肝型脂肪酸結(jié)合蛋白對糖尿病腎病早期診斷的研究進(jìn)展

馬超超

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白對糖尿病腎病早期診斷的研究進(jìn)展

馬超超

作為脂肪酸結(jié)合蛋白家族的一員，肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（liver fatty acid binding proteins，L-FABPs）可在肝臟、腎臟等組織細(xì)胞中表達(dá)。近來有研究表明，L-FABP與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究指出，肝型脂肪酸結(jié)合蛋白可作為腎小管損傷的敏感指標(biāo)。當(dāng)腎小管受損早期時，L-FABP基因的表達(dá)上調(diào)，尿液中FABPs的含量也隨之增加，因此，F(xiàn)ABPs有望成為糖尿病腎病早期診斷良好標(biāo)志物。本文就肝型脂肪酸結(jié)合蛋白和糖尿病腎病的概述、L-FABPs檢測早期糖尿病腎病的原理以及肝型脂肪酸結(jié)合蛋白用于糖尿病腎病早期診斷的展望進(jìn)行綜述。

糖尿病腎病；早期診斷；肝型脂肪酸結(jié)合蛋白

作為糖尿病最常見的并發(fā)癥，糖尿病腎病是目前導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因[1]。因此，尋找一個高特異性和靈敏性的檢測指標(biāo)尤為重要。臨床上檢測糖尿病腎病的常用指標(biāo)為尿微量白蛋白以及銅藍(lán)蛋白等，但是尿微量白蛋白和銅藍(lán)蛋白盡管靈敏性好，但是特異性不高[2]。相關(guān)研究指出L-FABP的表達(dá)在腎小管病變早期就發(fā)生明顯改變，且特異性強(qiáng)[3]，有望使其成為糖尿病腎病早期診斷的良好指標(biāo)。

1 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白和糖尿病腎病的概述

1.1 糖尿病腎病的概述

糖尿病腎病是最常見的微血管病變之一，是一種血管損害性腎小球病變，主要為糖尿病性腎小球硬化和血管損害。30%～40%的糖尿病患者會并發(fā)糖尿病腎病。美國和中國在糖尿病腎病占終末腎衰竭比例的對比中可見，美國達(dá)38%[4]，國內(nèi)為5%并有上升趨勢[5]。由此可見，糖尿病腎病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的慢性并發(fā)癥之一。

1.2 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白的概述

Pérez-Sanz TM等人研究發(fā)現(xiàn)，可在哺乳動物的心肌、肝、腎臟等組織細(xì)胞中檢測到肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（liver fatty acid binding proteins，F(xiàn)ABPs）的表達(dá)[6]。而作為脂肪酸結(jié)合蛋白家族的成員之一的L-FABP主要分布在肝臟、腎臟等組織細(xì)胞中[7-8]。國內(nèi)外研究表明，L-FABP在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。尿型L-FABP的表達(dá)水平和1型糖尿病患者的預(yù)后密切相關(guān)[9]；而在2型糖尿病中，尿中L-FABP與糖尿病性腎病的病程也密切相關(guān)[10]。L-FABP的生物學(xué)特性決定了他的功能和診斷價值。近幾年國內(nèi)外相關(guān)研究表明，L-FABP具有五方面特點。一是可以和配體特異性結(jié)合[11]：L-FABP有兩個不同的結(jié)合位點，一個位于分子結(jié)構(gòu)中心的主結(jié)合位點以及位于分子出口處的結(jié)合位點。二是參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)[12]：主要有三種方式：自由擴(kuò)散；在CD36以及其他脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與下的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)；脂肪酸的合成代謝。三是在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]：通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的基因的轉(zhuǎn)錄活性從而調(diào)控脂肪酸的代謝。四是具有表達(dá)調(diào)控的特性[14]：PPAR-α可調(diào)節(jié)L-FABP的轉(zhuǎn)錄，從而影響L-FABP的表達(dá)。五是參與膽固醇代謝[15]：朱金玲等人通過小鼠試驗的研究表明L-FABP的基因表達(dá)的活性和膽固醇代謝密切相關(guān)。

2 L-FABP檢測早期糖尿病腎病的原理

2.1 L-FABP檢測早期糖尿病腎病的概述

腎小管間質(zhì)損傷在糖尿病中起重要作用[16]。在機(jī)體處于正常生理狀態(tài)下，白蛋白可以和血中FFAs相結(jié)合形成一種脂蛋白，這種脂蛋白結(jié)構(gòu)簡單，可經(jīng)腎小球濾過，在近端腎小管處被上皮細(xì)胞重吸收，最終到達(dá)線粒體或過氧化酶并在其中進(jìn)行β氧化供能。當(dāng)腎臟發(fā)生損傷時，導(dǎo)致白蛋白和FFAs的結(jié)合能力顯著增強(qiáng)，相應(yīng)透過腎小球濾過的結(jié)合脂蛋白增多，導(dǎo)致近端小管對于FFAs吸收超過其工作負(fù)荷[16]。在整個過程中，L-FABP扮演著保護(hù)因子的角色，其可與過剩的FFAs結(jié)合，起到防護(hù)腎損傷的作用。此過程中，腎臟L-FABP基因表達(dá)上調(diào)，其尿中L-FABP排泄量也隨之增加[16]。在早期的狀態(tài)下，腎小球損傷不可檢測（白蛋白排泄率不升高），但腎小管受影響的地方，尿L-FABP顯著升高[17]。

此外，研究表明，在腎小管間質(zhì)損傷時，尿液排泄出的L-FABP可發(fā)生明顯改變，因此尿型L-FABP可作為腎小管間質(zhì)損傷的生物化學(xué)標(biāo)記物。相關(guān)研究分析表明，在糖尿病以及沒有腎小球損害或白蛋白尿發(fā)生的糖尿病案例中，尿型L-FABP的表達(dá)水平會升高[18]。故可以用L-FABP檢測早期糖尿病腎病的腎損害。

2.2 L-FABP與腎小管間質(zhì)損害

近幾年國內(nèi)外對L-FABP的研究不斷加深。研究發(fā)現(xiàn)L-FABP分子質(zhì)量小，因此，當(dāng)腎小管細(xì)胞發(fā)生損傷時以及細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變時會快速滲出[19]。Holzscheiter L等人研究分析發(fā)現(xiàn)L-FABP在許多以腎小管損傷為特點的腎臟病早期表達(dá)水平升高[20]，是一種觀測早期腎臟損傷的良好指標(biāo)。

Holzscheiter L等人在進(jìn)行動物試驗和腎臟近端小管細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，脂肪酸的吸收增加引起細(xì)胞凋亡和腎小管間質(zhì)細(xì)胞的損傷[20]。當(dāng)出現(xiàn)大量蛋白尿時，出現(xiàn)腎小管間質(zhì)細(xì)胞的游離脂肪酸的負(fù)荷超載，隨后在線粒體和溶酶體中進(jìn)行氧化，使細(xì)胞的脂質(zhì)氫過氧化物超負(fù)荷。這些帶有反應(yīng)性氧自由基的分子破壞細(xì)胞膜后，與L-FABP 相結(jié)合，通過破壞的細(xì)胞膜進(jìn)入到尿腔。有研究表明，尿L-FABP 水平可以反映近端小管的游離脂肪酸誘發(fā)的壓力，導(dǎo)致嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)損傷[21]。Yokoyama T等通過對L-FABP轉(zhuǎn)基因鼠模型的研究，表明尿型L-FABP水平和腎小管間質(zhì)損傷程度呈正相關(guān)[22]。

2.3 L-FABP與早期糖尿病腎病

Panduru NM研究表明，在 DN早期會并行腎小管損害[23]。糖尿病腎病早期會出現(xiàn)包括腎臟肥大在內(nèi)的一系列病理改變，在 DN早期，腎臟肥大等結(jié)構(gòu)改變可以引起腎小管間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重會致使纖維化進(jìn)展加速、加重。而腎小管病變中，L-FABP正是標(biāo)記物之一。

Panduru NM研究表明當(dāng)發(fā)生腎臟的急性損傷時，尿型 L-FABP表達(dá)水平也明顯增高[24]。在發(fā)生急性腎損傷后，作為內(nèi)生抗氧化解毒物質(zhì)，L-FABP可增強(qiáng)腎臟的抗氧化作用。在早期糖尿病腎病，高濃度和長時間的血糖作用可導(dǎo)致兩種現(xiàn)象：一是會導(dǎo)致微小血管的破壞，降低組織對氧的利用；二是可和許多蛋白質(zhì)結(jié)合導(dǎo)致糖基化產(chǎn)物大量堆積的現(xiàn)象，從而加重缺氧的情況。在上述過程中，L-FABP作為一種抗氧化劑起到了重要的作用，因此當(dāng)腎小管缺氧時，腎臟L-FABP基因的表達(dá)水平被上調(diào)，此外，尿型L-FABP的水平也相應(yīng)增加，故此，L-FABP對于糖尿病腎病早診斷、早發(fā)現(xiàn)有著重要的價值，其表達(dá)水平和糖尿病腎病損害程度密切相關(guān)[25]。

3 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白用于糖尿病腎病早期診斷的展望

雖然臨床研究表明L-FABP相比現(xiàn)有的臨床標(biāo)記物的優(yōu)點不多，但是尿型L-FABP作為一種生物化學(xué)標(biāo)記物，對于糖尿病腎病進(jìn)展的預(yù)測具有重要的臨床意義[26]。一些臨床研究結(jié)果表明，尿型L-FABP在監(jiān)測貧血和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的作用。然而，包括尿型L-FABP在內(nèi)的腎小管生物標(biāo)記物存在著缺陷，不能預(yù)測糖尿病患者腎小球濾過濾的下降[27]。此外，尿型L-FABP對于早期糖尿病腎病的診斷或預(yù)測的效力是否高于尿白蛋白還有待進(jìn)一步研究證實。因此，進(jìn)一步大規(guī)模的多中心臨床研究對于確認(rèn)尿L-FABP的臨床實用性有著重要的意義。此外，根據(jù)肝型脂肪酸結(jié)合蛋白特性及有關(guān)研究，其有望用于糖尿病腎病并發(fā)貧血和心血管疾病發(fā)生發(fā)展的檢測。

綜上所述，對于L-FABP在糖尿病腎病早期診斷中的研究具有重要的臨床意義，但是目前國內(nèi)外對于L-FABP在糖尿病腎病早期診斷中價值以及L-FABP和糖尿病腎病的關(guān)系的研究相對有限。因此，研究L-FABP在糖尿病腎病早期過程中的動態(tài)變化，將有望使其成為糖尿病腎病早期診斷的良好指標(biāo)。

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Clinical Significance of Liver Fatty Acid Binding Proteins in Early Diagnosis of Diabetic Nephropathy

MA Chaochao
Dalian Medical University, College of Medical Laboratory Science, Dalian Liaoning 116044, China

Liver fatty acid binding proteins (L-FABPs) are members of the family of fatty acid binding proteins, mainly expressed in the tissues of the liver, small intestine, kidneys, and pancreas. Recent studies have shown that L-FABP is closely related to the occurrence and development of diabetes mellitus. Some studies have pointed out that hepatic fatty acid binding protein may be a sensitive index of renal tubular injury. When the renal tubules are damaged early, the expression of L-FABP is up-regulated and the amount of FABPs in urine increases. Therefor, FABPs is expected to be a good marker for early diagnosis of diabetic nephropathy. In this reviewe, liver fatty acid binding proteins and Diabetic nephropathy, the principle of L-FABPs in detecting early diabetic nephropathy and the prospect of liver type fatty acid binding protein in the early diagnosis of diabetic nephropathy are reviewed.

diabetic nephropathy; early diagnosis; liver type fatty acid binding protein

R692

A

1674-9316（2017）17-0102-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．17．055

大連醫(yī)科大學(xué)檢驗醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116044