共同的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。運(yùn)用中醫(yī)藥干預(yù)高血壓血管重構(gòu)，是高血壓防治的切入點(diǎn)，具有重要的臨床意義。目前，中醫(yī)藥干預(yù)高血壓血管重構(gòu)存在一些問(wèn)題，主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：①臨床研究方面，缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證中醫(yī)藥治療高血壓血管重構(gòu)的療效。②基礎(chǔ)研究方面，中藥復(fù)方干預(yù)高血壓血管重構(gòu)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、整合調(diào)節(jié)機(jī)制研究較少，作用機(jī)理有待明確。③轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面，基礎(chǔ)研究證實(shí)有效的方藥，缺乏有效的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。針對(duì)上述問(wèn)題，應(yīng)從以下方面展開研究：①借助循證醫(yī)學(xué)，開展多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，提高中醫(yī)藥治療高血壓血管重構(gòu)的證據(jù)等級(jí)；②基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)，揭示中藥治療高血壓血管重構(gòu)的整合調(diào)節(jié)機(jī)制；③基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念，將基礎(chǔ)研究證實(shí)治療高血壓血管重構(gòu)有效的方藥，及時(shí)應(yīng)用于臨床，促進(jìn)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床應(yīng)用之間的相互轉(zhuǎn)化。

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（收稿日期：2016-03-16）

（修回日期：2016-03-29；編輯：向宇雁）