陳成偉：藥物性肝損傷的產(chǎn)生原因和對策

本刊記者：陳詞

陳成偉：藥物性肝損傷的產(chǎn)生原因和對策

本刊記者：陳詞

人物檔案

陳成偉：第八五醫(yī)院肝病中心主任、主任醫(yī)師。主要專長為肝臟病及其并發(fā)癥，對病毒性肝炎、肝硬化及其并發(fā)癥、藥物性肝病等有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。主編專著《藥物與中毒性肝病》，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100多篇。曾獲國家科技進(jìn)步二等獎一項(xiàng)；上海市科技進(jìn)步一等獎一項(xiàng)；全軍科技進(jìn)步二等獎一項(xiàng)、三等獎七項(xiàng)。榮立二等功一次。曾評為首屆上海市《十佳》中青年醫(yī)師。為中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會前任主任委員，上海醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會前主任委員，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組組長，《中華肝臟病雜志》顧問，《肝臟》雜志主編。

記者：藥物性肝損傷產(chǎn)生的原因？比較容易出現(xiàn)藥物性肝損傷的相關(guān)內(nèi)容？

陳成偉教授：藥物性肝損傷，顧名思義就是由藥物引起的肝臟損傷。從廣義的角度看，可能引起肝損傷的藥物包括所有的化學(xué)合成藥（俗稱西藥）、中藥、草藥和各種保健品及膳食補(bǔ)充劑等。

藥物性肝損傷通常分為兩種，一種是固有型的，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物直接引起的肝損傷，應(yīng)用劑量越大，肝損傷也越重。對于可引起固有型藥物性肝損傷的藥物，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）和美國FDA（USFDA）通常不會批準(zhǔn)上市，除非它的治療價值和臨床需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其所引起的肝損傷或其他不良發(fā)應(yīng)的風(fēng)險。

另一種是特異質(zhì)型的藥物性肝損傷，目前臨床上的藥物性肝損傷大多數(shù)都是特異質(zhì)型的。也就是說，大多數(shù)人服用這類藥物是不會引起藥物性肝損傷的，但少數(shù)體質(zhì)特別（特異質(zhì)）的患者會發(fā)生藥物性肝損傷。特異質(zhì)型藥物性肝損傷發(fā)生率很低。冰島做了一個前瞻性試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明特異質(zhì)型藥物性肝損傷的發(fā)生率為10萬人中約有19人發(fā)病。

為什么這小部分人會發(fā)生特異質(zhì)型藥物性肝損傷呢？第一，可能是這些患者的藥物代謝酶基因發(fā)生了突變，突變后酶的功能發(fā)生改變，不能有效地代謝此種藥物，就會造成藥物或藥物中間產(chǎn)物在體內(nèi)積累。第二，藥物或藥物的中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)需依靠轉(zhuǎn)運(yùn)體，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞，再轉(zhuǎn)運(yùn)到毛細(xì)膽管，經(jīng)膽道排泄或轉(zhuǎn)運(yùn)到血液由腎臟排出。轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因存在遺傳多態(tài)性，某些遺傳多態(tài)性可導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能減弱或失活，那么就容易導(dǎo)致膽汁淤積型急性肝損傷。第三，某些藥物性肝損傷與人體免疫系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性有關(guān)。人類主要組織性相容性抗原，也稱人類白細(xì)胞抗原（HLA）存在遺傳多態(tài)性，某些HLA遺傳多態(tài)性與特定藥物誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答密切相關(guān)。例如，HLA-B*5701位點(diǎn)發(fā)生變異，不但對氟氯西林藥物性肝損傷的敏感性可增加80倍，而且發(fā)病程度也更重。又如HLA-DRB1*1501位點(diǎn)發(fā)生變異，對阿莫西林克-拉維酸發(fā)生藥物性肝損傷的幾率也會大大增加。獲得性免疫攻擊可能是發(fā)生藥物性肝損傷很重要的一個原因?，F(xiàn)在對于某些基因多態(tài)性是可以檢測的，如果明確患者有與某種藥物有關(guān)的基因多態(tài)性，那么就應(yīng)避免使用該藥。

很多基層醫(yī)生常常會提出這樣一個問題：在臨床上不太敢給予藥物性肝病的診斷，擔(dān)心患者提出意見，認(rèn)為用藥錯誤。其實(shí)完全沒有必要產(chǎn)生這樣的想法，按照藥典和說明書規(guī)定用藥，完全正常。發(fā)生特異質(zhì)型肝損傷，不是醫(yī)生用藥的錯誤，而是患者自身體質(zhì)比較特殊的原因。但如果已經(jīng)知道患者對某種藥物易于產(chǎn)生肝損傷，則一般情況下不應(yīng)再使用這種藥物，以防肝損傷再發(fā)和加重。

記者：本身有肝病的患者，在治療其他疾病時，使用具有藥物性肝損傷的藥物，是否會加重肝損傷？

陳成偉：對于本身有肝病的患者，使用具有藥物性肝損傷的藥物后，發(fā)生藥物性肝損傷的概率可能會增加。但是對于這類患者肝損傷的加重，應(yīng)注意鑒定是原有的肝損傷在進(jìn)展，還是治療藥物導(dǎo)致的肝損傷加重，這就需要進(jìn)行細(xì)致的檢測分析。比如，用藥后轉(zhuǎn)氨酶是否明顯升高。也需要患者在用藥過程中仔細(xì)體會自己的感受，肝病加重是否與所用藥物有關(guān)。

記者：很多中藥都會引起肝損傷，但患者可能并不知道，如何讓他們了解中藥的肝毒性？

陳成偉：在藥物性肝損傷指南制定的過程中，我們專門討論了中草藥引起肝損傷的問題。大量的證據(jù)顯示，中草藥確實(shí)能夠引起肝損傷，其中比較明確的有何首烏。以前何首烏的炮制需要經(jīng)過九蒸九曬，而現(xiàn)在對于何首烏的炮制常常是一蒸兩曬或兩蒸兩曬；在蒸曬過程中，引起藥物性肝損傷的成分會逐漸消失，如果沒有完全消失，那么就容易引起藥物性肝損傷。土三七引起的藥物性肝損傷也非常常見，因?yàn)橥寥咴诿耖g的應(yīng)用非常廣泛。不同產(chǎn)地的中草藥，其肝毒性也存在重要差別。因?yàn)榻^大多數(shù)藥物性肝損傷是特異質(zhì)型的，所以很多中藥會對特異質(zhì)人群產(chǎn)生藥物性肝損傷。近年來，中草藥引起藥物性肝損傷的比例在增高，應(yīng)引起我們的足夠重視。不能盲目地認(rèn)為中藥來自于天然植物就是安全的。重視中藥肝損傷的問題，合理使用中藥，正是對中藥的愛護(hù)，而并非貶低中藥。

記者：對于中草藥是謹(jǐn)慎服用還是不用呢？

陳成偉：對于中草藥，有適應(yīng)證時該用則用，但使用時也需要進(jìn)行必要的肝生化監(jiān)測。另外還要提醒廣大患者朋友，藥物除了引起肝損傷，還可能引起腎損傷和其他一些毒性作用，均應(yīng)注意監(jiān)測和預(yù)防。