血小板淋巴細(xì)胞比值與中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值在HBV、HCV感染者中的臨床意義評(píng)價(jià)

常謙，孟憲春，楊若男，王萬(wàn)海，明亮

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052)

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·論 著·

血小板淋巴細(xì)胞比值與中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值在HBV、HCV感染者中的臨床意義評(píng)價(jià)

常謙，孟憲春，楊若男，王萬(wàn)海，明亮

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052)

目的:探究血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)和中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)在病毒性肝臟疾病進(jìn)展及預(yù)后中臨床意義。方法：回顧分析我院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，納入2013年1月至2015年6月來(lái)我院就診的HBV和HCV感染相關(guān)肝臟疾病和非病毒性肝臟疾病患者共計(jì)309例和健康對(duì)照40例(HC組)，肝臟疾病患者分為慢性乙型肝炎未治療(HBV- UT)組、清除(HBV- Cl)組、未清除(HBV- UC)組、肝硬化(HBV- Cirr)組、肝癌(HBV- HCC)組，慢性丙型肝炎未治療(HCV- UT)組、清除(HCV- Cl)組、未清除(HCV- UC)組、肝硬化(HCV- Cirr)組、肝癌(UV- HCC)組，非病毒性肝炎/肝損傷(UV- Ht)組、肝硬化(UV- Cirr)組、肝癌(UV- HCC)組，比較各組PLR和NLR差異。結(jié)果:HCV- Cl組PLR明顯高于HCV- UT、HCV- UC組(P<0.05)，HCV- UT、HCV- UC組NLR明顯低于HC組(P<0.05)。HCV- UT、HCV- Cirr、HCV- HCC組較之HC組，PLR均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且HCV- Cirr、HCV- HCC組較之HCV- UT組PLR也降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但HCV- Cirr組與HCV- HCC組PLR無(wú)差異。結(jié)論:PLR和NLR在病毒性肝臟疾病的進(jìn)展、預(yù)后中有著一定的指示作用，尤其HCV感染中，PLR與其病毒學(xué)應(yīng)答和疾病進(jìn)展密切相關(guān)。

血小板淋巴細(xì)胞比值； 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值； 肝炎； 肝硬化； 肝癌

HBV和HCV是病毒性肝炎及相關(guān)慢性肝臟疾病的兩大主要病原體，其感染引起的慢性病毒性肝炎常遷延不愈而進(jìn)一步導(dǎo)致肝硬化，甚至肝癌[1]。研究證實(shí)，不同亞群淋巴細(xì)胞，如效應(yīng)性T細(xì)胞(Teff)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、細(xì)胞毒T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)等，在HBV和HCV感染中起著重要作用[2- 4]。血清蛋白、IL28基因多態(tài)性、IFN- γ誘生蛋白- 10(interferon gamma inducible protein 10，IP- 10)也已被證實(shí)與之相關(guān)[5- 6]。但眾多研究中仍無(wú)一個(gè)令人滿意的指標(biāo)可以作為HBV和HCV感染相關(guān)肝臟疾病進(jìn)展的特異監(jiān)測(cè)指標(biāo)[7]。近來(lái)，血小板淋巴細(xì)胞比值(platelet- to- lymphocyte ratio，PLR)和中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil- to- lymphocyte ratio，NLR)作為系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)正受到炎癥及腫瘤相關(guān)研究的極大重視，并已有PLR和NLR與肝癌的相關(guān)研究證實(shí)其與肝癌的進(jìn)展和治療密切相關(guān)[8- 11]。但是，PLR和NLR與HBV、HCV感染相關(guān)疾病(慢性肝炎、肝硬化、肝癌)的關(guān)系尚未見報(bào)道。本研究回顧分析HBV和HCV感染及相關(guān)肝臟疾病患者PLR、NLR以及其他密切相關(guān)的臨床指標(biāo)的變化情況，以便更好地理解二者在HBV和HCV感染及相關(guān)肝臟疾病中的作用及意義，為臨床診斷及治療提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析我院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，納入2013年1月至2015年6月來(lái)我院就診的HBV和HCV感染相關(guān)肝臟疾病和非病毒性肝臟疾病患者(實(shí)驗(yàn)組)共計(jì)309例，健康對(duì)照(對(duì)照組)(HC)40例。其中實(shí)驗(yàn)組包括慢性乙型肝炎未治療(HBV untreated，HBV- UT)組21例，慢性乙型肝炎清除(HBV cleared，HBV- Cl)組27例，慢性乙型肝炎未清除(HBV uncleared，HBV- UC)組40例，HBV致肝硬化(HBV- cirrhosis，HBV- Cirr)組40例，HBV致肝癌(HBV- hepatocellular cancer，HBV- HCC)組26例；慢性丙型肝炎未治療(HCV untreated，HCV- UT)組31例，慢性丙型肝炎清除(HCV cleared，HCV- Cl)組41例，慢性丙型肝炎未清除(HCV uncleared，HCV- UC)組21例，HCV致肝硬化(HCV- cirrhosis，HCV- cirr)組20例，HCV致肝癌(HCV- hepatocellular cancer，HCV- HCC)組6例；非病毒性肝炎/肝損傷(virus- unrelated hepatitis/liver damage，UV- Ht)組10例，非病毒性肝硬化(virus- unrelated cirrhosis，UV- Cirr)組12例，非病毒性肝癌(virus- unrelated hepatocellular cancer，UV- HCC)組13例。其中清除組患者納入標(biāo)準(zhǔn)為：患者明確為HBV或HCV感染并已依據(jù)相應(yīng)防治指南進(jìn)行抗病毒治療，連續(xù)2次復(fù)查病毒載量低于檢測(cè)下限，且兩次檢測(cè)時(shí)間間隔不少于12周。納入患者無(wú)HIV等其他病毒感染，并且無(wú)HBV/HCV混合感染，無(wú)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，無(wú)糖尿病等潛在免疫相關(guān)疾病，無(wú)白血病等血液系統(tǒng)疾病，無(wú)肝臟以外臟器的嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，近6個(gè)月內(nèi)未接受輸注全血及其他成分血液制品的治療。非病毒性肝臟疾病患者滿足上述條件的同時(shí)，無(wú)HBV或HCV單獨(dú)感染。HC組需在滿足條件的同時(shí)，近6個(gè)月內(nèi)無(wú)感染性疾病及服藥史。治療患者均接受相應(yīng)治療指南中規(guī)定的抗病毒治療。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集所有健康對(duì)照及患者的性別、年齡、病毒載量(VL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、淋巴細(xì)胞(Lym)、中性粒細(xì)胞(Neo)等指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組患者的一般特征

研究共納入實(shí)驗(yàn)組患者309例和HC組40例。實(shí)驗(yàn)組患者平均年齡為(44.10±13.78)歲，HC組平均年齡為(45.63±12.93)歲。各組患者一般特征見表1。

表1 各組患者的一般情況

組 別n(男∶女)/例年齡/歲ALT/g·L-1AST/g·L-1VL/IU·ml-1WBC/×109L-1PLT/×109L-1Lym/×109L-1Neo/×109L-1HC組4020∶2045.6±12.917±718±3-6.4±1.1242±412.2±0.43.7±1.0HBV-UT組2112∶929.7±9.3430±386257±2142.65E+074.8±1.4162±481.8±0.92.4±0.5HBV-UC組4028∶1233.0±9.7178±188112±1128.21E+065.1±2.4142±581.9±0.72.6±2.2HBV-Cl組2721∶634.4±8.528±1524±9-4.6±1.4152±461.7±0.42.4±1.1HBV-Cirr組4026∶1446.0±10.867±8692±1044.75E+064.3±2.391±661.4±1.42.5±1.5HBV-HCC組2621∶553.9±8.5854±2982±731.38E+065.4±2.5120±591.4±0.83.3±2.0HCV-UT組3113∶1842.40±14.063±6547±406.26E+065.0±1.0176±552.0±0.52.4±0.9HCV-UC組219∶1250.7±9.190±7765±393.41E+064.4±1.4154±651.9±0.62.6±1.1HCV-Cl組4122∶1942.2±11.724±2626±19-3.1±1.1154±571.2±0.51.6±0.7HCV-Cirr組216∶1553.8±7.458±2874±538.99E+063.0±1.162±411.1±0.51.5±0.6HCV-HCC組62∶459.0±7.129±1151±162.11E+075.3±1.385±571.7±0.62.7±1.0UV-Ht組102∶853.9±15.7472±669437±589-5.3±1.3174±54.11.7±0.43.0±1.2UV-Cirr組127∶554.7±12.527±2040±23-4.3±1.9123±761.2±0.52.4±1.3UV-HCC組138∶555.7±16.526±1836±24-6.3±2.5185±671.5±0.74.1±1.9

2.2 不同病因肝臟疾病不同階段PLR和NLR的橫向比較

對(duì)比HBV、HCV、非病毒性肝病患者和HC組數(shù)據(jù)，肝炎患者中，僅HCV感染者PLR、NLR明顯低于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90±28vs115±23，P=0.000；1.33±0.67vs1.79±0.63，P=0.001)；余變化無(wú)意義(圖1A、B)。肝硬化患者中，HBV、HCV致肝硬化患者PLR低于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80±39vs115±23，P=0.000；61±31vs115±23，P=0.000)，余變化無(wú)意義(圖1C、D)。肝癌患者中，HBV、HCV致肝癌患者PLR低于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(96±41vs115±23，P=0.006；51±23vs115±23，P=0.000)，并且二者較之非病毒性肝癌患者PLR降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(96±41vs132±39，P=0.006；51±23vs132±39，P=0.000)(圖1E、F)。

2.3 不同病因肝臟疾病不同階段PLR和NLR的縱向比較

在非病毒性肝臟疾病患者中，僅UV- HCC組NLR高于HC組(3.00±1.30vs1.79±0.63，P=0.001)，余變化無(wú)意義(圖2A、B)。在HBV感染者中，HBV-Cirr和HBV- HCC組PLR明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80±39vs115±23，P=0.000；96±41vs115±23，P=0.006)；HBV- HCC組NLR高于HC和HBV- UT組，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.91±3.09vs1.79±0.63，P=0.001；2.91±3.09vs1.45±0.58，P=0.000)(圖2C、D)。在HCV感染中，HCV- UT、HCV- Cirr、HCV- HCC組較之HC組，PLR均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90±28vs115±23；61±31vs115±23；51±23vs115±23；均P=0.000)，并且HCV- Cirr、HCV- HCC組較之HCV- UT組PLR也降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(61±31vs90±28，P=0.000；51±23vs90±28，P=0.003)，但HCV- Cirr組與HCV- HCC組PLR無(wú)差異；HCV- UT組NLR低于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.33±0.67vs1.79±0.63，P=0.000)；余變化無(wú)意義(圖2E、F)。

圖1 病毒性與非病毒性肝臟疾病PLR、NLR的比較

2.4 病毒性肝炎不同治療預(yù)后者PLR和NLR的比較

由上述結(jié)果可見，PLR、NLR與HBV、HCV感染所致肝臟疾病聯(lián)系較非病毒性肝臟疾病更為密切。進(jìn)一步分析抗病毒治療不同預(yù)后肝炎患者數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)，在HBV感染中，HBV- UC、HBV- Cl組PLR明顯降低，較之HC組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(79±34vs115±23，P=0.000；95±28vs115±23，P=0.001)；HBV- UC組NLR較之HC組降低(1.61±2.01vs1.79±0.63，P=0.000)；余變化無(wú)意義(圖3A、B)。而在HCV感染中，HCV- UT、HCV- UC組PLR低于HC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90±28vs115±23，P=0.000；88±28vs115±23，P=0.001)；HCV- Cl組PLR明顯高于HCV- UT、HCV- UC組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90±28vs154±85，88±40vs154±85，均P=0.000)；HCV- UT、HCV- UC組NLR明顯低于HC組(1.33±0.67vs1.79±0.63，P=0.001；1.19±0.69vs1.79±0.63，P=0.000)， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；余變化無(wú)意義(圖3C、D)。可見，PLR、NLR與HCV感染關(guān)系更為密切。

圖2 不同病因肝臟疾病不同階段患者PLR、NLR的比較

基于上述結(jié)果，進(jìn)一步利用受試工作者曲線分析PLR和NLR對(duì)慢性丙型肝炎患者病毒清除的指示作用。PLR對(duì)HCV清除的ROC曲線下面積為0.772(95%CI:0.674～0.869，P=0.000)，cutoff值為124，敏感度53.7%，特異度92.3%；NLR對(duì)HCV清除的ROC曲線下面積為0.612(95%CI:0.495～0.730，P=0.063)，cutoff值為1.44，敏感度48.8%，特異度76.9%(圖4)。為提高PLR對(duì)HCV病毒清除指示的敏感性，利用患者ALT做聯(lián)合ROC曲線。曲線下面積為0.870(95%CI：0.793～0.948，P=0.000)，敏感度87.8%，特異度80.8%(圖5)。由此可見，利用ALT聯(lián)合PLR對(duì)慢性丙型肝炎患者病毒清除有較好的指示作用。

3 討 論

PLR和NLR是近年來(lái)在癌癥進(jìn)展及預(yù)后判斷中興起的兩個(gè)指標(biāo)，它們由臨床檢驗(yàn)中最常見的血常規(guī)中的相關(guān)檢測(cè)值計(jì)算而來(lái)。因其多被證實(shí)與腫瘤、心血管等疾病的進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)，且兩指標(biāo)的獲得經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便，故而受到重視[12- 13]。研究證實(shí)，PLR、NLR在肝癌的進(jìn)展及預(yù)后中也能起到良好的指示作用[8- 11]。但是，二者在病毒性肝炎及相關(guān)肝臟疾病中的研究仍未見報(bào)道?；仡櫡治?09例病毒性肝臟疾病患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)肝炎或肝損傷者PLR和NLR有降低趨勢(shì)，但僅慢性丙型肝炎患者變化顯著；肝硬化患者中，HBV、HCV致肝硬化者PLR顯著降低，而非病毒性肝硬化PLR變化無(wú)意義，各組NLR變化亦無(wú)意義；肝癌患者中，僅HCV致肝癌者PLR顯著降低，其他無(wú)變化，而各組NLR有所升高，但變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡遣《鞠嚓P(guān)肝臟疾病患者中PLR、NLR變化并不明顯，而HBV、HCV感染相關(guān)肝臟疾病與之關(guān)系密切。以上提示我們PLR和NLR與HBV、HCV感染的疾病進(jìn)展及治療預(yù)后有著密切的聯(lián)系。

圖3 不同預(yù)后病毒性肝炎患者PLR、NLR的比較

圖4 慢性病毒性丙型肝炎患者中PLR和NLR對(duì)病毒清除的ROC曲線

圖5 慢性病毒性丙型肝炎患者中PLR與ALT聯(lián)合ROC曲線

進(jìn)一步縱向分析不同誘因肝臟疾病患者PLR和NLR變化，我們發(fā)現(xiàn)，在HCV感染所致肝臟疾病的不同疾病階段，PLR表現(xiàn)出密切相關(guān)性。盡管HCV- Cirr、HCV- HCC組間PLR無(wú)差異，但HCV- UT、HCV- Cirr、HCV- HCC組較之HC組PLR降低，HCV- Cirr、HCV- HCC組較之HCV- UT組PLR進(jìn)一步降低，這提示我們PLR在HCV感染疾病進(jìn)展中有著重要作用，較低的PLR往往預(yù)示著不良預(yù)后事件的發(fā)生。同時(shí)，PLR對(duì)慢性丙型肝炎病毒清除有著良好的指示作用。慢性丙型肝炎患者經(jīng)抗病毒治療清除病毒后其PLR顯著升高，而未治療者及治療未達(dá)病毒學(xué)清除者PLR均降低。而在HBV相關(guān)肝臟疾病中，僅未達(dá)病毒學(xué)清除及乙肝肝硬化者PLR明顯降低，其他無(wú)顯著變化，即總體來(lái)看，PLR雖有一定改變，但意義不明顯。對(duì)比各組NLR，我們則發(fā)現(xiàn)在HCV感染患者中，未治療及治療未達(dá)病毒學(xué)清除者NLR明顯低于健康對(duì)照及治療后達(dá)病毒學(xué)清除者，提示NLR也對(duì)HCV感染治療的病毒學(xué)應(yīng)答有指示作用；而在HBV感染中各組間NLR變化差異不大。在不同疾病階段的NLR比較中我們則發(fā)現(xiàn)，在HBV感染及HCV感染相關(guān)肝臟疾病中，NLR雖有一定變化，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)變化均不顯著。

最后，我們通過ROC曲線對(duì)比了慢性病毒性丙型肝炎患者中PLR和NLR對(duì)病毒清除的指示作用。PLR的曲線下面積為0.772，cutoff值為124，敏感度53.7%，特異度92.3%；NLR的曲線下面積為0.612，cutoff值為1.44，敏感度48.8%，特異度76.9%。PLR對(duì)于慢性病毒性丙型肝炎患者病毒清除的指示作用更優(yōu)于NLR，且利用ALT與PLR聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高PLR的預(yù)測(cè)效果，敏感度和特異度均能達(dá)80%以上。

綜上，我們發(fā)現(xiàn)PLR和NLR在病毒性肝臟疾病的進(jìn)展、預(yù)后中有著一定的指示作用，尤其HCV感染中PLR與其病毒學(xué)應(yīng)答及疾病進(jìn)展密切相關(guān)。

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Evaluation of the clinical significance of platelet- to- lymphocyte ratio and neutrophil- to- lymphocyte ratio in patients with HBV or HCV infection

CHANG Qian，MENG Xian- chun，YANG Ruo- nan，WANG Wan- hai，MING Liang

(DepartmentofClinicalLaboratory，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

Objective： To explore the clinical significance of PLR and NLR in the progression and prognosis of viral liver disease. Methods: By retrospective analysis of the electronic medical records system data，according to the inclusion and exclusion criteria，a total of 309 patients with liver disease associated with HBV infection，HCV infection or non- viral liver disease were included from January 2013 to June 2015.The group of healthy controls(HC) consisted of 40 healthy individuals.The patients were divided into HBV untreated(HBV- UT) group，HBV cleared(HBV- Cl) group，HBV uncleared(HBV- UC)group，HBV- cirrhosis(HBV- Cirr) group，HBV- hepatocellular cancer(HBV- HCC)group；HCV untreated(HCV- UT) group，HCV cleared(HCV- Cl) group，HCV uncleared(HCV- UC) group，HCV- cirrhosis(HCV- Cirr)group，HCV- hepatocellular cancer(UV- HCC)group；Virus- unrelated hepatitis/liver damage(UV- Ht) group，virus- unrelated cirrhosis(UV- Cirr) group，virus- unrelated hepatocellular cancer(UV- HCC) group.The differences of PLR and NLR in each groups were compared. Results: PLR of HCV- Cl group was obviously higher than that of HCV- UT and HCV- UC group(P<0.05)，NLR of HCV- UT and HCV- UC group were lower than that of HC group(P<0.05).Compared with HC group，PLR of HCV- UT，HCV- Cirr and HCV- HCC group were significantly lower，and the differences were statistically significant(P<0.05).Compared with HCV- UT，PLR of HCV- Cirr and HCV- HCC group reduce and the differences were statistically significant(P<0.05)，while PLR of HCV- Cirr and HCV- HCC group showed no difference. Conclusion: PLR and NLR have a certain indicative function in the progression and prognosis of viral liver disease，especially in patients with HCV- associated liver disease．

platelet- to- lymphocyte ratio; neutrophil- to- lymphocyte ratio; hepatitis; cirrhosis; hepatocellular cancer

2016- 05- 14

2016- 07- 18

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.U1204811)；中國(guó)博士后科學(xué)基金第七批特別資助項(xiàng)目(2014T70688)；河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(13A310622)；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃普通項(xiàng)目(201303075，201403035)；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院青年創(chuàng)新項(xiàng)目(201301)

明亮 E- mail：jykmingliang@163.com

常謙，孟憲春，楊若男，等.血小板淋巴細(xì)胞比值與中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值在HBV、HCV感染者中的臨床意義評(píng)價(jià)[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)報(bào)，2016，35(6)：854- 860.

R512.6

A

1671- 6264(2016)06- 0854- 07

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.06．006