黃建榮：非生物型人工肝治療肝衰竭

本刊記者：陳詞

黃建榮：非生物型人工肝治療肝衰竭

本刊記者：陳詞

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黃建榮：教授、主任醫(yī)師，浙江大學(xué)傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科副主任，《中華臨床感染病雜志》編輯部主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)寄生蟲病學(xué)組組長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組副組長(zhǎng)，全國(guó)肝衰竭與人工肝專家委員會(huì)副主任，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病與寄生蟲病分會(huì)主任，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)副主任。獲得了“2015年抗埃博拉出血熱全國(guó)先進(jìn)個(gè)人”，“2012 年科學(xué)中國(guó)人年度人物”，“浙江省有突出貢獻(xiàn)的中青年專家”，“國(guó)家、省部級(jí)科技成果獎(jiǎng)7項(xiàng)獲得者”，“國(guó)家傳染病重大專項(xiàng)重肝首席科學(xué)家”等榮譽(yù)稱號(hào)。

近年來在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文180篇，出版專著10本，研究成果獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)(三次)，省部級(jí)二、三等獎(jiǎng)三項(xiàng)，主持并完成國(guó)家“十一五”、“十二五”傳染病重大防治專項(xiàng)——“重型乙型病毒性肝炎臨床治療新方案、新方法的研究”，國(guó)家“863”攻關(guān)課題——“新型生物型人工肝的研制與應(yīng)用”，參加了“973”、“863”課題及國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目，取得了顯著成績(jī)。

《中華臨床感染病雜志》2016年4月第9卷第2期刊出了由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組新修訂的《非生物型人工肝治療肝衰竭指南（2016年版）》，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科副主任黃建榮教授是中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組的副組長(zhǎng)，也是新版指南撰寫組中非常重要的撰稿人，研究人工肝技術(shù)30年?！陡尾┦俊冯s志希望了解指南更新情況，向老百姓介紹，使他們了解重肝、了解人工肝。

記者：引起重肝的病因是什么？有什么具體表現(xiàn)？出現(xiàn)哪些現(xiàn)象要警惕？

黃建榮教授：引起重肝的原因很多，如感染病毒、細(xì)菌、寄生蟲，中毒(藥物、化學(xué)毒物)；外傷、免疫性疾病等等。不同病因的肝衰竭分布各不相同，如歐美以藥物（如乙酰氨基酚）為主，我國(guó)則以病毒（主要是乙肝病毒）為主。不同病因所致肝衰竭在表現(xiàn)、預(yù)后、療效等方面不盡一致；其臨床表現(xiàn)主要為患者極度乏力，有明顯的消化道癥狀；黃疸每日迅速加深；凝血功能障礙、出現(xiàn)多部位出血表現(xiàn)。嚴(yán)重者將有肝性腦病、肝腎綜合癥等。如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、腹脹伴有全身黃染加重，要警惕有發(fā)生重肝可能。

記者問：我國(guó)是肝病高發(fā)區(qū)，可否請(qǐng)您介紹一下我國(guó)重肝的發(fā)展趨勢(shì)？

黃建榮教授：我國(guó)乙型肝炎病毒感染率高達(dá)7.8%，各種肝病人數(shù)約有一個(gè)多億。在過去，乙型肝炎（乙肝）是引起重肝的最常見原因。乙肝患者由于免疫的激活易導(dǎo)致重型肝炎的發(fā)生，另外部分患者不合理停藥也會(huì)導(dǎo)致重型肝炎。隨著乙肝疫苗的接種和早期肝病的治療，乙肝的發(fā)病率在逐步下降，由乙肝引起的重型肝炎也在逐步減少。

即使如此，重肝的發(fā)病率卻并沒有下降。因?yàn)殡m然乙肝引起的重肝在逐步減少，但其他原因引起的重肝發(fā)病率卻在增加，較為多見的是藥物性損害引起的重肝，如一些抗腫瘤的化療藥、抗結(jié)核藥以及中藥等等均可引起重肝。另外，妊娠期特發(fā)性脂肪肝以及自身免疫性疾病引起的重肝也有增加。

記者問：重肝治療難度大，為此還特別設(shè)立了“中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組”，可否請(qǐng)您介紹一下該學(xué)組成立的背景和發(fā)展史？

黃建榮教授：21世紀(jì)初，隨著非生物型人工肝技術(shù)的逐漸開展，為了推動(dòng)非生物型人工肝技術(shù)的規(guī)范化發(fā)展，交流人工肝技術(shù)新的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，因而中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)于2001年成立了“肝衰竭與人工肝學(xué)組”。到目前為止，組長(zhǎng)均由李蘭娟院士擔(dān)任。第一屆學(xué)組委員一共13人，我個(gè)人當(dāng)年擔(dān)任委員兼秘書。目前學(xué)組委員共41人，我擔(dān)任副組長(zhǎng)一職。除了學(xué)組委員規(guī)模的成長(zhǎng)以外，2013年，學(xué)組下成立了人工肝專家委員會(huì)，由來自全國(guó)的150位專家組成，每個(gè)省最少有2-3名專家參與其中。

學(xué)組成立后加強(qiáng)了學(xué)術(shù)交流和協(xié)作，每?jī)赡暾匍_一次會(huì)議，共享人工肝新經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)。除此之外，學(xué)組還起草并多次修改了2個(gè)指南，分別是《肝衰竭診療指南》、《非生物型人工肝治療肝衰竭操作指南》，規(guī)范了肝衰竭的診療和非生物型人工肝的操作。其中《肝衰竭診療指南》經(jīng)過2次修訂，最新版為2012年版，《非生物型人工肝治療肝衰竭操作指南》經(jīng)過3次修訂，最新版為2016年版。

記者：重肝的治療效果不理想，但浙江大學(xué)第一醫(yī)院治療重肝效果不錯(cuò)，可否請(qǐng)您介紹一下浙一醫(yī)院治療重肝的經(jīng)驗(yàn)？

黃建榮教授：國(guó)際上重肝的病死率在70%左右，但是經(jīng)過不斷地研究和努力，重肝病死率在逐步下降。我領(lǐng)導(dǎo)的課題組在國(guó)家“十一五”攻關(guān)期間，病死率下降至45%。在今年結(jié)束的“十二五”重大專項(xiàng)的課題中，我們的乙型重肝病死率已經(jīng)降至35%。

國(guó)際上稱重肝為肝衰竭，肝衰竭搶救成功率的增加，我們總結(jié)與以下因素有關(guān)：第一，乙肝抗病毒治療的逐步成功；第二，人工肝技術(shù)的發(fā)展和模式的增多和成熟；第三，肝移植技術(shù)的發(fā)展；第四，綜合內(nèi)科治療手段的改進(jìn)。在過去的這些年，我們?cè)谝陨蠋讉€(gè)方面都取得了非常明顯的進(jìn)展和突破。

記者：剛剛提到你們?cè)谥委熤馗蔚氖侄紊嫌泻脦追矫娴耐黄?，可否?qǐng)您詳細(xì)介紹一下您科室人工肝技術(shù)的發(fā)展歷程呢？

黃建榮教授：我們從一個(gè)偶然的病例受到了啟發(fā)，然后開始了人工肝的研究。1986年，血液凈化還只是部分大醫(yī)院才有的先進(jìn)技術(shù)，而在肝病科，這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用更是史無前例。那時(shí)我們與腎病科合作，共同探索研究。當(dāng)時(shí)有一位肝昏迷的患者，在只有最古老的機(jī)器——一個(gè)泵的條件下，我們用手工的方法，全程手動(dòng)監(jiān)護(hù)各項(xiàng)指標(biāo)，最終完成了血液濾過。而該患者也從昏迷轉(zhuǎn)為清醒。由此我們想到，血液凈化的方法是否可以用于重肝的治療？隨后，李蘭娟院士在省衛(wèi)生廳建立了課題，帶領(lǐng)我們開始摸索開始研究。經(jīng)過十年的時(shí)間，到1996年，我們共完成了45例重肝患者的人工肝治療，探索了臨床常用人工肝方法適應(yīng)證、劑量、注意事項(xiàng)等等。最終也完成了研究成果的鑒定，獲得了浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。李院士為課題的第一完成人，我為第二完成人。這就是我們的起步階段。1996年以后，我們開始探索不同人工肝方法的相互組合、聯(lián)合應(yīng)用。

隨著研究的深入，后期我們得到了更多的支持，而且申請(qǐng)到了國(guó)家的課題。“十一五”和“十二五”期間我們的研究經(jīng)費(fèi)均超過5000萬，在全國(guó)開展了一些多中心大樣本的臨床研究，共有十多家醫(yī)院參與到課題研究，包括了中山大學(xué)、第三軍醫(yī)大學(xué)等等。最終將重肝病死率降至35%。2013年我們的研究獲得國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。論文發(fā)表在國(guó)外《Plos ONE》雜志上。這項(xiàng)研究入組800多例患者，研究結(jié)果表明人工肝可以治療肝衰竭，降低急性、亞急性患者的病死率，尤其對(duì)MELD評(píng)分低的患者效果更好。而對(duì)于MELD評(píng)分高的患者病死率無明顯影響，說明這類患者需要盡快進(jìn)行肝移植。

可以說，人工肝多種模式的創(chuàng)立、探索都由浙一醫(yī)院最先開始，逐漸推廣應(yīng)用，然后寫入指南，進(jìn)行全國(guó)的推廣應(yīng)用。李院士將主要的技術(shù)在新版指南中進(jìn)行總結(jié)歸納，稱為“李氏人工肝系統(tǒng)”。最大的特點(diǎn)為根據(jù)患者的病情選擇性或者聯(lián)合的應(yīng)用各種治療模式，有別于歐洲等地區(qū)多采用單一模式進(jìn)行肝病治療。

記者：新版的《非生物型人工肝治療肝衰竭指南（2016年版）》較2009版最大的變化是增加了“DPMAS”模式，可否請(qǐng)您談?wù)凞PMAS？

黃建榮教授：在新版指南中有一種方法為DPMAS，中文全稱是雙重血漿分子吸附系統(tǒng)。它是國(guó)內(nèi)首先應(yīng)用的不同吸附方法的聯(lián)合，其機(jī)制類似于分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)

（MARS）。DPMAS使用兩個(gè)國(guó)產(chǎn)的吸附柱來吸附毒素，目前我國(guó)健帆公司生產(chǎn)的DPMAS 使用的是HA330-II樹脂血液灌流器和BS膽紅素吸附柱。與MARS不同的是，DPMAS采用的是血漿吸附技術(shù)，而MARS為白蛋白吸附，因而相對(duì)于MARS，DPMAS相對(duì)經(jīng)濟(jì)，價(jià)格便宜。而且DPMAS療效顯著，所以該模式在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用在逐步擴(kuò)大。

記者：對(duì)于未開展過人工肝技術(shù)的醫(yī)院，如果有意向開展DPMAS，您是否有建議？

黃建榮教授：對(duì)于未開展過人工肝技術(shù)的醫(yī)院，首先應(yīng)掌握基本的單一的人工肝模式相關(guān)的技術(shù)，比如血漿置換、血液濾過、吸附技術(shù)等等。剛剛提到，DPMAS技術(shù)使用了兩種吸附技術(shù)。尤其是對(duì)管路預(yù)沖等技術(shù)要求比較高，如不能很好的掌握容易產(chǎn)生寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)。另外，還要掌握吸附技術(shù)的適應(yīng)證，吸附的標(biāo)準(zhǔn)操作方法，觀測(cè)指標(biāo)等等。只有掌握了單一模式的技術(shù)，才能更好的開展多種模式聯(lián)合使用的技術(shù)。

肝病患者出凝血時(shí)間延長(zhǎng)，但同時(shí)可存在體內(nèi)的高凝狀態(tài)。因此，肝病患者進(jìn)行相關(guān)的技術(shù)所要求的抗凝技術(shù)要求更高，難度更大，一開始的摸索相當(dāng)困難。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組為了幫助全國(guó)各級(jí)醫(yī)院克服這些困難，特別設(shè)立了“人工肝培訓(xùn)基地”。我們醫(yī)院的“人工肝培訓(xùn)基地”于2001年正式掛牌，承擔(dān)為全國(guó)各地培訓(xùn)人工肝醫(yī)護(hù)人員的責(zé)任，要求通過三個(gè)月以上的進(jìn)修，通過相關(guān)的考核，擁有上崗證，才可以回原單位進(jìn)行獨(dú)立操作。

目前，全國(guó)共有北京、廣州、杭州三個(gè)國(guó)家級(jí)的人工肝培訓(xùn)基地。此外，省衛(wèi)生廳也有批準(zhǔn)省級(jí)人工肝培訓(xùn)基地的權(quán)利，只要通過人工肝學(xué)組專家的考核，就可以掛牌成立培訓(xùn)基地。這樣全國(guó)各地的學(xué)員不至于都集中在三個(gè)地方學(xué)習(xí)。

雖然《指南》中對(duì)非生物型人工肝技術(shù)的準(zhǔn)入條件、人員培訓(xùn)、管理制度等進(jìn)行了要求，但目前來說還沒有達(dá)到強(qiáng)制執(zhí)行的階段。浙江省在人工肝技術(shù)相關(guān)的管理相對(duì)嚴(yán)格、規(guī)范，比如沒有獲得相關(guān)資質(zhì)，就不能享受醫(yī)保政策等。

另外，剛開始開展DPMAS，我建議一定要選擇合適的病例，尤其是膽紅素明顯偏高的患者。在操作過程中要適當(dāng)放慢速度，完整吸附時(shí)間超過2個(gè)小時(shí)療效比較明顯，如果時(shí)間太短易造成浪費(fèi)。