從受試者保護(hù)角度淺析臨床試驗合同審計的規(guī)范化*

楊曉娟，劉美佑，伍曉曉，彭 莉，張 穎，賈艷艷，文愛東

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710032，125991722@qq.com)

從受試者保護(hù)角度淺析臨床試驗合同審計的規(guī)范化*

楊曉娟，劉美佑，伍曉曉，彭 莉，張 穎，賈艷艷**，文愛東**

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710032，125991722@qq.com)

通過實施臨床試驗合同審計工作，可以在試驗開始前預(yù)先考察審核合同的真實性、有效性和合法性，從而避免試驗過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險；可以明確定義參加臨床試驗的各個部門應(yīng)履行的職責(zé)、權(quán)利與義務(wù)，規(guī)定各個部門在保護(hù)受試者方面應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任以及確保試驗合同中包含有關(guān)保護(hù)受試者的規(guī)定，從而最大程度地保護(hù)受試者權(quán)益。從建立合同審計相關(guān)制度文件、明確合同審計主體、制定合同審計流程、確定合同審計核心要素四個方面概述西京醫(yī)院如何規(guī)范臨床試驗合同審計，并闡述其對于促進(jìn)受試者保護(hù)的意義。

臨床試驗；合同審計；受試者保護(hù)

臨床試驗指的是任何在人體中開展的研究，旨在發(fā)現(xiàn)或證實試驗用藥品的臨床、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用；和/或確定試驗用藥品的任何不良反應(yīng)；和/或研究試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，其目的是確定藥物的安全性和/或有效性[1]。由于其不確定性，臨床試驗往往會給受試者帶來潛在的風(fēng)險。為保障臨床試驗的順利進(jìn)行，同時為使參加臨床試驗的各個部門明確各自在保護(hù)受試者方面應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任，在開展任何一項臨床試驗之前，申辦方/合同研究組織(CRO)與研究機(jī)構(gòu)間必須簽訂臨床試驗合同。它是申辦方/CRO、研究機(jī)構(gòu)/主要研究者(PI)明確各自責(zé)任、權(quán)利和義務(wù)的重要文件[2]，是實際開展臨床試驗時所必須遵循的依據(jù)，更為重要的是，臨床試驗合同還是確保受試者權(quán)益得到充分保護(hù)的重要法律文書。

開展合同審計工作，可以在臨床試驗開始前對合同的真實性、有效性和合法性進(jìn)行預(yù)先考察審核，使合同處于可控狀態(tài)，從而避免試驗過程中可能出現(xiàn)的潛在風(fēng)險[3]。此外，通過規(guī)范化開展臨床試驗合同審計工作，可以確保合同中包含有關(guān)保護(hù)受試者的規(guī)定，可以使參加臨床試驗的各個部門及人員明確各自在受試者保護(hù)中應(yīng)履行的職責(zé)，從而使參加臨床試驗的各方研究行為規(guī)范化，最終保障臨床試驗順利實施，受試者的權(quán)益受到最大限度地保護(hù)。

西京醫(yī)院(以下稱“我院”)于2014-2015年參加了國際公認(rèn)的、目前全球倫理認(rèn)證最高級別的“美國人體研究保護(hù)項目認(rèn)證協(xié)會” (Association for the Accreditation of Human Research Protection Program, AAHRPP)認(rèn)證，并于2016年3月順利通過該項認(rèn)證。依據(jù)AAHRPP的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)[4]，同時將該認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)在臨床實驗實踐中加以貫徹實施，推動我院建立一個符合國際標(biāo)準(zhǔn)的、較為完善的人體研究受試者保護(hù)體系(Human Research Protection Programs, HRPPs)。其中，開展規(guī)范的臨床試驗合同審計是該院受試者保護(hù)體系的重要工作內(nèi)容之一，該項工作切實保障了臨床研究中受試者的權(quán)益得到最高水平的保護(hù)，使我院受試者保護(hù)工作質(zhì)量實現(xiàn)了持續(xù)提升[5]。本文將對我院如何開展規(guī)范的臨床試驗合同審計及其在促進(jìn)受試者保護(hù)方面的價值與意義進(jìn)行概述。主要從建立合同審計相關(guān)制度文件、明確合同審計主體、制定合同審計流程、規(guī)定合同審計核心要素、規(guī)范合同審計對于受試者保護(hù)的意義五個方面進(jìn)行介紹。

1 建立合同審計相關(guān)制度文件

為使臨床研究合同審計工作規(guī)范化、制度化、科學(xué)化，我院建立了合同審計相關(guān)制度和實施細(xì)則。一方面制定頒布了臨床試驗合同管理制度，明確規(guī)定合同的起草、審核和簽署的責(zé)任部門/責(zé)任者；另一方面制定了相應(yīng)的操作程序以保證研究合同管理規(guī)定的有效執(zhí)行，如制定研究合同模板、研究合同審核要素和要點的清單。

我院的臨床試驗合同管理制度規(guī)定：臨床試驗合同可由申辦者或CRO公司起草，也可由醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)提供合同模板，經(jīng)雙方或三方協(xié)商后達(dá)成一致；由機(jī)構(gòu)辦公室秘書對合同進(jìn)行初審并對試驗項目進(jìn)行成本核算，由辦公室主任復(fù)審；臨床試驗合同簽署由醫(yī)院主管領(lǐng)導(dǎo)、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、臨床專業(yè)組組長(負(fù)責(zé)人)及申辦單位負(fù)責(zé)人在公平、公正、公開的前提下，共同協(xié)商后簽訂。

同時，遵照國家GCP及相關(guān)臨床試驗合同專家共識[2,6]，我院制定了臨床試驗合同模板，規(guī)定合同的主要內(nèi)容包括：①參加試驗的各方(申辦方/CRO、研究機(jī)構(gòu))基本信息；②試驗項目的名稱、試驗?zāi)康?、研究?nèi)容、實施要求等；③明確規(guī)定研究例數(shù)，失敗病例及脫落病例的處理措施等；④申辦者的責(zé)任、權(quán)利和義務(wù)，研究者的責(zé)任、權(quán)利和義務(wù)；⑤臨床試驗費用、履行計劃和時限；⑥受試者合法權(quán)益保護(hù)，利益損害及賠償；⑦發(fā)生AE/SAE處理、評估、賠償?shù)拇胧?；⑧研究結(jié)束后，根據(jù)試驗風(fēng)險評估，必要時，安排受試者跟蹤隨訪治療；⑨違約責(zé)任：指明哪些情形屬于違約及需承擔(dān)的責(zé)任；⑩如何解決爭議：如出現(xiàn)與合同有關(guān)的爭議，怎樣解決及必要時如何仲裁等；關(guān)于臨床試驗結(jié)果公開和發(fā)表的事宜及知識產(chǎn)權(quán)歸屬。

我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)中明確規(guī)定，在藥物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障，受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮[6]。AAHRPP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)中也明確要求：研究機(jī)構(gòu)應(yīng)事先與申辦者書面約定：發(fā)生試驗相關(guān)損害時，誰來實施救護(hù)，誰來承擔(dān)支付責(zé)任；如發(fā)現(xiàn)任何影響受試者安全與權(quán)益，或影響試驗進(jìn)展的事宜時，申辦方應(yīng)當(dāng)立即報告至HRPPs；書面約定中應(yīng)詳細(xì)列明數(shù)據(jù)安全監(jiān)察的具體規(guī)定，目的是切實保護(hù)受試者的安全，同時規(guī)定申辦方應(yīng)負(fù)責(zé)定期向HRPPs匯報數(shù)據(jù)安全監(jiān)測的結(jié)果；試驗結(jié)束后，如果出現(xiàn)試驗結(jié)果直接影響受試者的安全的情形，申辦方有責(zé)任及時將該試驗結(jié)果告知研究者和研究機(jī)構(gòu)等[4]。因而我院的合同模板中詳細(xì)列明了有關(guān)受試者保護(hù)的條款，如指明嚴(yán)重不良事件的報告與醫(yī)療處理的責(zé)任者應(yīng)為研究者，出現(xiàn)研究相關(guān)損害時受試者的治療費用與經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償由申辦方承擔(dān)；臨床試驗過程中及試驗結(jié)束后一定時間內(nèi)，申辦方發(fā)現(xiàn)任何直接影響受試者健康或安全或影響試驗開展的信息，應(yīng)向研究者、研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會和受試者通報；申辦方應(yīng)向參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)萚4-6]。

此外，為確保臨床試驗合同中明確約定上述受試者保護(hù)相關(guān)條款，使受試者權(quán)益保護(hù)工作落到實處，我院還指定部門及專人負(fù)責(zé)合同審計工作；為便于合同審計工作的順利實施，還制定了相應(yīng)的操作程序，如制定合同審核單，明確規(guī)定合同審核要素。負(fù)責(zé)合同審計的人員依據(jù)GCP等法規(guī)以及合同審核要素清單對研究合同條款逐項進(jìn)行認(rèn)真審查，確定主要條款是否有遺漏，各條款內(nèi)容是否具體明確、便于執(zhí)行，尤其關(guān)注有無上述受試者保護(hù)的相關(guān)條款。

2 明確合同審計主體

為確保臨床試驗合同審計工作有序、規(guī)范實施，我院指定了專門的部門及人員負(fù)責(zé)臨床研究合同審計工作，審計部門具有資質(zhì)，并獨立于合同起草和簽署者。具體而言，由醫(yī)院紀(jì)律監(jiān)察室/審計部門作為業(yè)務(wù)執(zhí)行部門，指定專人負(fù)責(zé)臨床研究合同審計工作。為使臨床研究合同審計工作配備合格的人員，提高審計的質(zhì)量和效率，我院重視培訓(xùn)和繼續(xù)教育對提高合同審計人員個人資質(zhì)和專業(yè)知識的重要作用，提供專項培訓(xùn)和年度經(jīng)費預(yù)算，有計劃地加快對臨床試驗合同審計人員的業(yè)務(wù)培訓(xùn)，使其專業(yè)知識及時得到更新和補(bǔ)充；同時，要求合同審計人員也應(yīng)通過多種渠道獲得有關(guān)培訓(xùn)課程、研討班和會議等的相關(guān)信息，不斷接受繼續(xù)教育。我院合同審計人員資質(zhì)要求：包含法律相關(guān)人員，接受過GCP、倫理及合同審計相關(guān)培訓(xùn)，了解GCP、《赫爾辛基宣言》《合同法》、臨床試驗合同審計要素等基本知識，并定期接受內(nèi)部、外部培訓(xùn)等，及時跟蹤國家有關(guān)藥物/器械臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)的變化，不斷提高自身業(yè)務(wù)能力。此外，合同審計人員注重加強(qiáng)自身的溝通協(xié)調(diào)能力，確保臨床試驗合同審計工作順利實施；并不斷加強(qiáng)服務(wù)意識，深入實際，多與藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)、申辦方或CRO公司溝通，在遵循國家相關(guān)法律法規(guī)和我院合同管理制度及操作規(guī)程的前提下，為相關(guān)部門做好服務(wù)工作。

3 制定合同審計流程

我院合同審計部門在進(jìn)行臨床研究合同審計工作時，嚴(yán)格執(zhí)行合同審計相關(guān)制度的規(guī)定，并建立了規(guī)范化、科學(xué)化的審計流程：①由藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室對臨床研究合同進(jìn)行初步審核；②由藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦秘書將已完成初步審核的合同及相應(yīng)的送審材料(如：申辦者企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件、企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證復(fù)印件、CFDA臨床研究批件、臨床試驗方案、知情同意書、醫(yī)院倫理委員會批件、向受試者提高保險的證明文件等)送交審計部門，審計人員依據(jù)合同審計要素及清單對試驗合同開展審計。必要時，可向藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)、醫(yī)院財務(wù)部門、法律顧問等咨詢相關(guān)事宜。③經(jīng)審計合格的臨床試驗合同，由審計部門在合同審核單上簽署意見后，返還至藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)；④經(jīng)審計不合格或需要修改的臨床試驗合同，由審計部門出具審計意見，退回藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)重新擬定或修改，之后重新送審計部門進(jìn)行審計。⑤藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)和合同審計部門均對合同審計過程及臨床研究合同審核單等進(jìn)行登記和備案。

4 規(guī)定合同審核要素和要點

我院的臨床試驗合同審計人員在開展規(guī)范的臨床試驗合同審計工作時，重點關(guān)注以下事項：

4.1 合同法定責(zé)任者的資質(zhì)

審核申辦者企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證復(fù)印件；如申辦者與CFDA臨床研究批件申請人不一致，則審核申辦者與臨床批件申請人關(guān)系證明文件；審核申辦者向受試者提供保險的證明文件等。此外，如果申辦者委托其部分職責(zé)給CRO，應(yīng)簽署三方合同；學(xué)會組織的研究，應(yīng)符合其營業(yè)執(zhí)照的經(jīng)營范圍；研究者發(fā)起的研究，應(yīng)說明經(jīng)費來源。

4.2 合同簽署的依據(jù)

如國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床研究批件復(fù)印件、臨床試驗方案、知情同意書等。

4.3 申辦者/CRO責(zé)任條款

符合GCP的規(guī)定以及相關(guān)倫理要求，履行申請人的職責(zé)，包括：提供研究者手冊；提供合格的臨床試驗用藥；臨床試驗開始前培訓(xùn)研究者；任命合格的監(jiān)察員和稽查員，并定期訪視；負(fù)責(zé)準(zhǔn)備倫理審查的送審文件，交主要研究者審閱簽字；向倫理委員會提交多中心匯總的研究進(jìn)展報告；研究者違背方案，應(yīng)向倫理委員會和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)報告；發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，應(yīng)迅速與研究者研究并采取必要的措施；及時向藥品監(jiān)督管理部門報告嚴(yán)重不良事件，并向其他中心研究者通報(包括安全性信息)；對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償；試驗過程中，發(fā)現(xiàn)任何影響受試者安全或影響研究進(jìn)展的情形，應(yīng)迅速向倫理委員會和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)報告；依據(jù)研究風(fēng)險等級定期向倫理委員會提交數(shù)據(jù)安全監(jiān)察報告；遵守醫(yī)院關(guān)于研究結(jié)果發(fā)表的政策和程序；試驗結(jié)束后兩年內(nèi)，應(yīng)及時向倫理委員會和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)告知通過各種途徑來源的可能影響受試者健康或安全或者影響試驗開展的信息；臨床試驗開始前，在藥監(jiān)局網(wǎng)站登記注冊；臨床試驗結(jié)果向藥品注冊管理部門報告。購買保險，不能免除申辦者的賠付責(zé)任；應(yīng)無須研究者過錯舉證的保險；應(yīng)無須受試者提出訴訟以得到他們因傷害而有權(quán)獲得的免費醫(yī)療或補(bǔ)償[4,6]。

4.4 研究者責(zé)任條款

符合GCP的規(guī)定以及相關(guān)倫理要求，履行研究者的職責(zé)，包括：審閱全部倫理審查的送審文件，提交倫理審查；參加臨床試驗開始前的培訓(xùn)；在每位受試者參加臨床試驗前取得其知情同意書；研究觀察應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷；負(fù)責(zé)做出與臨床試驗相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者出現(xiàn)不良事件時得到適當(dāng)?shù)闹委?；如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，并報告申辦者和倫理委員會；接受監(jiān)察和稽查等。

4.5 臨床研究經(jīng)費

合同經(jīng)費應(yīng)列明具體明細(xì)；合同費用應(yīng)確定合理；合同費用支付方式應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)院財務(wù)規(guī)定。

5 規(guī)范臨床試驗合同審計對于受試者保護(hù)的意義

我院人體研究受試者保護(hù)體系成立至今，合同審計部門嚴(yán)格依照合同審核要素和清單審計每一份研究合同，從流程上確保所簽署的每一份臨床試驗合同中都納入保護(hù)受試者的條款，從而有效約束和規(guī)范參加臨床試驗的各部門及人員的行為和職責(zé)。作為受試者保護(hù)體系關(guān)鍵組成部分之一，合同審計部門在對臨床試驗合同的監(jiān)督管理中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，通過不斷健全和完善合同管理相關(guān)制度、逐步優(yōu)化合同審核流程，促進(jìn)了我院臨床試驗合同審計工作的規(guī)范化及順利開展，最終實現(xiàn)了臨床試驗合同中各個部門/人員的職責(zé)分工明確，合同中明確規(guī)定受試者保護(hù)相關(guān)條款，以備在臨床試驗活動中具體實施。

總之，開展規(guī)范的臨床試驗合同審計，可以從源頭上規(guī)范試驗合同，明確參加試驗的各方責(zé)任歸屬，確保合同中真正具備保護(hù)受試者的條款，為切實保障受試者安全和權(quán)益保護(hù)提供了書面和法律保障；同時，有利于參加臨床試驗的各方在實際研究工作中遵照執(zhí)行，規(guī)范和約束參加臨床試驗的各方的研究行為，真正將受試者權(quán)益保護(hù)工作落到實處。

[1] International Conference on Harmonization. ICH-GCP[EB/OL].(1997-05-09)[2017-05-19].http:∥www.ich.org/products/guidelines/efficacy/efficacy-single/article/good-clinical-practice.html.

[2] 王岳，劉唐威，楊天倫，等.藥物臨床試驗技術(shù)服務(wù)合同專家共識[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015,20(4):361-365.

[3] 馬會軍，梁南方，陳文紅，等.芻議醫(yī)院合同審計[J].解放軍醫(yī)院管理雜志，2013，20(1):47-61.

[4] Accreditation of Human Research Protection Programs．AAHRPP Accreditation Standards [EB/OL].(2014-01-01)[2017-01-22]. https: ∥admin.share.aahrpp.org /Website% 20 Documents /AAHRPP _ Accreditation _ Standards．

[5] 楊曉娟，伍曉曉，劉美佑，等.人體研究保護(hù)體系的建立與AAHRPP認(rèn)證體會[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2016，37(8A)：36-40.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[EB/OL]. (2003-08-06)[2017-03-21].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.

2017-06-29〕

〔修回日期2017-08-13〕

〔編 輯 商 丹〕

AnalysisofStandardizationofClinicalTrialContractAuditfromthePerspectiveofSubjectProtection

YANGXiaojuan,LIUMeiyou,WUXiaoxiao,PENGLi,ZHANGYing,JIAYanyan,WENAidong

(DepartmentofPharmacy,XijingHospital,TheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China,E-mail: 125991722@qq.com)

Carrying out clinical trial contract audit can audit the authenticity, legality and effectiveness of the contract and timely avoid the potential risks, clarify the responsibilities, rights and obligations of all parties participating in the clinical trials and clear the responsibility of each party in protecting the subjects, guarantee that the contracts include contents of subject protection and put them into practice. From the perspectives of establishing relevant documents, defining the main implementer, making the process, and confirming the core elements, this paper introduced how Xijing Hospital standardized clinical trial contract audit and expounded its significance in promoting the protection of subjects.

Clinical Trial; Contract Audit; Subject Protection

國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制計劃軍隊特需專項(項目編號：2011ZXJ09202-013)

**通信作者，E-mail:25961754@qq.com；adwen-2012@hotmail.com

R197.32

A

1001-8565(2017)09-1133-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.09.17