組織胚胎學學科發(fā)展的幾點思考

李臻，張遠強

（第四軍醫(yī)大學組織學與胚胎教研室，西安 710032）

學科發(fā)展

組織胚胎學學科發(fā)展的幾點思考

李臻*，張遠強

（第四軍醫(yī)大學組織學與胚胎教研室，西安 710032）

本文從組織胚胎學在醫(yī)學中的地位和中、外發(fā)展簡史論述學科發(fā)展的必要性，指出我國組織胚胎學學科發(fā)展存在的主要問題是研究方法和內(nèi)容更新相對較慢，以及學科設置和發(fā)展相對不協(xié)調(diào)；探討發(fā)展方向應在保持學科特色的基礎上，與機體整體功能相聯(lián)系并緊密圍繞人類需求。

組織胚胎學；學科發(fā)展；問題和對策

組織學與胚胎學是研究機體微細結構和功能及其發(fā)生發(fā)展的科學，在當代醫(yī)學領域中的地位不可替代。組織學的發(fā)展以解剖學進展為前提，以細胞學的發(fā)展為推動，同時又是生理學和病理學的基礎。胚胎學與組織學的發(fā)展密切關聯(lián)，研究內(nèi)容包括生殖細胞發(fā)生、受精、胚胎發(fā)育、胚胎與母體關系、先天性畸形等。用著名的加拿大胚胎學家摩爾（Moore）的話說，胚胎學是一門充滿魅力的學科。顯然組織學與胚胎學皆具有重要的理論意義和實用價值。其理論意義體現(xiàn)在，能幫助人們用科學唯物主義的觀點理解生命個體的結構和功能、發(fā)生和演變。只有認識了人體的正常微細結構和胚胎發(fā)育過程，才能正確理解與闡明細胞、組織、器官乃至系統(tǒng)的功能活動機制，并為預防先天畸形的發(fā)生、提高人口素質(zhì)而提供新的策略。其實用價值主要體現(xiàn)于臨床應用方面。如產(chǎn)科醫(yī)生只有掌握了有關胚胎發(fā)育全過程以及胚胎和母體關系的知識，才能對孕婦進行正確的妊娠跟蹤和保健指導。因此，組織學與胚胎學是重要的醫(yī)學基礎學科，與醫(yī)學各基礎學科、臨床學科之間有著不可分割的聯(lián)系。筆者從事組織學與胚胎學的教學科研工作多年，在此提出對學科發(fā)展的粗淺思考。

1 組織胚胎學在醫(yī)學發(fā)展中的地位

縱觀組織胚胎學的發(fā)展史，從顯微鏡的發(fā)明至20世紀60年代，組織和細胞的顯微、超微結構的研究不斷被揭示，成果豐碩[1]。20世紀70年代興起的分子生物學技術，使生命科學研究向基因水平突飛猛進，研究層次繼續(xù)在微觀尺度上深入，又為組織胚胎學帶來了新的機遇。21世紀以來，基礎醫(yī)學的學術內(nèi)涵正經(jīng)歷著又一次飛躍。隨著分子生物學迅猛發(fā)展和人類基因組計劃的完成，對人體生物分子的結構、表達及功能的解析，對生命發(fā)生和發(fā)育現(xiàn)象及規(guī)律提出新的闡釋，這令組織胚胎學的研究工作有了不斷深入的可能性。

1.1 組織胚胎學的產(chǎn)生為近代醫(yī)學的發(fā)展奠定了基礎

四百多年前顯微鏡的問世，使組織學和胚胎學的研究交織在一起，并得到了蓬勃進展。進入19世紀，隨著科學技術的進步，顯微鏡不斷改進，組織固定、包埋、切片和染色等技術也不斷進步，組織學與胚胎學迎來了快速發(fā)展時期。組織胚胎學正式成為一門學科始于19世紀初，與細胞學說的創(chuàng)立處于同一時期。1819年，德國人Meyer將組織分為8種，并創(chuàng)用了組織學（Histology）一詞。同時，胚胎學的研究也取得了實質(zhì)性進展。俄國人貝爾（Bear）開創(chuàng)了比較胚胎學的研究，于1828年發(fā)表名著《論動物的進化》，指出所有脊椎動物的胚胎都有一定程度的相似，在發(fā)育過程中，門的特征最先出現(xiàn)，綱、目、科、屬、種的特征隨后依次出現(xiàn)。1855年，德國人雷馬克（Remark）在貝爾的工作基礎上，進而提出胚胎發(fā)育的三胚層學說，這是描述胚胎學起始的重要標志。19世紀60年代，德國人米勒（Müller）與海克爾（Haeckel）提出“個體發(fā)育是系統(tǒng)發(fā)育的簡短而迅速地重演”，簡稱“重演律”。近代醫(yī)學中大量的名詞、術語均來源于組織胚胎學，因此組織胚胎學是近代醫(yī)學不可動搖的基石。

1.2 組織胚胎學的發(fā)展極大地推動了現(xiàn)代醫(yī)學的進步

19世紀末至今的100余年，是現(xiàn)代組織學與胚胎學發(fā)展的黃金時代。在此時期，新技術和新儀器不斷涌現(xiàn)，應用于細胞學、組織學、胚胎學的研究，科技成果累累，覆蓋機體組織的各個方面，其中有些重要技術成就對生命科學許多學科的進展均具有廣泛的影響。

普通光鏡的結構和性能在這個時期有了很大的改進和提高，在此基礎上又先后研制生產(chǎn)暗視野顯微鏡、偏光顯微鏡、熒光顯微鏡、相差顯微鏡、倒置顯微鏡等多種特殊用途的顯微鏡，用于觀察不同性質(zhì)和不同制備方法的細胞和組織。電鏡的研制成功是形態(tài)科學技術發(fā)展的一大飛躍，使對微細結構的觀察超越了光鏡分辨率極限，極大地豐富了人們對生物體微觀世界的認識。此外，組織（細胞）化學新方法的建立，使組織學的研究更加精細，內(nèi)容也更豐富；組織培養(yǎng)術是細胞學、組織學、胚胎學等許多學科的重要研究手段；免疫組織（細胞）化學的興起是推動多門學科研究快速進展的重大技術成就。免疫金—銀染色法、半抗原標記法、免疫電鏡技術等相繼問世。原位雜交技術引入免疫細胞化學，是現(xiàn)代免疫細胞化學向基因水平深入發(fā)展的重要標志。組織芯片和冷凍細胞陣列技術可以對大量組織或細胞標本同時進行檢測，是快速、高通量獲取生物信息的好方法。至今，免疫組化方法已有數(shù)十種，應用廣泛，在生命科學研究中日益顯示出巨大的實用價值。

這一時期胚胎學的發(fā)展也十分迅速，學科分支從單一的描述胚胎學走向多元化。20世紀50年代，開始用分子生物學的觀點和方法研究胚胎發(fā)生過程中遺傳基因表達的時空順序與調(diào)控因素，形成了分子胚胎學。此后，分子胚胎學與實驗胚胎學、細胞生物學、分子遺傳學等學科相互滲透，發(fā)展建立了發(fā)育生物學。1962年，英國人戈登（Gurdon）把蝌蚪分化細胞的胞核移植進入卵母細胞質(zhì)中，并培育出成體青蛙，這一實驗首次證實分化了的細胞基因組是可以逆轉變化的，具有劃時代的意義。英國學者愛德華（Edwards）開創(chuàng)了“試管嬰兒”研究，1978年7月26日首例“試管嬰兒”問世，是人類生殖科學中的重大事件，愛德華因此被譽為“試管嬰兒之父”，獨獲2010年諾貝爾獎。1997英國人威爾穆特（Wilmut）等將成年羊高度分化的乳腺細胞核經(jīng)去分化后，將其移入去核的卵子內(nèi)，該卵子發(fā)育而成的小羊誕生，這只名為“多利”克隆羊的成功轟動全球。2006年，日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）把4個關鍵基因通過逆轉錄病毒載體轉入小鼠的成纖維細胞，使其變成多功能干細胞，這意味著未成熟的細胞能夠發(fā)展成所有類型的細胞，他與戈登共同獲2012年諾貝爾獎。

如今組織胚胎學對機體的認識已經(jīng)超越了簡單的形態(tài)學認識水平，吸收了當今生命科學的最新研究方法和取得的最新成果，使對機體的觀察從器官、細胞水平，深入到亞細胞、蛋白表達及基因的改變，從細胞生物學、分子生物學和遺傳學等多個層面為生命個體的結構和功能、發(fā)生和演變規(guī)律提供新的理論依據(jù)。這不僅使組織胚胎學的研究更深入一步，也使其研究方法滲透到各個基礎學科。因此，組織學與胚胎學既是一門古老學科又是發(fā)展最快的學科，從微觀層次研究和描述人體形態(tài)結構和生長發(fā)育，是基礎醫(yī)學的學科發(fā)源所在，在醫(yī)學發(fā)展中的地位十分重要。

2 我國組織胚胎學學科發(fā)展中存在的主要問題

我國組織學和胚胎學的發(fā)展均起始于20世紀初，在100多年的發(fā)展歷程中，我國組織學與胚胎學先驅(qū)馬文昭、張鋆、鮑鑒清、王有琪、張匯泉、朱冼、童第周等在汲取歐美日諸國現(xiàn)代科學技術的基礎上開拓創(chuàng)業(yè)，艱辛奮斗，為我國解剖學、組織學與胚胎學學科的發(fā)展做出了歷史性的貢獻。在他們的積極推動下，經(jīng)過幾代人的努力，我國組織胚胎學從無到有，從小到大，逐步發(fā)展成為今天我國科學領域的重要組成部分，國際影響日益增強[2]。但到今天為止，相對于國際上取得舉世矚目的成就，組織胚胎學的發(fā)展史上鮮有中國人做出劃時代的發(fā)現(xiàn)或技術進展。我國組織胚胎學學科的研究還存在重大原創(chuàng)性成果較少、研究技術和手段相對落后、在體整體研究較少、研究深度不夠、跨學科/單位/地區(qū)的大團隊合作攻關缺乏等不足，我們思考原因如下：

2.1 在研究方法與內(nèi)容的更新方面，與其他學科相比變化不快

由于我國的組織胚胎學完全建立在解剖學基礎之上，主要以顯微解剖的方法研究機體的結構和發(fā)生發(fā)展規(guī)律，所論述的內(nèi)容主要局限于形態(tài)學的范疇。即便電子顯微鏡、免疫組織化學以及原位雜交等技術的應用，也并未改變目前我國組織胚胎學仍以形態(tài)學為核心這一事實。而國外科學家十分重視新技術方法的探索和應用，對組織胚胎學學科的發(fā)展發(fā)揮了重要的推動作用。越來越多的事實說明，組織胚胎學的研究也應從形態(tài)學層面，逐步深入到分子水平。所應用的研究技術除了傳統(tǒng)的組織學、組織化學等技術外，還應將細胞生物學、生物化學、分子生物學、生理學、行為學等多種技術方法有機結合，這樣才能使研究的層次更深入、得出的結論更明確、研究水平更高、學術價值更大。

另外，隨著現(xiàn)代生命技術的發(fā)展，許多組織胚胎學的研究內(nèi)容也需要更新。近年來由于基因敲除、轉基因動物、細胞譜系跟蹤差式篩選、RNA干擾等技術的應用，在早期胚胎細胞分化與基因調(diào)控、發(fā)育中細胞增殖分化與細胞微環(huán)境的關系、基因表達的時序和空間分布與細胞分化的關系、組織器官發(fā)生和發(fā)展調(diào)控和細胞與組織工程領域取得重大進展，上述研究領域也是目前全球研究的熱點。生殖工程、細胞核重編程、誘導多能干細胞的研究已經(jīng)給生命科學帶來深遠的影響。但在這些領域國內(nèi)組胚界的貢獻并不大，而且面對生命科學各領域所取得的巨大進展，特別是分子生物學的突破性成就，很多組織胚胎學工作者也抱著望而生畏的態(tài)度。

2.2 在學科設置和發(fā)展方面，與國際同行相比不協(xié)調(diào)

我國由于技術條件的限制，相對于歐美國家組織學與胚胎學的起步較晚，從解放以后至今，一直基本沿用前蘇聯(lián)的模式，將組織學與胚胎學設置為一個學科或歸屬于解剖學。這是因為在20世紀中葉以前，胚胎學的研究手段主要為形態(tài)觀察，其發(fā)展是和組織學的進步交織在一起的。然而從20世紀50年代開始，人們用分子生物學的觀點和方法研究胚胎發(fā)生過程中遺傳基因表達的時空順序與調(diào)控因素，形成了分子胚胎學，并逐漸與實驗胚胎學、細胞生物學、分子遺傳學等學科相互滲透，發(fā)展建立了發(fā)育生物學[3]。盡管老牌醫(yī)學院一般都很重視組織學與胚胎學，而且最近幾十年我國組織學與胚胎學有了長足的進步，但目前很多組織學與胚胎學學科都在走下坡路，與世界發(fā)達國家的差距在不斷拉大。原因之一就是，我們的學科對胚胎學尤其是分子胚胎學的重視和投入不夠，而國際上胚胎學的研究恰恰在近半個世紀突飛猛進，僅2007到2012年間就三次獲諾貝爾獎。

一個學科的可持續(xù)發(fā)展，有賴于人才培養(yǎng)和合理的梯隊建設。目前我們醫(yī)學教育體系與美國等發(fā)達國家相比，模式明顯不同，培養(yǎng)質(zhì)量也有較大差異。歐美發(fā)達國家從20世紀70年代開始，對醫(yī)學生就有專門的胚胎學教材，從事胚胎學或發(fā)育生物學的專業(yè)人員更是從理論到實踐都受到了嚴格的培訓。而我國目前組織學與胚胎學所有教材合二為一，教學實施過程中普遍重“組織”輕“胚胎”，組胚人中真正從事胚胎學研究的極少。因此，在基因組計劃和后基因組計劃實現(xiàn)的推動下，必然要求組織學與胚胎學的全面革新。

3 組織胚胎學學科的發(fā)展方向和前景

3.1 組織胚胎學的研究要與機體整體功能相聯(lián)系

人體各個系統(tǒng)發(fā)生發(fā)展過程中絕對不是一種基因、一類細胞或者單個器官在發(fā)生變化。人類基因組計劃完成后，生命科學研究進入到“功能基因組學”研究時代，轉錄組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學開始迅速發(fā)展。研究者逐漸認識到，生命實際上是一個由成千上萬種基因、蛋白質(zhì)和其他化學成分相互作用構成的復雜系統(tǒng)，生命現(xiàn)象是這種復雜系統(tǒng)的整體行為，因此對醫(yī)學和生命科學的研究從關注個別基因和蛋白質(zhì)發(fā)展到關注所有的基因、所有的蛋白質(zhì)和組分間的相互關系，由此形成了以系統(tǒng)論、整體性研究為特征的一種交叉學科——系統(tǒng)生物學（system biology）[4]。生命科學的研究方法不再局限于微觀拆分，開始注重宏觀整合研究的方法。

現(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)發(fā)展到各學科之間既高度分化又高度綜合，并相互滲透。整合醫(yī)學就是將醫(yī)學各領域最先進的知識理論和臨床各?？谱钣行У膶嵺`經(jīng)驗分別加以有機整合，并根據(jù)社會、環(huán)境、心理的現(xiàn)實進行修整、調(diào)整，使之成為更加適合人體健康和疾病治療的新的醫(yī)學體系[5]。當下基礎醫(yī)學學科發(fā)展的前沿正以分子生物學、生物醫(yī)學組學、系統(tǒng)生物學等共同科學領域為紐帶，基礎醫(yī)學各學科方向界線進一步模糊并相互交融，從而深化對疾病機理的認識?；蚪M學和蛋白質(zhì)組學等各種“組學”、生物信息學和系統(tǒng)生物學方法與理論的涌現(xiàn)，使從細胞到機體各個層次整體地、綜合地研究疾病機理成為可能?，F(xiàn)在，隨著新技術的應用，如免疫組織化學、PCR、流式細胞術、組織芯片、基因芯片、DNA測序及其它分析，組胚工作者不僅能獲得形態(tài)信息，而且能獲得更多的生化和分子變化信息。組織胚胎學的發(fā)展要更強調(diào)與分子生物學、發(fā)育生物學和表觀遺傳學等學科的交叉和結合，我們應該走出肉眼和顯微鏡的界限，更多地使用分子生物學手段，包括顯微解剖技術、生物芯片技術，以至質(zhì)譜、核磁共振、X-光衍射等技術加快組織胚胎學的發(fā)展[6]。組織胚胎學研究首先要進行從基因到細胞、器官、組織及個體的各個層次的整合；此外，要有研究思路和方法的整合，即把采用多種手段研究個別基因、蛋白質(zhì)的垂直型研究與用單一組學手段同時研究多種基因或蛋白質(zhì)的水平性研究整合起來，形成三維立體研究。

3.2 組織學與胚胎學的研究要緊密圍繞人類需求

近年來，我國的醫(yī)學基礎研究取得了重要成就，但真正能夠應用于臨床、能解決臨床問題的成果并不多。因此，要在醫(yī)學研究中大力提倡“轉化醫(yī)學”，即從“實驗室走向臨床”的研究。轉化醫(yī)學是建立在基因組遺傳學、組學芯片等系統(tǒng)生物學與技術基礎上的現(xiàn)代醫(yī)學分支。轉化醫(yī)學模式主要包括2個過程，一方面，將基礎醫(yī)學取得的成就應用于臨床疾病的診斷、治療和預防中；另一方面，針對來自臨床醫(yī)師的觀點和假設，設計基礎研究實驗并加以檢測和驗證。值得注意的是，新世紀以來由于科學技術的迅猛發(fā)展和健康需求的急劇增加，基礎研究成果轉化為臨床診治手段的過程將大大縮短，轉化醫(yī)學實踐由此迅速興起，在此背景下基礎醫(yī)學正更多地以疾病為導向，更為直接地以臨床產(chǎn)生的科學問題為研究對象。基礎醫(yī)學與疾病防治實踐聯(lián)系更為密切并直接相關，成為轉化醫(yī)學最重要的創(chuàng)新源頭，其內(nèi)部以解決特定疾病為導向來設置學科方向的趨勢日漸明顯。

基因組計劃的完成和蛋白質(zhì)組學研究的飛速發(fā)展，使我們對一些疾病的理解更加深入，但仍有許多關鍵問題尚未解決。這就提示我們，組織學與胚胎學的研究要更多地與臨床學科的研究對象相融合。例如，男性不育是一個世界性的醫(yī)學和社會問題，亦是危害人類生殖健康的重要疾病之一。人類蛋白質(zhì)組學研究表明，睪丸表達的蛋白多達500多種。在浩如煙海的分子群中，我們應該遵循循證醫(yī)學的思路，結合本學科的實際展開研究，找到調(diào)控睪丸發(fā)育和精子發(fā)生的關鍵因素，并揭示其作用機理，為解決臨床問題提供支撐。

古往今來，人類一直在尋找能治愈各種疾病、抗衰老甚至長生不老的方法。干細胞生物學與再生醫(yī)學、分子醫(yī)學與靶向治療和個體化醫(yī)療等基礎-臨床融合領域的不斷興起，必將開辟干細胞移植治療的新紀元。例如，山中伸彌的研究表明，利用從成年人體內(nèi)獲得的普通皮膚細胞可以重返干細胞狀態(tài)，來進行移植和誘導分化，這樣就免除了使用人體胚胎提取干細胞的倫理道德制約。但臨床上仍然存在的問題是，移植到體內(nèi)的干細胞總有那么一批干細胞不如我們所愿變成人們需要的細胞，反而成為腫瘤細胞。這就引發(fā)我們思考，確保iPS細胞的安全性必將是今后需要研究的重要問題。

21世紀是生命科學大發(fā)展的年代，人類期望全面認識自身的遺傳、生長、發(fā)育、衰老以及性狀和行為的機制。組織胚胎學的發(fā)展將面臨更廣闊的領域、更深層的思考及更大的機遇，也將面臨更大的挑戰(zhàn)。我們必須將傳統(tǒng)的形態(tài)學方法和現(xiàn)代分子生物學、細胞生物學新方法結合起來，從組織、細胞、分子等多層次，生理病理等多角度深入探討問題，使組織胚胎學這棵“老樹”煥發(fā)出勃勃生機。

[1] 成令忠，鐘翠平，蔡文琴主編. 現(xiàn)代組織學. 上海：上海科學技術文獻出版社，2003.

[2] 李云慶，顧曉松主編. 中國解剖學會90年歷程. 西安：第四軍醫(yī)大學出版社，2010.

[3] 劉斌. 拓寬思路 力求創(chuàng)新 發(fā)展人體胚胎學. 解剖學雜志，2008，31(6)：737-738.

[4] 中國科學技術協(xié)會主編. 人體解剖與組織胚胎學學科發(fā)展報告. 北京：中國科學技術出版社，2014.

[5] 樊代明. 整合醫(yī)學初探. 醫(yī)學爭鳴，2011, 40（1）：4-5

[6] 李臻. 教育國際化關于組織胚胎學的幾點思考. 軍隊醫(yī)學教育, 2011, 94（3）：47-48.

Considerations on disciplinary development of Histology and Embryology

Li Zhen*, Zhang Yuanqiang
（Department of Histology and Embryology, The Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China）

This paper states the necessity of developing Histology and Embryology based on the status of this subject in medicine and its history in China and developed countries. The main problems in the development of Histology and Embryology in our country are that the methods and contents of research update relatively slowly and that the settings of the discipline are not well coordinated with its development. While maintaining its characteristics, the development of this discipline should be centered on human needs, and attention should be called to the overall function of organisms.

Histology and Embrology; disciplinary development; problem and strategy

R329.1

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850.2017.02.001

2017-01-23

2017-03-31

李臻，女（1974年），漢族，副教授

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：lizhenhe@fmmu.edu.cn