腦小血管病認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

650031云南省交通中心醫(yī)院

腦小血管病的定義

腦小血管的定義并不統(tǒng)一。腦小血管對(duì)腦功能的維持有十分重要的作用，它構(gòu)成了腦組織血供的基本單位。腦小血管是指腦的小動(dòng)脈(直徑40～200 μm)和小穿支動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈。腦小血管主要作用是細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液與血管內(nèi)液體間的交換，血液營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送及腦血流量的調(diào)節(jié)等。腦小動(dòng)脈包括兩種，一種是軟腦膜動(dòng)脈分支，另一種是腦底部大動(dòng)脈發(fā)出的供應(yīng)基底核團(tuán)、丘腦等腦深部組織的深穿支動(dòng)脈。腦小血管病是指主要累及顱內(nèi)小血管的一組疾病，是一類基于神經(jīng)解剖學(xué)角度定義的血管性疾病的總稱，泛指各小血管病變所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)綜合征。腦小血管病影像學(xué)特征主要表現(xiàn)為腔隙性梗死(LI)、腦白質(zhì)病變(WML)、腦微出血(CMB)、腦萎縮及血管周圍間隙擴(kuò)大(EPVS)，上述病變可單獨(dú)或同時(shí)存在。腦小血管病主要臨床為各種腔隙綜合征、靜灶腔隙性腦梗死、癡呆和血管性認(rèn)知障礙。腦小血管病的臨床分類包括腦淀粉樣血管病、腔隙綜合征、伴皮質(zhì)下腦梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)和其他較少見的腦血管病?；颊呖梢猿霈F(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損、步態(tài)平衡障礙、認(rèn)知功能障礙、抑郁情緒、大小便障礙，并最終發(fā)展為全面的日常生活能力下降。

腦小血管病的危險(xiǎn)因素

腦小血管病的常見危險(xiǎn)因素包括高齡、原發(fā)性高血壓及糖尿病[1]，此外，直立性低血壓也可能是腦小血管病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[2]。此外，性別、血脂、同型半胱氨酸(HCY)、尿酸(UA)、血清堿性磷酸酶(ALP)也被認(rèn)為是腦小血管病的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者認(rèn)為，吸煙、飲酒、遺傳因素、D-二聚體、C反應(yīng)蛋白等也可能是腦小血管病的危險(xiǎn)因素。

高齡是腦小血管病的重要危險(xiǎn)因素之一。腦小血管管壁損害是人衰老過程中必然的現(xiàn)象，高齡是動(dòng)脈粥樣硬化性及淀粉樣變腦小血管病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)≥65歲的老年人為腦小血管病的高發(fā)人群[3]，隨著年齡增長(zhǎng)，老年人腦血管可發(fā)生顯著變化，包括腦小動(dòng)脈的迂曲變形、小靜脈的減少、腦血流量的減少或膠原變性。

腦是高血壓病靶器官之一，長(zhǎng)期高血壓可以引起微動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈中層退變以及腦微小動(dòng)脈透明變性。無論是腦小血管病變還是腦大血管病變，高血壓都是重要危險(xiǎn)因素。在高血壓患者，由于機(jī)體長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)，腦內(nèi)小血管會(huì)發(fā)生變形、硬化，導(dǎo)致小血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，使血液灌流受到不同程度影響，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧[4]。研究表明，高血壓與腦小血管病各型都緊密相關(guān)，并且血壓水平與腦部損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。

糖尿病不但會(huì)引起大血管病變，還可以引發(fā)小血管病變，是腦小血管病的重要危險(xiǎn)因素。Cloonan等研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞促使腦白質(zhì)疏松(LA)形成，糖化血紅蛋白值與LA呈明顯的相關(guān)性[6]。

腦小血管病的可能發(fā)病機(jī)制

腦小血管病的發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明了。推測(cè)腦小血管病變可能是在各種危險(xiǎn)因素和遺傳因素等的共同作用下發(fā)生的，導(dǎo)致出現(xiàn)各種臨床癥狀。在各種推測(cè)的機(jī)制中，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血腦屏障(BBB)通透性增加、淀粉樣β蛋白(Aβ)沉積、缺血和低灌注損傷以及遺傳因素被人們所熟知。但這些機(jī)制并不單獨(dú)存在，它們相互作用、相互影響，共同導(dǎo)致了腦小血管病的發(fā)生。

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腦血管的調(diào)節(jié)功能障礙。Topakian等研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可使損傷血管和血流量自動(dòng)調(diào)節(jié)能力下降，而導(dǎo)致組織損害[7]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷還可能導(dǎo)致血腦屏障通透性增加。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙時(shí)，在通常情況下不能通過血腦屏障的血漿成分進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)和組織間隙，血腦屏障的通透性異常改變可導(dǎo)致小血管管壁增厚、小血管結(jié)構(gòu)改變、管周水腫、血管周圍間隙增大、纖維素樣壞死，從而導(dǎo)致腦小血管病的影像學(xué)常見表現(xiàn)，如無癥狀性腔隙性腦梗死、微出血、血管周圍間隙增大、腦白質(zhì)病變等。淀粉樣β蛋白在腦內(nèi)血管的沉積可導(dǎo)致腦淀粉樣血管病。在疾病早期，CAA可引起血管壁變厚、管腔內(nèi)徑縮小，隨著Aβ的不斷沉積，血管壁變薄、管腔膨脹。CAA可導(dǎo)致腦出血和腦缺血。低灌注和缺血可能是腦小血管病的主要發(fā)病機(jī)制，此與腦小動(dòng)脈的解剖學(xué)特性有關(guān)。腦小動(dòng)脈大多為終末動(dòng)脈，無終支吻合動(dòng)脈形成，其供血區(qū)很容易出現(xiàn)低灌注和缺血性損傷。

腦小血管病與腔隙性腦梗死

腔隙性腦梗死與腦小血管病緊密相關(guān)，但又有不同。腔隙性腦梗死，通常是指直徑＜15 mm的小的皮層下的缺血性梗死，常見于基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、放射冠和腦干的單個(gè)腦穿通動(dòng)脈的供血區(qū)。腔隙性腦梗死是一組由多種不同病因(血栓性動(dòng)脈病、栓塞性阻塞和其他原因?qū)е滦?dòng)脈閉塞)所導(dǎo)致的小血管動(dòng)脈疾病，臨床表現(xiàn)為腔隙綜合征之一：?jiǎn)渭兏杏X綜合征、單純運(yùn)動(dòng)偏癱、感覺運(yùn)動(dòng)綜合征、共濟(jì)失調(diào)性偏癱和構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征[8]。腔隙性腦梗死多見于糖尿病和高血壓的患者。腦小血管病名稱包含了影響到腦小血管的所有病理過程，不僅包括小動(dòng)脈和微動(dòng)脈，也包括了毛細(xì)血管和小靜脈。腦小血管病影像學(xué)可有腦白質(zhì)疏松的表現(xiàn)，腔隙性腦梗死沒有。在腔隙性腦梗死與腦小血管中共同存在腦內(nèi)微出血這一影像學(xué)現(xiàn)象。因此，腔隙性腦梗死僅構(gòu)成腦小血管病中的一部分，并不等于腦小血管病。

腦小血管病的神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)

腦小血管病的神經(jīng)影像學(xué)可表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性腦梗死和腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大和腦萎縮，上述表現(xiàn)可單獨(dú)或同時(shí)存在。

腦白質(zhì)高信號(hào)又稱腦白質(zhì)疏松，與腔隙性腦梗死往往并存，影像學(xué)形態(tài)多為圓形腦白質(zhì)病變，病變多位于皮質(zhì)下和或側(cè)腦室旁，其次是腦干和小腦白質(zhì)，雙側(cè)基本對(duì)稱。在磁共振T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)上呈高信號(hào)及稍高信號(hào)；T1WI序列上呈等或偏低信號(hào)，但明顯高于腦脊液信號(hào)；DWI呈等信號(hào)；CT上為低密度改變。

腔隙性梗死的影像學(xué)表現(xiàn)：腔隙性腦梗死病灶影像學(xué)形態(tài)多表現(xiàn)為卵圓形、圓形或管狀，大小在3～15 mm，多存在于皮質(zhì)-皮質(zhì)下、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦。病灶＜3 mm者，很可能是擴(kuò)大的血管周圍間隙。在T1WI和Flair序列上呈低信號(hào)，邊緣多有高信號(hào)，T2WI序列上呈高信號(hào)，DWI序列上呈等/低信號(hào)，T2*-weighted GRE呈等信號(hào)。新發(fā)皮質(zhì)下小梗死在磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)上為高信號(hào)，ADC圖為低信號(hào)。

腦微出血的影像學(xué)表現(xiàn)：腦微出血又稱點(diǎn)狀出血，是由于腦內(nèi)皮層下或基底節(jié)區(qū)微血管破裂所致，出血后血液裂解成分(含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白)在微血管周圍沉積。影像學(xué)形態(tài)多表現(xiàn)為圓形或卵圓形、邊界清晰、大小2～5 mm或2～10 mm。在磁共振T2WI上低信號(hào)缺失，梯度回波序列T2加權(quán)核磁共振(GRE-T2)和磁化率加權(quán)成像(SWI)上表現(xiàn)為直徑約2～10 mm、小灶樣、圓形、斑點(diǎn)狀、性質(zhì)均一的低信號(hào)或信號(hào)缺失，而T1WI、T2WI、FLAIR和DWI上為等信號(hào)，周圍無組織水腫。

血管周圍間隙擴(kuò)大：血管周圍間隙常見于雙側(cè)基地節(jié)區(qū)，表現(xiàn)為斑點(diǎn)狀、類圓形信號(hào)影，在MRI的各種成像序列上的信號(hào)近似于腦脊液，T1WI序列上呈低信號(hào)，T2WI序列上呈高信號(hào)，F(xiàn)lair序列上呈低信號(hào)，邊界清楚。

腦萎縮：MRI顯示腦回縮小，腦溝、裂增寬、加深，硬膜下間隙增寬，這一影像學(xué)改變呈對(duì)稱或不對(duì)稱分布，可為皮質(zhì)性質(zhì)萎縮、單獨(dú)小腦萎縮或全腦萎縮，可見于包括腦萎縮在內(nèi)的多種疾病。

腦小血管病相關(guān)的臨床表現(xiàn)

大多數(shù)腦小血管病患者很長(zhǎng)一段時(shí)間表現(xiàn)為亞臨床癥狀。腦小血管病臨床表現(xiàn)多樣，包括無癥狀性腦血管病(靜灶腔隙性腦梗死、腦微出血和部分腦白質(zhì)疏松)、各類腔隙綜合征和血管性認(rèn)知功能障礙及血管性癡呆?；颊甙Y狀的有無和多少取決于病灶的部位、程度及數(shù)量等。腦小血管病引發(fā)的認(rèn)知功能障礙常常表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的認(rèn)知、人格、情感和行為障礙。發(fā)生在殼核或蒼白球的腔隙性腦梗死多與患者記憶力下降相關(guān)；發(fā)生在丘腦的腔隙性腦梗死會(huì)導(dǎo)致患者簡(jiǎn)易智能(MMSE)以及速度和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)評(píng)分下降，多表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙和速度及運(yùn)動(dòng)控制障礙，由于執(zhí)行功能障礙導(dǎo)致患者對(duì)日常生活處理能力下降。行為癥狀表現(xiàn)為抑郁、淡漠及情緒不穩(wěn)。大量腦白質(zhì)損害時(shí)，患者多會(huì)出現(xiàn)步態(tài)平衡障礙、認(rèn)知功能減退、精神情感改變和尿失禁等癥狀。

腦小血管病的治療

腦小血管病的發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)，且起病隱匿，不僅在老年人中非常常見，在輕度認(rèn)知障礙患者和健康成人中也比較常見。但是目前腦小血管病的治療比較困難，治療認(rèn)知障礙主要包括減緩疾病進(jìn)展、改善認(rèn)知和情感、精神行為的對(duì)癥治療?；加心X小血管病的患者大多存在部分神經(jīng)血管單元和血腦屏障的破壞，因此臨床上抗凝、溶栓治療的效果受到局限，發(fā)生出血性轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)也有所增大。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)遵循指南的基本治療原則對(duì)腦小血管病進(jìn)行早期干預(yù)，即控制腦血管病危險(xiǎn)因素，抗血小板及他汀類藥物的應(yīng)用等。有研究發(fā)現(xiàn)[9-12]，控制血壓及應(yīng)用他汀類藥物能有效地遏制腦小血管病的發(fā)生、發(fā)展。

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