藥物臨床試驗(yàn)孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)防控

湯 虹，張金鐘

(天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院，天津 300070，1019261504@qq．com)

·專(zhuān)論·

藥物臨床試驗(yàn)孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)防控

湯 虹，張金鐘*

(天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院，天津 300070，1019261504@qq．com)

孕婦藥物研究非常必要、緊迫，人體試驗(yàn)是孕婦藥物研究的重要環(huán)節(jié)。孕婦受試者是脆弱群體受試者，但不能因孕婦受試者可能面對(duì)特殊風(fēng)險(xiǎn)而將孕婦群體排除在孕婦用藥臨床試驗(yàn)之外。政府相關(guān)部門(mén)應(yīng)細(xì)化相關(guān)法規(guī)，規(guī)范孕婦用藥研究臨床人體試驗(yàn)，維護(hù)孕婦受試者權(quán)益。為防控孕婦藥物研究人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，建議將受試者限定為患病孕婦，開(kāi)展孕婦藥物研究0期臨床試驗(yàn)。孕婦藥物研究倫理審查，應(yīng)堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)最小化、知情同意、合理補(bǔ)償原則，應(yīng)重視對(duì)孕婦藥物研究的跟蹤審查。同時(shí)，防控孕婦藥物臨床試驗(yàn)孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)形成合力。

孕婦受試者；臨床試驗(yàn)；倫理審查；風(fēng)險(xiǎn)最小化；知情同意

我國(guó)二孩政策頒布后，已有越來(lái)越多的婦女加入再生育行列，妊娠合并癥、并發(fā)癥的數(shù)量隨之增加，孕婦臨床用藥需求也隨之增大，孕婦臨床用藥不規(guī)范的問(wèn)題更加凸顯。孕婦臨床用藥不規(guī)范的主要原因是孕婦專(zhuān)用藥品少。加快孕婦臨床用藥研發(fā)的步伐，已經(jīng)是不爭(zhēng)的事實(shí)，但孕婦臨床用藥研發(fā)卻是一個(gè)世界性難題，可謂步履艱難。究其原因，難在臨床研究風(fēng)險(xiǎn)上，核心是如何保障孕婦受試者安全。本文從倫理審查的視角研究孕婦臨床用藥研發(fā)中的孕婦受試者保護(hù)問(wèn)題，但研究的價(jià)值卻不局限于孕婦藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查、維護(hù)孕婦用藥研究中受試者權(quán)益和倫理委員會(huì)建設(shè)，它同時(shí)有助于破解孕婦臨床用藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)難題，有助于孕婦、胎兒疾病的診治和孕婦、胎兒的健康維護(hù)。

1 孕婦用藥研究的必要性和緊迫性

1.1 孕婦用藥研究的必要性

孕婦是一個(gè)巨大的用藥群體。在美國(guó)，每年有近600萬(wàn)孕婦，其中，60%的孕婦會(huì)在妊娠期、圍產(chǎn)期以及哺乳期服用處方藥或生物制品，平均每人服用3～5種藥物[1]。在中國(guó)，孕產(chǎn)婦用藥率高達(dá)85%[2]。有報(bào)道稱(chēng)，孕婦在妊娠期間曾服用過(guò)至少1種藥物的占90%，至少服用過(guò)10種藥物的占4%[3]。孕婦用藥的比率大，但專(zhuān)用于孕婦的藥品卻少之又少。Lo和Friedman等調(diào)查了美國(guó)1980年到2000年內(nèi)批準(zhǔn)上市藥物的致畸性，他們統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)表明，妊娠婦女能夠安全使用的藥物只占6.4%[4]。陳賽紅等對(duì)626種妊娠婦女用藥的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在626種藥品中，明確標(biāo)注“孕婦禁用”的有118種，占18.8%；標(biāo)注“孕婦慎用”的有178種，占28.4% ；標(biāo)注“孕婦不宜使用”或者“孕婦避免使用”的有73種，占11.7% ；標(biāo)注對(duì)孕婦、胎兒的影響“尚不明確”或者“未進(jìn)行人類(lèi)生殖實(shí)驗(yàn)”的有117種，占18.7%；標(biāo)注“遵醫(yī)囑”的有24種，占3.9%；標(biāo)注“孕婦可以安全使用”的有36種，占5.8%；對(duì)孕婦用藥情況無(wú)說(shuō)明的有80種，占12.8%[5]。

根據(jù)對(duì)我國(guó)某縣婦幼保健院正在使用的245種藥品說(shuō)明書(shū)的查閱，發(fā)現(xiàn)其中明確標(biāo)注“孕婦禁用”或“孕婦避免使用”的為69種，占28.1%；標(biāo)注“孕婦慎用”或“權(quán)衡利弊使用”的為85種，占34.6%；標(biāo)注“孕婦可用”或“在醫(yī)生指導(dǎo)下使用”的為44種，占17.9%；標(biāo)注“尚不明確”或未標(biāo)注的有47種，占19.1%。該院使用的大部分藥品說(shuō)明書(shū)缺乏關(guān)于孕婦用藥的具體說(shuō)明，在“孕婦用藥”項(xiàng)下的“慎用”“權(quán)衡利弊使用”等表述模棱兩可。在孕婦專(zhuān)用藥品少的背景下，孕婦安全用藥對(duì)醫(yī)生的臨床水平、經(jīng)驗(yàn)提出了很高的要求，也給孕婦的臨床用藥安全埋下了隱患。

孕婦用藥需求大與孕婦專(zhuān)用藥品少的矛盾是人類(lèi)醫(yī)藥學(xué)研究必須面對(duì)的事實(shí)。解決這個(gè)矛盾，唯有積極開(kāi)展孕婦專(zhuān)用藥品的基礎(chǔ)和臨床研究。

1.2 孕婦用藥研究的緊迫性

孕婦對(duì)用藥可能影響胎兒健康的認(rèn)識(shí)普遍明確，為避免藥物不良反應(yīng)，保護(hù)腹中胎兒，許多孕婦強(qiáng)忍著身體不適不服用藥物。事實(shí)上，孕婦患病后不治療，不僅危害孕婦健康，也會(huì)直接或間接地對(duì)胎兒正常發(fā)育造成危害。有研究顯示：胎兒出生前暴露于母體感染環(huán)境中，將會(huì)增加兒童期患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)[6]。所以，一些孕婦為了自身特別是胎兒的健康又不得不服用一些藥物，但用藥就會(huì)承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。

2001年以來(lái)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)通報(bào)了25條孕婦用藥后導(dǎo)致胎兒畸形的藥品安全事件。其中，關(guān)于孕婦使用抗抑郁藥物導(dǎo)致胎兒畸形的6條；關(guān)于孕婦使用抗癲癇藥物導(dǎo)致胎兒畸形的6條；關(guān)于孕婦使用抗精神病藥物導(dǎo)致胎兒畸形的2條；關(guān)于孕婦使用其他藥物，包括治療先兆子癇、妊娠高血壓、真菌感染等藥物導(dǎo)致胎兒畸形的11條。

完全有理由推斷，伴隨著二孩政策的實(shí)施，孕婦數(shù)量的不斷增加，孕婦用藥安全性事件會(huì)呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)。事實(shí)上，全國(guó)婦幼衛(wèi)生檢測(cè)數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示，自2016年1月1日全面二孩政策實(shí)施以來(lái)，孕產(chǎn)婦死亡率出現(xiàn)升高趨勢(shì)，2016年上半年全國(guó)孕產(chǎn)婦死亡率為18.3/10萬(wàn)，比去年同期增長(zhǎng)了30.6%[7]。孕產(chǎn)婦死亡率升高有諸多原因，既有孕產(chǎn)婦和胎兒生理特殊性導(dǎo)致的病情變化快、救治難度大等方面的原因，也有剖宮產(chǎn)率的增加以及高齡產(chǎn)婦妊娠合并癥與并發(fā)癥發(fā)生率高等方面的原因。但專(zhuān)用于孕婦的藥物少、孕婦用藥研究與臨床需求差距大是不可回避的。孕期用藥不可避免，孕婦用藥應(yīng)最大限度地保證安全，研發(fā)治療孕婦疾病的安全、有效藥物，已是當(dāng)務(wù)之急。

可是，有巨大需求的孕婦藥物卻沒(méi)有研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展試驗(yàn)研究，究其原因主要是孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)。而孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵，不僅在于孕婦受試者本身，更主要的是孕婦體內(nèi)的胎兒。這是孕婦用藥研究不可逾越的一個(gè)“坎兒”。

2 孕婦用藥研究中孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)分析

2.1 孕婦是脆弱人群

孕婦受試者屬于脆弱人群受試者。關(guān)于脆弱人群受試者，張金鐘曾撰文指出，脆弱人群受試者的“脆弱”，主要是指受試者生命和健康的脆弱[8]。

孕婦的生命和健康相對(duì)于一般成年女性來(lái)說(shuō)是脆弱的。妊娠是女性特殊的生理時(shí)期。妊娠期間，孕婦身體的各個(gè)系統(tǒng)均會(huì)產(chǎn)生明顯的適應(yīng)性改變。孕婦在懷孕期間服用藥物后，藥物在孕婦體內(nèi)發(fā)生的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效變化會(huì)與非孕期有明顯差異。藥物還會(huì)通過(guò)胎盤(pán)屏障，直接對(duì)胎兒產(chǎn)生影響，嚴(yán)重的可導(dǎo)致胎兒畸形；藥物也可通過(guò)生物轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物影響孕婦內(nèi)分泌間接作用于胎兒。另一方面，孕婦的代謝狀態(tài)、胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育、胎盤(pán)功能變化都會(huì)影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄，也對(duì)藥物毒副作用產(chǎn)生不同程度的影響，這種影響會(huì)反作用于孕婦、胎兒。

與生理上的變化對(duì)應(yīng)，孕婦的心理也隨之改變。懷孕初期，孕婦情感豐富，波動(dòng)較大，既有喜悅，也有矛盾、焦慮、驚恐等。

總之，孕婦懷孕期間產(chǎn)生的生理、心理上的變化，使孕婦的健康狀況相對(duì)來(lái)說(shuō)比較脆弱；孕婦體內(nèi)胎兒發(fā)育處于個(gè)體生命的特殊時(shí)期，脆弱是其基本特征。由于孕婦群體的健康處于脆弱狀態(tài)，當(dāng)她們成為藥物臨床試驗(yàn)受試者的時(shí)候，她們的安全應(yīng)當(dāng)?shù)玫教貏e保護(hù)。

2.2 維護(hù)孕婦受試者權(quán)益的特殊性

孕婦用藥研究有不同的類(lèi)別。有治療孕婦易發(fā)疾病如高血壓、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等的藥物研究；有解決妊娠、分娩異常狀況的用藥研究，如維持妊娠或發(fā)動(dòng)生產(chǎn)的藥物作用機(jī)制研究；還有孕婦用藥對(duì)胎兒直接或間接作用的研究。不管哪種孕婦用藥研究，都離不開(kāi)孕婦人體試驗(yàn)。孕婦人體試驗(yàn)可以以非孕婦人體試驗(yàn)為基礎(chǔ)，但不能由非孕婦人體試驗(yàn)替代。

孕婦受試者作為醫(yī)藥學(xué)研究的受試者，具有一般受試者的基本特征。但同時(shí)，孕婦受試者作為脆弱人群受試者，還具有非孕婦受試者不具有的特殊性。其特殊性就在于，她們是孕婦。在藥物臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥物不僅作用于孕婦受試者，也會(huì)影響到胎兒，孕婦受試者比其他人群受試者承擔(dān)著更大的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 保護(hù)孕婦受試者權(quán)益的法律、法規(guī)有待完善

為了保護(hù)母嬰健康，2011年3月，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布了《母親和兒童的重點(diǎn)藥物目錄》，該目錄旨在幫助各國(guó)遴選和使用到能夠最大限度地減少孕產(chǎn)婦、新生兒以及兒童發(fā)病率和死亡率的藥物。

美國(guó)FDA經(jīng)過(guò)多年的努力，于2014年12月4日公布了孕婦用藥規(guī)則草案最終版本，經(jīng)過(guò)半年的修訂，于2015年6月30日正式實(shí)行，預(yù)計(jì)于3～5年內(nèi)替代原有規(guī)則，所用藥品完全除去ABCDX字母風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)[9]。現(xiàn)行孕婦用藥規(guī)則專(zhuān)門(mén)將孕婦用藥暴露認(rèn)證單獨(dú)列出，并注明相關(guān)聯(lián)系方式，目的是為了能夠有更多的孕婦患者參加臨床研究或臨床檢測(cè)[10]。孕婦是現(xiàn)行孕婦用藥規(guī)則的最大受益者，然而能否進(jìn)一步推動(dòng)孕婦用藥安全，還需要孕婦積極參與[11]。

在我國(guó)，《刑法》《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床實(shí)驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等法律、法規(guī)都對(duì)生物醫(yī)藥研究中的受試者權(quán)益保護(hù)做出了明確的規(guī)定，也對(duì)保障孕婦受試者等脆弱人群受試者安全做出了規(guī)定，提出要對(duì)孕婦、胎兒等脆弱人群進(jìn)行特殊保護(hù)，但相關(guān)細(xì)則尚有待完善。

3 防控孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的基本原則

孕婦受試者可能面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，是孕婦用藥研究的最大障礙。一方面，由于醫(yī)藥學(xué)研究具有探索性，任何人體試驗(yàn)都不可避免地存在風(fēng)險(xiǎn)，孕婦用藥研究受試者風(fēng)險(xiǎn)具有一定的必然性；另一方面，孕婦用藥研究受試者面對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)可能危及孕婦和胎兒，研究者難抉擇，孕婦難接受、甚至根本無(wú)法接受。這個(gè)問(wèn)題近乎無(wú)解。筆者認(rèn)為，破解這個(gè)難題，還須從孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化、最大限度地維護(hù)孕婦受試者權(quán)益的角度思考。

3.1 孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化

最大限度地防范風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化，是孕婦用藥研究必須首先解決的問(wèn)題，也是孕婦用藥研究人體試驗(yàn)倫理審查必須堅(jiān)持的首要原則。

為實(shí)現(xiàn)孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化，筆者提出五點(diǎn)建議。第一，通過(guò)縮小孕婦受試者范圍，減少受試者風(fēng)險(xiǎn)。具體做法是，將孕婦用藥臨床研究受試者限定在患病孕婦群體，即孕婦用藥臨床研究人體試驗(yàn)排除健康孕婦。第二，建議孕婦用藥研究開(kāi)展0期臨床試驗(yàn)。0期臨床試驗(yàn)是指活性化合物在未正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，在少量人群進(jìn)行微劑量的藥物試驗(yàn)。0期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)是劑量低、受試者數(shù)量少、給藥時(shí)間短，從而降低臨床試驗(yàn)受試者風(fēng)險(xiǎn)。第三，孕婦受試者臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)以不大于常規(guī)醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)為度，即不大于與試驗(yàn)情況相類(lèi)似的有并發(fā)癥妊娠所采用的常規(guī)醫(yī)療程序風(fēng)險(xiǎn)。第四，為降低患病孕婦受試者在0期臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，要強(qiáng)化該試驗(yàn)藥物的動(dòng)物試驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)該試驗(yàn)藥物安全性、有效性的證明。第五，加強(qiáng)對(duì)孕婦臨床用藥的跟蹤評(píng)價(jià)研究，開(kāi)展孕婦疾病治療常用但非孕婦專(zhuān)用藥物的臨床循證研究。通過(guò)對(duì)孕婦臨床用藥的循證評(píng)價(jià)，確定這些藥物治療孕婦疾病的用法、用量，將孕婦疾病治療的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)上升為臨床用藥規(guī)范。

3.2 孕婦受試者知情同意

尊重受試者是生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)的道德底線?！笆茉囌摺狈Q(chēng)謂的嚴(yán)格表述是志愿受試者，他們簽署了知情同意書(shū)，志愿參加醫(yī)藥學(xué)試驗(yàn)，他們的行為是一種奉獻(xiàn)[12]。尊重受試者有許多要求，其中，知情同意至關(guān)重要。著名的《紐倫堡法典》第一條就明確規(guī)定：受試者必須對(duì)試驗(yàn)知識(shí)、信息有充分的理解，受試者的自愿同意絕對(duì)必要。《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》第16條明確指出：知情同意書(shū)中對(duì)妊娠婦女及胎兒風(fēng)險(xiǎn)的詳盡討論，是使婦女能對(duì)參與臨床試驗(yàn)做出理性選擇的前提。在藥物臨床研究人體試驗(yàn)之前，必須進(jìn)行該藥物的動(dòng)物妊娠風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)，必須在人體試驗(yàn)知情同意書(shū)中將試驗(yàn)結(jié)果告知受試者[13]。

孕婦受試者知情同意的一個(gè)重要特點(diǎn)是孕婦受試者知情同意和孕婦配偶知情同意。道理很簡(jiǎn)單，在試驗(yàn)中，可能和孕婦同時(shí)面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦腹中胎兒，不僅是孕婦的，更是孕婦配偶的。所以，當(dāng)孕婦人體試驗(yàn)直接、間接涉及或可能涉及胎兒時(shí)，在獲得孕婦知情同意的基礎(chǔ)上，還必須獲得孕婦配偶的知情同意。當(dāng)然，孕婦權(quán)益和其配偶權(quán)益比較，孕婦的權(quán)益是第一位的。因此，在一些情況下，可以只獲得孕婦知情同意。這些情況包括，孕婦與胎兒“父親”無(wú)婚姻關(guān)系、胎兒“父親”不為胎兒承擔(dān)責(zé)任、胎兒“父親”的身份或下落無(wú)法確定、胎兒“父親”無(wú)民事行為能力或暫時(shí)無(wú)行為能力[14]。

3.3 對(duì)孕婦受試者的合理補(bǔ)償

生物醫(yī)藥研究中的受試者是人類(lèi)健康事業(yè)的奉獻(xiàn)者，理應(yīng)受到尊重、得到補(bǔ)償。盡管研究者和倫理委員會(huì)都恪守防范孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的原則，最大限度地防范孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)，但生物醫(yī)藥研究中的風(fēng)險(xiǎn)是不可能從根本消除的，孕婦藥物研究當(dāng)然也不例外。在這個(gè)背景下，對(duì)孕婦受試者的補(bǔ)償就尤為必要和重要。對(duì)孕婦受試者的補(bǔ)償不同于非孕婦受試者之處，在于必須考慮到胎兒。

對(duì)生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)受試者補(bǔ)償已經(jīng)有了明確的規(guī)定，但補(bǔ)償?shù)臋C(jī)制尚處于不斷完善之中，在具體的補(bǔ)償額度上也存在差異甚至差距。就孕婦受試者的補(bǔ)償而言，可以借鑒美國(guó)“強(qiáng)制補(bǔ)償”和“自愿補(bǔ)償”相結(jié)合的做法。補(bǔ)償既要充分考慮孕婦的權(quán)益，也要考慮胎兒的“權(quán)益”?！疤旱臋?quán)益”可以以補(bǔ)償孕婦的方式由孕婦享有，也可以以補(bǔ)償新生兒的方式待胎兒發(fā)育成熟出生后享有。

4 防范孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)踐操作

4.1 加強(qiáng)防范孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的制度建設(shè)

我國(guó)高度重視生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查，倫理審查的體制機(jī)制建設(shè)進(jìn)步很快，《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》對(duì)有孕婦受試者權(quán)益保護(hù)的規(guī)定，從多角度保障了孕婦受試者權(quán)益，有力地規(guī)范、推動(dòng)了生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查工作。但從生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查的現(xiàn)實(shí)操作看，相關(guān)的法規(guī)、辦法仍需完善、細(xì)化。2016年12月1日起施行的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“2016審查辦法”)為例，其第十八條“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)當(dāng)符合以下倫理原則”第六款“特殊保護(hù)原則”雖然明確規(guī)定了“對(duì)兒童、孕婦、智力低下者、精神障礙患者等特殊人群的受試者，應(yīng)當(dāng)予以特別保護(hù)”，但怎樣實(shí)施“特別保護(hù)”，并沒(méi)有與之相對(duì)應(yīng)的細(xì)則。

比如，孕婦受試者的知情同意就需要具體、明確的規(guī)定。實(shí)事求是地說(shuō)，“2016審查辦法”高度重視生物醫(yī)藥研究人體試驗(yàn)的知情同意原則，在多章、從不同的角度做了規(guī)定。第四條規(guī)定：“倫理審查應(yīng)當(dāng)遵守國(guó)家法律法規(guī)規(guī)定，在研究中尊重受試者的自主意愿，同時(shí)遵守有益、不傷害以及公正的原則”；第十八條第一款規(guī)定：“尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權(quán)，嚴(yán)格履行知情同意程序，防止使用欺騙、利誘、脅迫等手段使受試者同意參加研究”；第三十三條規(guī)定：“項(xiàng)目研究者開(kāi)展研究，應(yīng)當(dāng)獲得受試者自愿簽署的知情同意書(shū)；受試者不能以書(shū)面方式表示同意時(shí)，項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)獲得其口頭知情同意，并提交過(guò)程記錄和證明材料”；第三十四條規(guī)定：“對(duì)無(wú)行為能力、限制行為能力的受試者，項(xiàng)目研究者應(yīng)當(dāng)獲得其監(jiān)護(hù)人或者法定代理人的書(shū)面知情同意”。但就孕婦用藥研究人體試驗(yàn)的知情同意而言，這些規(guī)定還不夠具體，應(yīng)該細(xì)化。因?yàn)椋袐D受試者腹中的胎兒不僅屬于孕婦，也屬于孕婦受試者的配偶。孕婦受試者配偶也和孕婦受試者一樣，享有知情同意的權(quán)利。“2016審查辦法”關(guān)于知情同意的規(guī)定都沒(méi)有涉及孕婦受試者配偶知情同意的問(wèn)題。當(dāng)然，《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》注重的是國(guó)家層面的普適性，但既然是“辦法”，就要能操作，就應(yīng)盡可能地?zé)o遺漏。筆者建議有關(guān)部門(mén)以修訂《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》或出臺(tái)該辦法實(shí)施細(xì)則的方式，對(duì)包括孕婦用藥研究人體試驗(yàn)在內(nèi)的倫理審查做出更加明確的規(guī)定。

4.2 以防范孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)的倫理委員會(huì)建設(shè)

防范孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)倫理委員會(huì)成員的基本素養(yǎng)提出了很高的要求。對(duì)孕婦藥物研究項(xiàng)目的倫理審查，倫理委員會(huì)承擔(dān)著特殊的道德責(zé)任。這源于孕婦受試者的奉獻(xiàn)精神。為了解除疾病帶給孕婦和胎兒的危害，制備防治這些疾病的有效藥物，在機(jī)理研究、動(dòng)物試驗(yàn)研究成功之后，必須在孕婦身上做試驗(yàn)。在孕婦身上做試驗(yàn)，孕婦受試者就要面對(duì)和承擔(dān)危險(xiǎn)。雖然，讓孕婦受試者承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)是不得已而為之，是“兩害相權(quán)取其輕”，是為了許許多多的人能夠在藥物的安全性和有效性被證實(shí)后再使用這種藥物，使許許多多的人最大限度地避免風(fēng)險(xiǎn)、獲得利益。但是，這“兩害”中的“輕”絕不能輕視[12]。由于孕婦藥品研究人體試驗(yàn)中存在的不確定性，孕婦受試者的疾病有可能在研究中得到有效治療，也有可能治療效果不顯著、無(wú)效果，甚至出現(xiàn)副作用。如果說(shuō)，生物醫(yī)藥研究中的受試者從來(lái)都是受到尊重的，他們參與的醫(yī)學(xué)研究將惠及社會(huì)大眾，他們的行為是一種奉獻(xiàn)，他們的精神應(yīng)當(dāng)弘揚(yáng)；那么，帶著腹中胎兒一起參加試驗(yàn)的孕婦受試者，其奉獻(xiàn)精神尤其令人敬佩。所以，生物醫(yī)藥研究中孕婦受試者的安全理應(yīng)得到最大限度地保護(hù)，倫理委員會(huì)成員要以高度負(fù)責(zé)的精神開(kāi)展工作。

強(qiáng)化對(duì)孕婦藥物研究的倫理審查，應(yīng)建立專(zhuān)門(mén)的倫理審查委員會(huì)。顧名思義，“專(zhuān)門(mén)的倫理審查委員會(huì)”是指專(zhuān)門(mén)審查孕婦藥物研究的倫理委員會(huì)。在組織建構(gòu)上，可以是一級(jí)建制的專(zhuān)門(mén)審查孕婦藥物研究的倫理委員會(huì)，可以是一級(jí)倫理審查委員會(huì)建制下的專(zhuān)門(mén)審查孕婦藥物研究的二級(jí)委員會(huì)或曰分委員會(huì)，也可以是針對(duì)孕婦藥物研究的具體內(nèi)容、由相關(guān)委員組建的會(huì)議組織。組織形式可以不同，但防控受試者風(fēng)險(xiǎn)、維護(hù)受試者權(quán)益、嚴(yán)格把關(guān)的要求是相同的。

倫理審查是一個(gè)過(guò)程，嚴(yán)格把關(guān)，應(yīng)落實(shí)在包括形式審查、主審委員審查、會(huì)議審查、跟蹤審查在內(nèi)的倫理審查各個(gè)環(huán)節(jié)上。當(dāng)前特別要強(qiáng)化對(duì)生物藥物研究的跟蹤審查。跟蹤審查是對(duì)通過(guò)會(huì)議審查、快速審查項(xiàng)目的接續(xù)審查，是防控醫(yī)藥研究受試者風(fēng)險(xiǎn)的重要保障。但是縱觀全局，截至目前，倫理審查的跟蹤環(huán)節(jié)仍比較薄弱，甚至缺如。跟蹤環(huán)節(jié)萬(wàn)萬(wàn)不可忽略，因?yàn)?，如果把?huì)議審查或者快速審查通過(guò)、批準(zhǔn)了一項(xiàng)研究作為一個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的話，在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)前，人體試驗(yàn)的安全性只是理論上、技術(shù)上的推導(dǎo)和假說(shuō)；在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)后，人體試驗(yàn)才實(shí)際開(kāi)展，受試者的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始從前瞻性的邏輯推演和不可預(yù)測(cè)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。顯然，跟蹤和密切關(guān)注現(xiàn)實(shí)的人體試驗(yàn)過(guò)程的意義更加重大。就孕婦藥物研究的倫理審查而言，跟蹤藥物臨床人體試驗(yàn)全過(guò)程，關(guān)注研究項(xiàng)目有沒(méi)有嚴(yán)格按照既定計(jì)劃執(zhí)行，關(guān)注試驗(yàn)過(guò)程中孕婦的生理、心理變化，關(guān)注試驗(yàn)中是否出現(xiàn)了不良事件，關(guān)注孕婦受試者的權(quán)益是否真正得到保障等。

4.3 形成防控孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的合力

生物醫(yī)藥研究受試者風(fēng)險(xiǎn)的防與控要形成合力[15]。防控孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)，包括防范、控制兩方面含義。孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的“防范”與“控制”有內(nèi)在聯(lián)系，卻有質(zhì)的不同?！胺婪丁迸c“控制”是以風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生為界限的?！胺婪丁敝饕鲈陲L(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之前，“控制”主要做在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之后。盡管風(fēng)險(xiǎn)防范也有風(fēng)險(xiǎn)控制的意蘊(yùn)，是將風(fēng)險(xiǎn)控制在其未然，控制風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性，但風(fēng)險(xiǎn)防范強(qiáng)調(diào)的顯然是在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之前；風(fēng)險(xiǎn)控制則不同，盡管風(fēng)險(xiǎn)控制也有風(fēng)險(xiǎn)防范的意蘊(yùn)，有效控制風(fēng)險(xiǎn)可以起到防范風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)發(fā)展、遏制次生風(fēng)險(xiǎn)的作用，但風(fēng)險(xiǎn)控制強(qiáng)調(diào)的顯然是在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之后。為維護(hù)生物醫(yī)藥研究受試者的合法權(quán)益，最大限度地減小受試者風(fēng)險(xiǎn)，有效地預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)和有效地控制風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)整體。在實(shí)際操作中，既要注重風(fēng)險(xiǎn)防范，也要注重風(fēng)險(xiǎn)控制，“防”和“控”必須無(wú)縫隙對(duì)接。但就邏輯關(guān)系、時(shí)間次序而言，孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的防范更應(yīng)強(qiáng)調(diào)。而倫理委員會(huì)所做的就是防范孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的工作。倫理審查的重要意義、工作目標(biāo)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)都在于預(yù)防受試者風(fēng)險(xiǎn)，防患于未然。

當(dāng)然，倫理委員會(huì)只是切實(shí)防范孕婦受試者風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)保障、一種力。必須與之形成合力的還包括體制機(jī)制的力、研究發(fā)起者的力、研究機(jī)構(gòu)的力、研究者的力、臨床醫(yī)務(wù)人員的力、孕婦受試者(以及孕婦受試者配偶)的力等。

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〔修回日期 2017-01-20〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Risk Prevention and Control of Pregnant Women in Drug Clinical Trials

TANGHong，ZHANGJinzhong

(SchoolofMedicalHumanities，TianjinMedicalUniversity，Tianjin300070，China，E-mail：1019261504@qq．com)

Pregnant women drug research is quite necessary and urgent, of which human trail is an important link. Pregnant women are vulnerable subjects, but they should not be excluded from drug clinical trials because of possible special risks. The governments should refine the relevant laws and regulations to standardize the clinical trials of pregnant women and safeguard their rights and interests. In order to prevent and control the risks of human trail in pregnant women drug research, it is suggested that the subjects should be limited to the pregnant women who are ill and carry out the 0 phase clinical trial of pregnant women drug research. The ethical review of pregnant women drug research should adhere to the principle of risk minimization, informed consent and reasonable compensation.Meanwhile, the ethical review should emphasize the tracing review. Risk prevention and control of pregnant women in clinical trials should form a joint force.

Pregnant Women Subjects; Clinical Trial; Ethical Review; Risk Minimization; Informed Consent

*通信作者，E-mail: jzh097@126.com

R-052

A

1001-8565(2017)03-0267-06

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.03.01

2017-01-07〕