淺談細(xì)菌多重耐藥性的研究進(jìn)展

常紅

吉林省白山市八道江區(qū)通化礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，吉林白山 134300

淺談細(xì)菌多重耐藥性的研究進(jìn)展

常紅

吉林省白山市八道江區(qū)通化礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，吉林白山 134300

革蘭陰性桿菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制為：細(xì)菌可以自身產(chǎn)生滅活酶，改變抑菌藥物的結(jié)合位置的結(jié)構(gòu)，并且降低細(xì)菌外膜的通透性，使得進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的抗菌藥物被排出等等。結(jié)核分枝桿菌中并沒有質(zhì)粒存在，只存在含有遺傳基因的染色體。inhA、gyrA、rrS、KatG、gyrB等基因突變會(huì)導(dǎo)致PZA、INH、乙硫異煙胺以及RFP耐藥性主要原因。染色體基因變異會(huì)導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。細(xì)菌多重耐藥性產(chǎn)生的防治對(duì)策包括以下幾種：嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用、建立并完善耐藥監(jiān)控機(jī)制、改善抗生素的治療措施以及積極研發(fā)新的抗耐藥抗菌藥物等等。抗生素的長(zhǎng)期作用，可以殺死大量的細(xì)菌，但是部分變異的優(yōu)勢(shì)菌會(huì)生存下來，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因。該文在文獻(xiàn)回顧的基礎(chǔ)上，分析常見多重耐藥菌的耐藥機(jī)制，并綜述了防治對(duì)策。

細(xì)菌多重耐藥性；研究進(jìn)展

細(xì)菌耐藥性之所以產(chǎn)生，主要是因?yàn)榧?xì)菌基因發(fā)生突變。抗生素的長(zhǎng)期作用，可以殺死大量的細(xì)菌，但是部分變異的優(yōu)勢(shì)菌會(huì)生存下來，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因?；颊呤褂靡环N抗生素，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)這種抗生素甚至與之相似的抗生素的耐藥性，并且一種細(xì)菌可以通過基因重組、整合子、質(zhì)粒的交換等多種機(jī)制對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥，細(xì)菌還可以通過遺傳、多菌種播散等方式將耐藥性基因傳遞、擴(kuò)散，從而增加了耐藥細(xì)菌的數(shù)量。隨著免疫抑制劑、抗生素等藥物的廣泛使用，細(xì)菌可以出現(xiàn)多種耐藥性，并且其性質(zhì)不斷增強(qiáng)，趨于形成多重耐藥、高度耐藥的形勢(shì)。因此，細(xì)菌多重耐藥性的研究對(duì)降低多重耐藥性的發(fā)生率、提高藥物的治療效果具有至關(guān)重要的作用。

1 常見多重耐藥菌耐藥機(jī)制分析

1.1 常見革蘭陰性桿菌耐藥機(jī)制

革蘭陰性桿菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制為：細(xì)菌可以自身產(chǎn)生滅活酶，改變抑菌藥物的結(jié)合位置的結(jié)構(gòu)，并且降低細(xì)菌外膜的通透性，使得進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的抗菌藥物被排出等等。①ECO：其所產(chǎn)生的ESBLs以及整合子等機(jī)制在一定程度上對(duì)于多重耐藥性的產(chǎn)生具有促進(jìn)作用。耐藥基因在細(xì)菌間發(fā)生傳遞或者是長(zhǎng)期多次使用抗生素的情況下，諸如TEM等多重大腸桿菌β-內(nèi)酰胺酶耐藥基因可能會(huì)形成，形成的基因中包括以下幾種：SHV型或者是OXA型大腸桿菌β-內(nèi)酰胺酶耐藥基因，從而引起多重耐藥性的產(chǎn)生。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究表明，多重耐藥性發(fā)生率比較高一般與廣泛、多次使用喹諾酮類藥物有關(guān)。鏈霉素藥物進(jìn)入人體后，主要與細(xì)菌核糖體相結(jié)合，從而使細(xì)菌滅活，但是細(xì)菌AMEs，rpsl發(fā)生突變后，會(huì)降低其結(jié)合率，細(xì)菌對(duì)卡那霉素的耐藥性產(chǎn)生原因主要是通過mdfA基因轉(zhuǎn)錄翻譯形成多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白酶，從而降低卡那霉素的作用，細(xì)菌會(huì)進(jìn)一步產(chǎn)生對(duì)對(duì)氨基糖苷類藥物的耐藥性。細(xì)菌對(duì)利福平藥物的耐藥性產(chǎn)生原因主要是因?yàn)榧?xì)菌基因發(fā)生突變。②PAE，主要是因?yàn)榻Y(jié)合位點(diǎn)改變、滅活酶的產(chǎn)生等多種因素導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)四環(huán)素、青霉素等抗生素產(chǎn)生耐藥性。③SMA，抗生素的長(zhǎng)期作用，可以殺死大量的細(xì)菌，但是部分變異的優(yōu)勢(shì)菌會(huì)生存下來。

1.2 結(jié)核分枝桿菌耐藥機(jī)制

結(jié)核分枝桿菌中并沒有質(zhì)粒存在，只存在含有遺傳基因的染色體。 inhA、gyrA、rrS、KatG、gyrB 等基因突變會(huì)導(dǎo)致PZA、INH、乙硫異煙胺以及RFP耐藥性主要原因。一般情況下，不同類的抗生素作用于不同種類的基因，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性，從而形成多重耐藥菌?；颊呤褂靡环N抗生素，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)這種抗生素甚至與之相似的抗生素的耐藥性，主要是因?yàn)榭股氐臑E用。

2 細(xì)菌多重耐藥性產(chǎn)生的防治對(duì)策

2.1 嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用

每個(gè)地方各種各樣的醫(yī)院，其抗生素使用情況、種類、劑量不同，患者產(chǎn)生耐藥性的概率不同，其產(chǎn)生的耐藥性種類也不一樣。為了降低細(xì)菌多重耐藥性的發(fā)生率，醫(yī)院需要嚴(yán)格規(guī)范抗菌藥物的使用情況，清楚了解抗菌藥物的適應(yīng)證和禁忌證，盡可能降低抗菌藥物的錯(cuò)誤使用和濫用。在細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查過程中，醫(yī)生需要根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素，最大限度地縮短正確明確細(xì)菌種類的時(shí)間，并嚴(yán)格以藥敏結(jié)果為依據(jù)合理使用相關(guān)藥物。參考藥敏將藥物濃度、作用時(shí)間、抗菌活性和機(jī)體狀況綜合考慮,根據(jù)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)對(duì)時(shí)間/濃度依賴型藥物執(zhí)行不同的給藥方案,規(guī)范給藥劑量、途徑、間隔和療程,盡早改用高效、在感染部位能達(dá)到防突變濃度、直接作用于微生物靶位的藥物,必要時(shí)聯(lián)用不同作用機(jī)制的敏感藥物協(xié)同抗菌,盡量關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”,縮短血藥濃度落在窗內(nèi)的時(shí)間是減少耐藥菌株產(chǎn)生的科學(xué)方法。

例如，在呼吸內(nèi)科患者肺部感染的治療過程中，錯(cuò)誤使用抗生素容易產(chǎn)生多重耐藥性，因此，通過藥敏實(shí)驗(yàn)，可以針對(duì)性選擇治療效果良好的抗菌藥物進(jìn)行個(gè)性化治療，由于抗菌壓力不同，藥物在不同部位的濃度不同，細(xì)菌的耐藥性不同，不同的耐藥株、不同的感染部位、不同的機(jī)體狀況和環(huán)境條件決定不同的用藥方案，不能照搬指南或教科書，應(yīng)強(qiáng)調(diào)盡早足量個(gè)體化用藥，切忌禁止濫用、錯(cuò)用抗生素。

2.2 建立并完善耐藥監(jiān)控機(jī)制

醫(yī)生在給患者使用抗生素的過程中，需要充分考慮細(xì)菌耐藥性變遷過程，同時(shí)參考近期以來患者耐藥性發(fā)生率和致病菌種類，盡可能降低多重耐藥性的發(fā)生率。并且，醫(yī)院還需要在細(xì)菌檢測(cè)技術(shù)上加大投資，定期進(jìn)行細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)和評(píng)估。醫(yī)院需要定期組織醫(yī)生和檢測(cè)人員對(duì)細(xì)菌耐藥性的預(yù)防進(jìn)行學(xué)習(xí)，同時(shí)給患者及其家屬普及細(xì)菌多重耐藥性的預(yù)防措施。為了降低醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生，所有醫(yī)務(wù)人員、患者及其家屬需要使用乙醇洗手進(jìn)行消毒。如果發(fā)現(xiàn)有多重耐藥性細(xì)菌的產(chǎn)生，需要對(duì)其來源進(jìn)行查證，核實(shí)后進(jìn)行隔離控制，盡可能降低耐藥細(xì)菌交叉感染的發(fā)生率?，F(xiàn)如今，為了提高疾病的治療率，醫(yī)院常常廣泛使用廣譜抗生素，但是，廣譜抗生素使用率越高，細(xì)菌的多重耐藥性的發(fā)生率也就越高，醫(yī)學(xué)界越來越關(guān)注于耐藥性問題的預(yù)防和治療。最近幾年，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染比例不斷上升，逐漸成為醫(yī)院內(nèi)感染的主要致病菌，延長(zhǎng)了患者的治療時(shí)間，降低了患者的治療效果，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致患者死亡。

2.3 積極研發(fā)新的抗耐藥抗菌藥物

雖然細(xì)菌耐藥性給患者的治療帶來了巨大的困難，但是即使嚴(yán)格規(guī)范使用抗生素，也無法避免耐藥性的產(chǎn)生，其產(chǎn)生只是時(shí)間問題。為了能夠有效的預(yù)防、治療細(xì)菌耐藥性給患者帶來的并發(fā)癥，可以通過積極研發(fā)新的抗耐藥抗菌藥物，通過不同的作用機(jī)制和結(jié)合位點(diǎn)，滅活細(xì)菌。新的抗耐藥抗菌藥物的研發(fā)，可以通過改變已存在的抗生素結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)。服細(xì)菌耐藥性的有效途徑。根據(jù)細(xì)菌的耐藥機(jī)制可篩選開發(fā)對(duì)滅活酶穩(wěn)定的藥物及有效的酶抑制劑、膜通道劑、主動(dòng)外排泵抑制劑,可對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾獲取抗耐藥藥物。例如，阿貝卡星由地貝卡星引進(jìn)保護(hù)基團(tuán)所合成,對(duì)AMEs更穩(wěn)定,抗菌活性明顯增強(qiáng)。利奈唑胺、雷莫拉寧、達(dá)托霉素及喹奴普汀2達(dá)福普汀等分別作用不同靶點(diǎn),增強(qiáng)了對(duì)G+球菌的抗菌活性。加替沙星等含有氟、具有ParC和GyrA雙重靶位,不易產(chǎn)生耐藥性。

2.4 改善抗生素的治療措施

抗生素的長(zhǎng)期作用，可以殺死大量的細(xì)菌，但是部分變異的優(yōu)勢(shì)菌會(huì)生存下來，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因。并且一種細(xì)菌可以通過基因重組、整合子、質(zhì)粒的交換等多種機(jī)制對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥，細(xì)菌還可以通過遺傳、多菌種播散等方式將耐藥性基因傳遞、擴(kuò)散，從而增加了耐藥細(xì)菌的數(shù)量。隨著免疫抑制劑、抗生素等藥物的廣泛使用，細(xì)菌可以出現(xiàn)多種耐藥性，并且其性質(zhì)不斷增強(qiáng)，趨于形成多重耐藥、高度耐藥的形勢(shì)。因此，為了降低細(xì)菌多重耐藥性的發(fā)生，醫(yī)院常常采用定期更換抗生素的措施。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究表明，定期更換抗生素，可以降低醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生率以及降低感染引起的死亡率。將耐藥菌全部消滅是降低耐藥性傳播的重要方法之一，同時(shí)，抗生素聯(lián)合使用可以降低多重耐藥性的發(fā)生率。將功能不同的抗生素進(jìn)行聯(lián)合使用，不僅可以在一定程度上擴(kuò)大抗生素治療的細(xì)菌種類，起到聯(lián)合抑制、消滅細(xì)菌的作用，還可以有效降低細(xì)菌突變率，從而達(dá)到降低其多重耐藥性發(fā)生率的要求。

綜上所述，細(xì)菌多重耐藥性產(chǎn)生的防治對(duì)策包括以下幾種：嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用、建立并完善耐藥監(jiān)控機(jī)制、改善抗生素的治療措施以及積極研發(fā)新的抗耐藥抗菌藥物等。

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A

1672-5654（2017）08（b）-0195-02

2017-05-19）

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.23.195

常紅（1980-），女，吉林撫松人，本科，主管檢驗(yàn)師，現(xiàn)從事細(xì)菌檢驗(yàn)，負(fù)責(zé)室間質(zhì)控菌株的鑒定及上傳工作。