乙肝骨痛亂投醫(yī)，莫名其妙換關(guān)節(jié)

文·尹有寬（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

乙肝骨痛亂投醫(yī)，莫名其妙換關(guān)節(jié)

文·尹有寬（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）

我曾經(jīng)遇到這樣一位患者，她的故事很有典型意義，現(xiàn)在分享出來(lái)希望她身上的教訓(xùn)能讓各位患慢性乙肝的病友引起重視與警惕，不要重蹈她的覆轍。

故事主人公夏女士，今年67歲，身高1.57m，體重58kg。她是個(gè)典型的中國(guó)農(nóng)村婦女，并不重視身體檢查，三十多年前一次偶然的就醫(yī)經(jīng)歷，查出患有乙肝小三陽(yáng)，但因?yàn)楦喂δ苷?，?dāng)時(shí)她并沒(méi)有在意。直到十多年前，因右上腹部不適再次就醫(yī)，檢查發(fā)現(xiàn)她的HBV DNA 5.21x105拷貝/ml，ALT更是高達(dá)132，才在醫(yī)生的建議下進(jìn)行抗病毒治療，但她卻為了便宜，選擇服用阿德福韋酯單藥治療。幸運(yùn)的是，半年后夏女士的ALT便恢復(fù)了正常，肝區(qū)不適也隨即消失，到了一年后，HBV DNA也低于檢測(cè)下限。夏女士很高興，于是堅(jiān)持服藥10余年，從無(wú)中斷。

夏女士原本以為，慢性乙肝的病情就可以這樣一直平穩(wěn)長(zhǎng)期的被抑制。誰(shuí)知天有不測(cè)風(fēng)云，2013年9月，夏女士忽覺(jué)右腳腳底疼痛。一開始以為是年紀(jì)大了抽筋導(dǎo)致，并未引起重視。誰(shuí)知過(guò)了一陣，疼痛并沒(méi)有減輕，反而逐漸嚴(yán)重，甚至無(wú)法著地，著地就疼痛不已，以至于影響到正常行走。家中兒女不放心，勸她就醫(yī)，她卻固執(zhí)地覺(jué)得這是老年人正常現(xiàn)象，認(rèn)為只要貼貼膏藥就可以緩解，因而多次拒絕，甚至吵鬧，家人無(wú)法，只能隨著她。

至2014年3月開始，夏女士不僅右下肢沒(méi)有好轉(zhuǎn)，左下肢也開始伴隨疼痛，已經(jīng)無(wú)法自行上下樓梯，這原本已經(jīng)是很嚴(yán)重的病癥，她卻依然諱疾忌醫(yī)，在兒女的勸導(dǎo)下，勉強(qiáng)去醫(yī)院做了CT檢查，卻查不出任何問(wèn)題，于是她更加堅(jiān)持自己沒(méi)有毛病，只是不再外出，盡量減少活動(dòng)。然而即便是在家中，夏女士也行走困難，基本無(wú)法自主行走。兒女多次勸她就醫(yī)，勸她去大醫(yī)院做全面檢查，于是又去醫(yī)院做了MRI，依然檢查不出毛病。

至2014年7月，夏女士腰底部開始出現(xiàn)疼痛，并很快加劇，且蔓延至全身，只能臥床休息，直到這時(shí)候，夏女士才意識(shí)到問(wèn)題的嚴(yán)重，想到自己可能會(huì)癱瘓，害怕了，慌忙讓家中子女帶自己到某大醫(yī)院做全面的檢查。在醫(yī)院，夏女士進(jìn)行骨CT、MRI和同位素等一系列的檢查，折騰了好幾天，最后得到醫(yī)生擬診“全身骨質(zhì)疏松”及“左股骨頭壞死”的結(jié)論。夏女士嚇壞了，聽醫(yī)生說(shuō)需要予以左全髖置換術(shù)，雖需要好幾萬(wàn)的醫(yī)藥費(fèi)，最終她和女兒商量后，還是咬牙接受了手術(shù)。誰(shuí)知手術(shù)成功后骨痛仍然存在，不僅如此，數(shù)月后夏女士的肋骨和脊柱也現(xiàn)疼痛癥狀，連平躺都痛的直冒汗，必須服用止痛片維持。

夏女士和家人六神無(wú)主，四處求醫(yī)，她兒子在網(wǎng)上一次偶然咨詢予我的過(guò)程中，想起曾經(jīng)一次檢查中發(fā)現(xiàn)血磷僅有0.32 mmol/L（0.81～1.78），且尿糖+++（血糖正常）。結(jié)合他母親之前的慢性乙肝患病史及用藥史，我立即想到他母親這樣的病情很可能是由于長(zhǎng)期服用阿德福韋酯而引起的低磷性軟骨病，即讓他來(lái)我院就診。經(jīng)放射科、同位素科和骨科多位專家會(huì)診，認(rèn)定左股骨頭壞死依據(jù)不足，根據(jù)她的病史和檢查結(jié)果，確診為較嚴(yán)重的范可尼綜合癥（即低磷性軟骨病），我當(dāng)即予以停阿德福韋酯，改用替比夫定治療及口服復(fù)合磷酸氫鉀注射液。一月后，果然各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，兩月后已可自由活動(dòng)和做家務(wù)，低磷性軟骨病已基本恢復(fù)，且乙肝控制良好。

夏女士血磷嚴(yán)重偏低，系長(zhǎng)期服用阿德福韋酯導(dǎo)致的低磷性軟骨病，又稱范可尼綜合征。

范可尼綜合征臨床上屬于較為罕見的疾病，多于成年后出現(xiàn)癥狀，有低磷血癥、腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥、腎丟失鈉、近端腎小管性酸中毒、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿，低鉀血癥（肌無(wú)力、軟癱、周期性癱瘓等），低鈣血癥（手足搐搦癥）等癥狀。臨床上腎病綜合征、移植腎、急慢性間質(zhì)性腎炎、多發(fā)性骨髓瘤腎病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及腫瘤相關(guān)性腎病等患者易發(fā)，或由重金屬中毒、藥物引起相關(guān)腎損害，而我國(guó)患者對(duì)其了解不多，往往得了病也不知道，甚至很多臨床醫(yī)生也不熟悉，往往有對(duì)患者相關(guān)癥狀視而不見者，導(dǎo)致反復(fù)檢查，卻不得病因。近年來(lái)，隨著阿德福韋酯治療慢性乙肝的廣泛應(yīng)用，臨床由于藥物導(dǎo)致的范可尼綜合征逐漸有增多趨勢(shì)。

國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，口服阿德福韋酯治療2年以上慢性乙型肝炎患者148例，所有患者診斷均明確未間斷服用阿德福韋酯10 mg/d單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥2年以上。其中男性104例，女性44例，年齡16～63歲，平均年齡45歲，阿德福韋酯用藥時(shí)間26～104個(gè)月，平均36個(gè)月，單藥治療46例，聯(lián)合治療102例，聯(lián)合藥物主要包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、干擾素等。結(jié)果顯示，服用2年以上阿德福韋酯的慢性乙型肝炎患者低血磷血癥的發(fā)生率為28.4%，骨密度異常發(fā)生率為23.6%，其中低血磷血癥患者骨密度異常發(fā)生率高達(dá)66.6%，45.2%發(fā)現(xiàn)骨量減少，21.4%發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，說(shuō)明發(fā)生低血磷血癥的患者更容易發(fā)生骨密度異常。

那么，到底何為范可尼綜合征呢？

范可尼綜合征（Fanconi綜合征）是腎小管功能缺陷疾病，由于阿德福韋酯的代謝途徑主要通過(guò)近端腎小管排泄，而腎小管上皮細(xì)胞膜陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（HOAT-1）對(duì)此藥有很高的親和力，即HOAT-1容易誤將阿德福韋酯藥物大分子顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)部，因此大劑量或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用阿德福韋酯可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)此藥的濃度明顯升高，進(jìn)而抑制線粒體DNA合成、細(xì)胞色素氧化酶（COX）缺乏，線粒體功能明顯降低，細(xì)胞氧化和呼吸功能喪失，腎小管上皮細(xì)胞線粒體腫大、變形，嚴(yán)重時(shí)可致腎小管上皮細(xì)胞凋亡。正常人體近端腎小管功能活躍，其細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)目多，而高濃度的阿德福韋酯可能通過(guò)以上機(jī)制損傷近端腎小管，通過(guò)對(duì)近曲小管刷狀面多耐藥蛋白的排泄將陰離子藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到尿液中，消耗近曲腎小管上曲細(xì)胞的mtDNA，造成呼吸鏈的損傷，從而導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生使其重吸收功能下降，磷等大分子無(wú)法被正?；厥?，尿磷排泄增加，血磷含量降低，使得人體不得不分解骨骼中的磷和鈣來(lái)被動(dòng)補(bǔ)充血磷。

由于阿德福韋酯線粒體毒性是隨藥物的使用時(shí)間延長(zhǎng)而累積的，因此服藥時(shí)間越長(zhǎng)，腎功能損害越嚴(yán)重，低血磷血癥發(fā)生率越高，而正常人體腎功能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)代償功能的下降，因此老年慢性乙型肝炎患者在腎功能受到阿德福韋酯的影響后表現(xiàn)更為明顯。慢性低磷血癥患者磷質(zhì)的腎臟重吸收減少可導(dǎo)致磷流失的加重，體內(nèi)的磷質(zhì)總量降低可導(dǎo)致骨組織中的羥基磷酸鈣的含量出現(xiàn)下降，從而導(dǎo)致骨密度的異常，這種骨量減少或骨質(zhì)疏松的情況被稱為低磷性骨軟化癥或低磷性骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為肌無(wú)力、骨痛甚至是骨折，最后發(fā)展為低血磷性骨軟化癥、范可尼綜合征。

夏女士之所以會(huì)發(fā)生這樣的情況，究其原因，是她和診斷她疾病的醫(yī)生對(duì)范可尼綜合征的不了解。范可尼綜合征臨床上的特異性表現(xiàn)不夠明顯，早期的確不容易察覺(jué)，就像夏女士那樣偶爾間歇性的莫名疼痛，過(guò)幾天可能又會(huì)自己恢復(fù)，不容易引起患者足夠的重視，往往任由病情發(fā)展，直到行走困難，全身疼痛不已，才后知后覺(jué)。我之前曾經(jīng)還遇到過(guò)類似的患者前來(lái)就診，自稱渾身疼痛，具體卻說(shuō)不清到底哪里疼，也說(shuō)不清什么時(shí)候疼。我讓他去骨科檢查，也沒(méi)有結(jié)果，隨后讓他做了腎病科檢查，確診為范可尼綜合征。故對(duì)于服用阿德福韋酯，年齡又偏大的患者而言，警惕范可尼綜合征是有必要的，對(duì)定位或不定位的疼痛或骨痛，需要引起足夠的重視，及時(shí)就醫(yī)，并且向醫(yī)生說(shuō)明自己的用藥史，避免像夏女士一樣，發(fā)生誤診，不僅勞民傷財(cái)，還耽誤病情。如果有慢性乙肝，并且有阿德福韋酯用藥史的患者，出現(xiàn)骨科疾病表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)留個(gè)心眼，不要盲目進(jìn)行手術(shù)，對(duì)于范可尼綜合征，骨科手術(shù)往往效果不大，就算像夏女士那樣，花費(fèi)重金換了一個(gè)關(guān)節(jié)，且不說(shuō)換的關(guān)節(jié)到底不如自己本來(lái)的好，身上其他的骨骼里，鈣磷仍然繼續(xù)流失，并不會(huì)減輕病情。

臨床上，針對(duì)范可尼綜合征的治療，目前沒(méi)有特異性針對(duì)腎小管受損修復(fù)的藥物。只能從去除引起腎小管損傷的病因著手，讓人體自我緩慢修復(fù)。

像夏女士這樣的患者，如果沒(méi)有產(chǎn)生抗病毒藥物的耐藥，可改為替比夫定治療，該藥有一定的保護(hù)腎臟功能，但需定期檢查HBV DNA和CPK或者換恩替卡韋，但需要隨時(shí)監(jiān)測(cè)eGFR水平；如果有耐藥史的患者，建議替比夫定聯(lián)合替諾福韋酯治療，但需要隨時(shí)監(jiān)測(cè)eGFR水平，如果發(fā)生eGFR降低，就需要及時(shí)調(diào)整替諾福韋酯劑量。臨床對(duì)骨質(zhì)疏松者，建議臥床休息，防止骨折，并且需要積極補(bǔ)充中性磷、鈣劑、維生素D，患者腎小管損害會(huì)逐漸自我修復(fù)，血磷可以升至正常，骨骼能夠逐漸修復(fù)，骨痛消失且預(yù)后良好。

目前最常用的補(bǔ)磷方法有

（1）口服2ml復(fù)合磷酸氫鉀注射液或甘油磷酸鈉注射液，一般療程為一個(gè)月，血磷可見明顯好轉(zhuǎn)。（2）每天口服1～2片善存片（含磷125mg/片），并根據(jù)自身肥胖情況，吃一到兩種適合自己的高磷食物，同時(shí)根據(jù)磷、鈣檢查結(jié)果，適當(dāng)服鈣爾奇D片。對(duì)慢性乙肝抗病毒治療的患者，尤其50歲以上，或患有高血壓、糖尿病、腎臟疾病等患者一般不建議使用阿德福韋酯，慎用替諾福韋，如有必要使用，需定期監(jiān)測(cè)肌酐、eGFR、血磷。（高磷食物見后表）

值得一提的是，阿德福韋酯引起的范可尼綜合征，是可防可治可逆的，臨床研究證明，阿德福韋酯導(dǎo)致腎小管受損、尿磷排泄增多有三大特點(diǎn)：劑量依賴性、時(shí)間依賴性、可逆性。即，阿德福韋酯導(dǎo)致的范可尼綜合征一旦換藥并伴以輔助治療，病情可以治愈，不會(huì)造成嚴(yán)重的后果。

排名1 3 5 7 9 1 1 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69 71 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99食物酵母（干）羊肚菌[干狼肚]南瓜子仁全脂加糖奶粉雞蛋黃粉西瓜子仁荊豆奶豆腐（脫脂）白沙蒿籽[沙蒿籽]奶疙瘩[奶酪干，干酸奶]麩皮奶豆腐（鮮）芝麻醬松子（生）葵花子仁胡麻籽松子仁鴨胰羊肉干沙蓬子[沙米]肯德雞[炸雞]木豆[扭豆，豆蓉]沙雞苜蓿籽[紫苜蓿籽]芝麻籽（白）扇貝（干）[干貝]鱭魚（大）[大鳳尾魚]枝竹杏仁（烤干，加鹽）桑葚（干）白菜（脫水）杏仁（原味全部）全脂牛奶粉紅燒鴨（罐頭）黃豆[大豆]鱭魚（小）[小鳳尾魚]貽貝（干）[淡菜，殼菜]紅果（干）營(yíng)養(yǎng)乳兒糕青稞炒面黑筍（干）豆腐絲（油）蠶豆墨魚（干）[曼氏無(wú)針烏賊]青稞黃豆粉魷魚（干）[臺(tái)灣槍烏賊]蕓豆（雜，帶皮）鱒魚[紅鱒魚]醬油膏含磷1893 mg 1193 mg 1159 mg 1018 mg 905 mg 818 mg 785 mg 773 mg 757 mg 689 mg 682 mg 657 mg 626 mg 620 mg 604 mg 577 mg 569 mg 554 mg 546 mg 542 mg 530 mg 528 mg 522 mg 520 mg 513 mg 504 mg 498 mg 490 mg 489 mg 486 mg 485 mg 474 mg 469 mg 467 mg 465 mg 460 mg 454 mg 440 mg 435 mg 430 mg 426 mg 423 mg 418 mg 413 mg 405 mg 395 mg 392 mg 386 mg 374 mg 374 mg排名2 4 6 8 1 0 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100食物白蘑小麥胚粉曲拉丁香魚（干）西瓜子（話梅）蟶干[蟶子縊，蟶青子]雞蛋粉[全蛋粉]西瓜子（炒）鯪魚（罐頭）酸酪蛋蝦米[海米，蝦仁]麻子籽可可粉契達(dá)干酪（脫脂）蝦皮全脂速溶奶粉葵花子（炒）蓮子（干）甲級(jí)龍井黃毛籽芥茉大紅菇（干）[草質(zhì)紅菇]山核桃（干）芝麻籽（黑）馬牙大豆黑豆[黑大豆]契達(dá)干酪（普通）嬰兒營(yíng)養(yǎng)粉[嬰寶*5410*]杏仁（烤干，不加鹽）達(dá)烏里胡枝子籽[牛枝子籽，豆豆苗籽]杏仁（漂白后）火雞腿冬菇（干）[毛柄金線菌]杏仁（過(guò)油炸干）牛肉干嬰兒奶粉蠶豆（烤）肚里黃牛腦奶片榛子（炒）榛子（干）嬰兒奶糕酵母（鮮）青豆[青大豆]腰果紅茶大麥[元麥]辣椒粉銀耳（干）[白木耳]含磷1655 mg 1168 mg 1135 mg 914 mg 868 mg 791 mg 780 mg 765 mg 750 mg 682 mg 666 mg 631 mg 623 mg 620 mg 582 mg 571 mg 564 mg 550 mg 542 mg 539 mg 530 mg 523 mg 521 mg 516 mg 510 mg 500 mg 490 mg 490 mg 489 mg 486 mg 480 mg 470 mg 469 mg 466 mg 464 mg 457 mg 454 mg 436 mg 435 mg 427 mg 423 mg 422 mg 415 mg 409 mg 395 mg 395 mg 390 mg 381 mg 374 mg 369 mg